芪丹顆粒聯(lián)合鹽酸二甲雙胍對脾虛痰瘀型2型糖尿病患者胰島素抵抗的影響

雷自紅，陳冬妮，郭敘喜，張越，葉仁群

1. 廣州中醫(yī)藥大學第七臨床醫(yī)學院，廣東 深圳 518133

2. 深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 深圳 518133

胰島素抵抗（IR）是2 型糖尿?。═2DM）的發(fā)病因素之一，貫穿于T2DM 的病程始終，尤其是對于T2DM 伴肥胖的患者而言。體內(nèi)慢性炎癥反應與肥胖、IR，甚至T2DM 的發(fā)生密切相關(guān)[1-3]。其中脂肪組織存在的慢性低度炎癥阻斷了胰島素信號轉(zhuǎn)導通路，誘導IR 的發(fā)生；而同時IR 引起的高胰島素血癥又進一步加重IR 的程度，并使IR 逐步陷入惡性循環(huán)。改善脂肪組織的慢性炎癥現(xiàn)已成為治療以IR 為主的T2DM 的關(guān)鍵因素之一。因此，調(diào)控炎癥因子成為研究IR 的核心環(huán)節(jié)[4]，改善脂肪炎癥反應將逐漸成為糖尿病治療的新手段，常用的藥物如噻唑烷二酮類、利拉魯肽與二甲雙胍等均具有抗炎作用[5-6]。有研究對脾虛痰瘀型T2DM 患者以健脾化痰、祛瘀通絡為治法，證實了芪丹顆粒在改善IR 方面具有良好的療效[7]。本研究在此基礎(chǔ)上，進一步觀察芪丹顆粒聯(lián)合鹽酸二甲雙胍對脾虛痰瘀型T2DM 患者IR 及血清炎癥因子的影響，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準符合文獻[8]中T2DM 診斷標準。典型的糖尿病癥狀（多飲、多食、多尿和不明原因的體重下降）加上隨機靜脈血糖≥11.1 mmol/L；空腹靜脈血糖≥7.0 mmol/L；口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）2 h靜脈血糖≥11.1 mmo/L。符合上述條件中的任意1 項即可確診，若無典型糖尿病癥狀者，需改日復查。

1.2 辨證標準符合脾虛痰瘀型辨證標準[9]。主癥：形體肥胖；嗜食肥甘；脘腹?jié)M悶或胸悶刺痛；肢體麻木或沉重；次癥：神倦懶言；氣短乏力；頭重眩暈；嘔惡口黏；口干不欲飲；舌脈：舌質(zhì)淡暗、苔白厚膩、有瘀點瘀斑、或舌下靜脈迂曲青紫，脈沉滑或沉澀。符合3 項主癥及3 項以上次癥，結(jié)合舌脈即可辨為脾虛痰瘀證。

1.3 納入標準符合上述診斷及辨證標準；年齡18～70 歲，健康狀況良好，無嚴重既往病史，不限男女；根據(jù)自身的意愿參與本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準1 型糖尿??；妊娠及哺乳期婦女；合并糖尿病急性并發(fā)癥或嚴重的糖尿病慢性并發(fā)癥；合并其他臟器如心、腦、肝、腎等嚴重病變；患有精神疾病或自行服用其他藥物影響試驗結(jié)果或依從性差無法配合研究。

1.5 一般資料選取2021 年12 月—2022 年12 月深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院部就診的100 例脾虛痰瘀型T2DM 患者，按隨機數(shù)字表法分為對照組及治療組各50 例。對照組男23 例，女27 例；平均年齡（47.36±7.89）歲；平均病程（4.59±2.42）年。治療組男24 例，女26 例；平均年齡（50.98±7.76）年；平均病程（5.04±2.73）年。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

對2組均進行糖尿病相關(guān)知識教育，包括患者飲食、運動、基礎(chǔ)護理等；使用同種類降血糖藥，排除使用雙胍類、噻唑烷二酮類、相關(guān)含中藥增敏成分制劑等胰島素增敏劑，對于血壓、血脂不達標者予以相同類別降壓降脂治療。

2.1 對照組鹽酸二甲雙胍（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370）治療。每次0.5 g，每天2次，飯后口服。

2.2 治療組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合芪丹顆粒治療，每次1 袋，每天2 次，分早、晚飯前溫水200 mL 沖服。芪丹顆粒由深圳市寶安區(qū)中醫(yī)院制劑室制備，劑型：顆粒劑；規(guī)格：每袋裝18 g；制作方法：黃芪1 000 g，丹參、三七各800 g，山楂600 g，上藥加水煎煮2 次，每次加10 倍量水，煎煮1.5 h，合并煎液，濾過，濃縮至相對密度1.05～1.10（60 ℃）的清膏，加入150 g 麥芽糊精，混勻，噴霧干燥。取干浸膏粉，加入適量麥芽糊精，混勻，干式制粒，整粒，制成1 000 g，分袋包裝。

2組均治療8周。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①臨床療效。②中醫(yī)證候積分。參照文獻[9]擬定中醫(yī)證候積分。按無、輕、中、重4個等級，主癥分別計0、2、4、6分，次癥分別計0、1、2、3分，對脾虛痰瘀型T2DM患者的主癥和次癥做總積分?？偡址种?2 分。③胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腹圍（AC）。IR 評估采用穩(wěn)態(tài)HOMA-IR：空腹血糖[FBG（mmol/L）]×空腹胰島素[FINS（mIU/L）] /22.5。BMI=體質(zhì)量（kg）/身高平方（m2），并測量AC。④血脂總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HLD-C）。采用全自動生化分析儀測定TC、TG、LDL-C、HLD-C。⑤血清核因子-κB（NF-κB）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA 法）測定血清NF-κB 及TNF-α 水平，ELISA 試劑盒分別由江萊生物和博士德公司生產(chǎn)，編號分別為JL46013和EK0525 H。

3.2 統(tǒng)計學方法應用SPSS21.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

4 療效標準與治療結(jié)果

4.1 療效標準顯效：中醫(yī)證候積分減少率≥70%，臨床癥狀和體征明顯改善；有效：30%≤中醫(yī)證候積分減少率＜70%，但未達到顯效標準，臨床癥狀和體征有改善；無效：中醫(yī)證候積分減少率＜30%或升高，臨床癥狀和體征無明顯改善甚或加重。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，對照組與治療組總有效率分別為80.00%、94.00%，2組臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組臨床療效比較 例

4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見表2。治療前，2組中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組中醫(yī)證候積分均較治療前下降（P＜0.05），治療組中醫(yī)證候積分低于對照組（P＜0.05）。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較（± s） 分

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較（± s） 分

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

治療后5.12 ± 1.90①②7.44 ± 2.02①組 別治療組對照組例數(shù)50 50治療前12.32 ± 2.11 12.08 ± 2.15

4.4 2 組治療前后HOMA-IR、BMI、AC 指標值比較見表3。治療前，2組HOMA-IR、BMI、AC指標值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組HOMA-IR、BMI、AC指標值均較治療前下降（P＜0.05），治療組HOMA-IR、BMI、AC指標值均低于對照組（P＜0.05）。

表3 2組治療前后HOMA-IR、BMI、AC指標值比較（± s）

表3 2組治療前后HOMA-IR、BMI、AC指標值比較（± s）

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

AC（cm）96.86 ± 8.09 81.34 ± 5.86①②96.26 ± 7.02 89.74 ± 5.39①組 別治療組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)50 50 50 50 HOMA-IR 5.69 ± 0.98 3.87 ± 1.06①②5.87 ± 1.07 4.29 ± 0.98①BMI 25.25 ± 3.23 22.61 ± 2.69①②25.10. ± 3.09 23.72 ± 2.79①

4.5 2 組治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C 水平比較見表4。治療前，2 組TC、TG、LDL-C、HDL-C 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組TC、TG、LDL-C 水平均較治療前下降（P＜0.05），HLD-C 水平均較治療前上升（P＜0.05）；治療組TC、TG、LDL-C 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），HDL-C 水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表4 2組治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較（± s） mmol/L

表4 2組治療前后TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比較（± s） mmol/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

HDL-C 0.89 ± 0.09 1.13 ± 0.17①0.94 ± 0.09 1.08 ± 0.10①組 別治療組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)50 50 50 50 TC 5.12 ± 0.68 3.91 ± 0.39①②5.24 ± 0.72 4.62 ± 0.55①TG 3.04 ± 0.33 1.90 ± 0.22①②2.95 ± 0.42 2.27 ± 0.17①LDL-C 3.33 ± 0.68 2.10 ± 0.52①②3.43 ± 0.62 2.90 ± 0.56①

4.6 2 組治療前后血清NF-κB、TNF-α 水平比較見表5。治療前，2組血清NF-κB、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清NF-κB、TNF-α 水平均較治療前下降，治療組血清NF-κB、TNF-α 治療前后比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療組血清NF-κB、TNF-α 水平均低于對照組（P＜0.05）。

表5 2組治療前后血清NF-κB、TNF-α水平比較（± s） pg/mL

表5 2組治療前后血清NF-κB、TNF-α水平比較（± s） pg/mL

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與對照組治療后比較，P＜0.05

TNF-α 25.82 ± 8.51 18.35 ± 6.98①②26.67 ± 7.28 24.81 ± 8.39組 別治療組對照組時 間治療前治療后治療前治療后例數(shù)50 50 50 50 NF-κB 32.49 ± 11.79 16.74 ± 8.22①②30.22 ± 12.25 27.22 ± 9.85

5 討論

IR 的發(fā)病機制較為復雜，有研究表明，IR 的發(fā)生是一個慢性炎癥過程，炎癥成為肥胖與IR 的橋梁，身體在慢性炎癥狀態(tài)下，白色脂肪組織中脂肪細胞及巨噬細胞分泌多種炎癥因子，如白細胞介素-6（IL-6）、TNF-α等[10]。這些炎癥因子以自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌的形式，主要通過NF-κB 信號通路、c-Jun 氨基末端激酶（JNK）途徑和雙鏈RNA 依賴的蛋白激酶R（PKR）途徑等信號轉(zhuǎn)導通路抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導，最終導致肥胖及IR 的發(fā)生發(fā)展。而其中NF-κB 信號通路是目前研究中炎癥參與IR 和肥胖病發(fā)病的經(jīng)典信號通路。

游離脂肪酸（FFA）作為一種脂肪因子，是脂質(zhì)代謝的中間產(chǎn)物，其對機體能量調(diào)節(jié)、胰島素敏感性調(diào)節(jié)及對糖脂代謝調(diào)節(jié)有一定作用。當機體攝入能量過多時，F(xiàn)FA為機體提供必要的能量，剩余的FFA則以脂肪的形式進行儲存，當下表現(xiàn)為肥胖，但當機體不能耐受過多的脂肪時，脂代謝失代償，大量的脂肪酸被釋放出來，表現(xiàn)其脂毒性，通過啟動氧化應激、線粒體自噬、炎癥反應等，導致胰島細胞的凋亡及胰島素分泌障礙，機體對胰島素的敏感性降低，對葡萄糖的攝取和利用受阻，促進糖原分解、糖異生，進而導致糖代謝異常，誘發(fā)IR 及糖尿病的產(chǎn)生。IR、T2DM 與機體內(nèi)低度慢性彌漫性炎癥浸潤密切相關(guān)。機體內(nèi)過多的FFA 能刺激TNF-α 和白細胞介素-8（IL-8）等炎癥因子產(chǎn)生，引起炎癥信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)反應，激活多條炎癥通路，如Toll 樣受體4（TLR4）、IκB 激酶β（IKKβ）/NF-κB、JNK1 和NOD樣受體P3 炎癥通路等，導致靶細胞、靶器官炎癥浸潤，對胰島素刺激應答障礙，胰島素敏感性及傳導受阻，糖代謝紊亂。FFA作為糖異生的底物之一，其過多的蓄積會促進糖異生的發(fā)生，同時，F(xiàn)FA導致的炎癥因子表達上調(diào)，亦可通過上調(diào)糖異生限速酶（PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（G-6-Pase）等的表達來促進糖異生。

T2DM與IR可歸屬于中醫(yī)消渴、脾癉、肥胖等范疇。病因病機為過食肥甘厚味，致使脾胃虛弱，脾虛運化失常，中焦氣機升降失調(diào)，津液輸布異常，水液停聚，聚而成濕，停而為痰，水停痰聚，困阻氣血運行，血停為瘀；痰濁瘀血積聚日久，形成肥胖，漸而發(fā)為脾癉，最終轉(zhuǎn)為消渴。由此可見脾虛濕盛為其病機關(guān)鍵，痰瘀內(nèi)生是其重要病理因素。臨床上，該類患者多攝食肥甘厚味，形體肥胖，皮膚可見紫紋，皆為脾虛而痰濕困阻，痰瘀互結(jié)的表現(xiàn)。根據(jù)以上病因病機，本研究以健脾化痰、袪瘀通絡為基本治法，聯(lián)合自制芪丹顆粒來治療。方中黃芪健脾益氣，恢復脾胃運化功能，中焦氣機升降正常，津液得以輸布，三七、丹參活血祛瘀通絡，山楂消食健胃，化痰通絡，與三七、丹參共同起到活血化痰通絡，清除痰、瘀病理產(chǎn)物，標本兼顧，契合脾虛痰瘀病機，故而能健脾化痰、祛瘀通絡。黃芪治療IR 關(guān)聯(lián)性較強的藥物活性成份是槲皮素，實驗研究表明，槲皮素可能通過調(diào)節(jié)AMPK/SIRT1/NF-κB 信號通路抑制氧化應激和炎癥反應來改善IR、調(diào)控血糖水平[11]。丹參具有活血調(diào)經(jīng)，祛瘀止痛功效，其有效成分丹參酮ⅡA 可有效降低T2DM 大鼠的血脂及炎癥因子如IL-8、TNF-α 和IL-6 水平，改善機體炎癥浸潤狀態(tài)，調(diào)節(jié)糖脂代謝情況，改善機體IR[12-13]。三七具有活血消腫止痛的功效，其有效成分包括槲皮素、豆甾醇、人參皂苷Rg1、三七皂苷R1等與信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）、白細胞介素-2（IL-2）等基因相關(guān)性較強，可調(diào)控其蛋白表達，參與炎癥信號通路傳導，發(fā)揮其改善IR 的作用[14]。山楂健胃、行氣散瘀、化濁降脂，山楂原花青素是山楂的有效成分之一，實驗表明，山楂原花青素能通過阻礙磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/NF-κB 通路信號傳導，抑制NF-κB 活性，降低促炎因子表達水平，改善機體慢性低度炎癥狀態(tài)，調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善IR[15]。

本研究結(jié)果顯示，芪丹顆粒聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療脾虛痰瘀型T2DM 有效，在降低患者BMI、腹圍、HOMA-IR 指數(shù)、血脂、血清NF-κB及TNF-α水平上均優(yōu)于對照組（P＜0.05），能改善患者IR，其可能通過減少促炎因子TNF-α 的分泌來抑制NF-κB 信號通路表達，改善脂肪組織的炎癥刺激，減輕對胰島素信號轉(zhuǎn)導的抑制，進而達到改善IR 的目的。TNF-α 還可以通過下調(diào)脂聯(lián)素水平并表現(xiàn)出與抵抗素一致的作用來逐步介導IR，本研究證實聯(lián)合芪丹顆?？山档蚑NF-α 的合成分泌，該結(jié)論與前期研究中芪丹顆?？赏ㄟ^升高血清脂聯(lián)素、降低抵抗素水平來改善IR的結(jié)論一致[7]。

綜上，芪丹顆粒聯(lián)合鹽酸二甲雙胍能改善脾虛痰瘀型T2DM 患者的IR，下調(diào)血清NF-κB、TNF-α水平，改善脂肪組織的炎癥反應，緩解臨床癥狀。