瞿雁 唐思宇 楊向紅
急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)是ICU 常見并發(fā)癥,主要表現(xiàn)為腎小球濾過率急劇下降,病因包括腎前性、腎性以及腎后性。2004 年危險、損傷、衰竭、腎功能喪失、終末期腎病(risk,injury,failure,loss,end stage renal disease,RIFLE)標準、2007 年急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(acute kidney injury network,AKIN)標準以及2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織(kidney disease:improving global outcomes,KDIGO)標準的出現(xiàn)使AKI診斷進一步統(tǒng)一規(guī)范化。連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)是救治重癥AKI 的手段之一。目前,當患者出現(xiàn)危及生命的緊急適應(yīng)證如嚴重代謝性酸中毒(pH<7.1),藥物難治性高鉀血癥(血鉀≥6.5 mmoL/L)以及難以糾正的急性肺水腫時,應(yīng)立即啟動CRRT 已達成共識[1-3],但對于未伴隨緊急適應(yīng)證的重癥AKI 患者何時啟動CRRT尚未形成統(tǒng)一意見,對于某些特定類型的重癥AKI 患者來說,CRRT 的啟動時間也存在差異。本文對重癥AKI 患者CRRT 啟動時機的研究進展作一綜述。
AKI 是危重癥患者死亡的獨立危險因素,給社會帶來了極大的疾病負擔[4-5]。重癥患者的AKI 發(fā)生率高,其中約10%~20%的患者需要CRRT,而行CRRT的AKI 患者病死率超過50%,如此高的病死率歸因于AKI 對心、肺、腦和胃腸道等的全身性影響。CRRT 是一種連續(xù)而緩慢的體外血液凈化技術(shù),其在清除炎癥介質(zhì)、清除毒素和代謝廢物、精確控制容量、糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂、實現(xiàn)血流動力學穩(wěn)定以及提供充分營養(yǎng)支持等方面存在巨大優(yōu)勢。目前,CRRT 已經(jīng)從單純作為腎臟替代治療(renal replacement therapy,RRT)向成為危重病救治中器官功能支持的手段進行轉(zhuǎn)換,適應(yīng)證包括腎性指征和非腎性指征。雖然CRRT 的技術(shù)逐漸規(guī)范以及安全性顯著提高,但這種治療手段還會面臨相關(guān)治療并發(fā)癥,例如導管相關(guān)血流感染、出凝血功能障礙、肝素誘導的血小板減少、藥物和微量元素的丟失、血流動力學不穩(wěn)定以及長期腎功能惡化的潛在風險等,因此臨床仍需嚴格把握CRRT 的治療指征[6]。
2.1 關(guān)于CRRT 啟動的臨床指南 2012 年KDIGO 指南以及2019 年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所均建議不能僅憑尿素氮和血肌酐閾值來決定CRRT 的啟動,而應(yīng)根據(jù)患者疾病嚴重程度以及相關(guān)指標的變化趨勢來綜合評估[2-3]。此外,2016 年急性疾病質(zhì)量倡議工作組(acute disease quality initiative workgroup,ADQI)指出,當患者腎臟需求-能力不匹配時,應(yīng)考慮RRT。其中對腎功能的需求取決于非腎臟共病、疾病嚴重程度以及溶質(zhì)、體液負荷等[7]。疾病嚴重程度可通過急性生理與慢性健康評分(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHE Ⅱ)和序貫器官衰竭評分來判斷。最近,我國發(fā)布的《血液凈化標準操作規(guī)程》推薦除了出現(xiàn)危及生命的并發(fā)癥時應(yīng)立即啟動CRRT之外,當AKI 患者達到KDIGO 2 期或者治療所需要的代謝及容量需求超過腎臟能力時應(yīng)考慮啟動CRRT。《血液凈化標準操作規(guī)程》還特別強調(diào)了對于心臟術(shù)后存在容量負荷的AKI 患者,可考慮早期啟動CRRT[1]。但以上指南均未能作出用客觀指標或可以量化的方法來明確CRRT 啟動時機的答復(fù)。
2.2 關(guān)于CRRT 啟動的大型隨機對照試驗 目前,國內(nèi)外研究聚焦于CRRT 的不同啟動策略對患者生存預(yù)后的影響。既往的觀察性研究表明早期啟動CRRT 策略具有優(yōu)勢,但這些研究通常將接受CRRT 前死亡的患者排除在外,僅納入行CRRT 的AKI 患者,從而存在不可避免的選擇偏倚[8]。主要針對術(shù)后AKI 患者的ELAIN 研究同樣發(fā)現(xiàn)早期啟動策略組(診斷為KDIGO 2 期后8 h 內(nèi)啟動RRT)比晚期啟動策略組(診斷為KDIGO 3 期后12 h 內(nèi)或出現(xiàn)緊急適應(yīng)證時啟動RRT)的90 d 病死率低(39%比55%,P=0.030),并且在90 d時腎功能恢復(fù)的可能性更大(54%比39%,P=0.020)[9]。但AKIKI、IDEAL-ICU 和STARRT-AKI 研究沒有重復(fù)這些發(fā)現(xiàn)。AKIKI 研究中80%是膿毒癥患者,早期啟動策略組于診斷為KDIGO 3 期后6 h 內(nèi)啟動RRT,而晚期啟動策略組直到出現(xiàn)緊急適應(yīng)證、尿素≥40 mmol/L 或少尿、無尿超過72 h 時才啟動RRT。研究結(jié)果顯示,早期和晚期啟動策略組在60 d 時病死率比較差異無統(tǒng)計學意義(49%比50%,P=0.790)。值得注意的是,該試驗的晚期啟動策略組中有49%的患者最終未接受RRT,該組中沒有RRT 的總天數(shù)也更多,且導管相關(guān)血流感染的發(fā)生率更低[10]。IDEAL-ICU 研究納入了488 例膿毒性休克合并AKI 并且未伴隨緊急適應(yīng)證的患者,該試驗的早期啟動策略組于達到RIFLE 標準中的failure 期12 h 內(nèi)啟動RRT,而晚期啟動策略組于診斷AKI 后觀察48 h 腎功能仍未自主恢復(fù)且未出現(xiàn)緊急適應(yīng)證時啟動RRT。研究結(jié)果顯示,兩組的90 d 病死率比較差異無統(tǒng)計學意義(58%比54%,P=0.380)。同樣,晚期啟動策略組中也有38%的患者最終未接受RRT,但有41 例因為出現(xiàn)緊急適應(yīng)證而開始RRT[11]。STARRT-AKI 研究將臨床醫(yī)生的判斷作為納排標準的補充,該研究同樣發(fā)現(xiàn)早期啟動策略組(達到標準后12 h 內(nèi)盡早啟動RRT)與晚期啟動策略組(直到AKI 持續(xù)72 h 以上、出現(xiàn)緊急適應(yīng)證或臨床醫(yī)生認為推遲啟動對患者不利時啟動RRT)比較,在90 d 全因死亡率方面沒有優(yōu)勢(43.9%比43.7%),且發(fā)生不良事件以及90 d 存活患者中出現(xiàn)RRT 依賴的可能性更高[12]。AKIKI 研究結(jié)果表明晚期啟動策略組于尿素≥40 mmoL/L 時啟動RRT 安全。AKIKI-2 研究在AKIKI 研究基礎(chǔ)上進行,為了驗證更延遲啟動RRT 策略能帶來更多的無RRT 天數(shù),將更延遲組在達到AKIKI 研究的晚期啟動策略標準后進一步延遲啟動RRT,直到尿素≥50 mmoL/L,結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)延遲組和更延遲組隨機化后第28 天的無RRT 治療天數(shù)比較,差異無統(tǒng)計學意義(12 d比10 d,P=0.930)。在多因素分析中,與60 d病死率相關(guān)的危險因素包括更延遲組、APACHE Ⅱ評分和機械通氣。
以上研究說明對于未伴隨嚴重并發(fā)癥的重癥AKI患者來說,延遲一段時間啟動CRRT 不僅安全,還能優(yōu)化醫(yī)療資源的使用以及減少CRRT 相關(guān)并發(fā)癥,但可以安全地延遲多久仍不確定,而AKIKI-2 研究為CRRT 的啟動提供了不應(yīng)超過的尿素氮限度[13]。
2.3 關(guān)于CRRT 啟動的其他研究 現(xiàn)有研究的研究人群不一、對早期和晚期的界定不一、結(jié)論不一,大多數(shù)研究根據(jù)尿量、生化指標、容量負荷、AKI 分期、AKI 相關(guān)并發(fā)癥以及入住ICU 或診斷AKI 后到啟動CRRT 的間隔時間來定義早期和晚期。早期啟動CRRT 可盡快恢復(fù)和維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、減輕容量過負荷以及清除代謝廢物,但又會面臨相關(guān)治療并發(fā)癥以及使部分無需CRRT 的患者進行CRRT,導致住院費用增加、醫(yī)療資源浪費甚至面臨患者CRRT 依賴的風險。而延遲啟動的CRRT 雖可減少或避免這些風險,但也有研究發(fā)現(xiàn)AKI 的持續(xù)時間與不良預(yù)后息息相關(guān)[14]。2020 年一項Meta 分析顯示,在沒有緊急啟動適應(yīng)證的情況下,CRRT 的啟動時機不影響重癥AKI 患者的生存率[15]。在沒有CRRT 緊急啟動指征時,可采取觀察等待法,當需求不斷增加而能力逐漸下降時,不應(yīng)延遲RRT。臨床醫(yī)生不應(yīng)單純地關(guān)注CRRT 啟動的早晚,而要向精準CRRT 轉(zhuǎn)換。何時啟動CRRT 的決定應(yīng)基于患者本身的臨床特征(如患者合并癥、疾病嚴重程度、相關(guān)腎功能指標的變化趨勢以及對容量管理和溶質(zhì)去除的要求等),還應(yīng)充分考慮其他非臨床因素(如醫(yī)療資源儲備、患者和家屬的意愿等)[16]。除此之外,有研究發(fā)現(xiàn)呋塞米應(yīng)激試驗(furosemide stress test,F(xiàn)ST)后2 h 尿量<200 mL 可有效預(yù)測CRRT 啟動,從而進一步量化AKI 啟動CRRT 的臨床決策[17]。
近年來,人工智能技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域中發(fā)揮著舉足輕重的作用,機器學習是其重要組成部分,但現(xiàn)有的關(guān)于重癥AKI 患者CRRT 啟動的預(yù)測模型很少,且缺乏外部驗證。有研究基于人口統(tǒng)計學、生命體征、實驗室檢查以及病程記錄4 大類數(shù)據(jù)構(gòu)建了6 種CRRT干預(yù)預(yù)測模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)梯度提升樹模型最優(yōu)[18]。最近,筆者團隊篩選了少尿、血肌酐、乳酸、總膽紅素、輸注白蛋白、造影劑暴露、應(yīng)用血管活性藥物或質(zhì)子泵抑制劑這8 個特征建立了6 種預(yù)測模型,經(jīng)過反復(fù)訓練和驗證,最終確認logistic 回歸模型為風險預(yù)測模型,基于該模型構(gòu)建的列線圖在預(yù)測重癥AKI 患者啟動CRRT 方面具有重要價值。在大數(shù)據(jù)時代,利用人工智能構(gòu)建的CRRT 啟動預(yù)測模型能為臨床提供更多事實依據(jù)并起到一定的預(yù)警作用,從而輔助臨床醫(yī)生作出更加精準的醫(yī)療決策。
由于ICU 患者的異質(zhì)性、復(fù)雜性和動態(tài)性,不同原因?qū)е碌腁KI 接受CRRT 的預(yù)后可能存在差異,CRRT的臨床實踐多種多樣,上述研究和指南并未建議出能夠適應(yīng)個體患者需求的最佳CRRT 時機。
3.1 膿毒癥相關(guān)AKI(sepsis-associated acute kidney injury,SA-AKI) SA-AKI 是指在膿毒癥診斷后7 d 內(nèi)發(fā)生的AKI,約45%~70%的膿毒癥患者會發(fā)生SAAKI。2023 年ADQI 共識報道SA-AKI 和其他類型的AKI 在CRRT 的緊急啟動時機上沒有不同,但不同的是,共識指出膿毒癥患者中可能存在較高的損傷和病原體相關(guān)分子模式而需要啟動CRRT[19]。既往多項研究發(fā)現(xiàn)早期啟動CRRT 可改善SA-AKI 患者預(yù)后,但各項研究對于早期的定義各不相同,這些定義包括給予血管活性藥物到啟動CRRT 的時間≤2 d、診斷膿毒癥到啟動CRRT 的時間間隔≤24 h 以及啟動CRRT 前6 h尿量≥0.24 mL·kg-1·h-1等[20-23]。Fan 等[24]也發(fā)現(xiàn)了早期CRRT 有利于改善SA-AKI 患者的全身器官功能恢復(fù)。另外,2019 年一項針對膿毒性休克合并AKI 患者的研究顯示,啟動CRRT 的最佳時間是AKI 發(fā)生后16.5 h 以內(nèi)[25]。然而,AKIKI、IDEAL-ICU 研究卻未能發(fā)現(xiàn)CRRT 干預(yù)時機對預(yù)后的影響[10-11]。
3.2 新型冠狀病毒感染相關(guān)AKI(corona virus disease 2019-associated acute kidney injury,COVID-19 AKI)COVID-19 AKI 在住院患者中的發(fā)病率超過20%,其病死率在35%~80%,在行RRT 的患者中甚至高達75%~90%。既往已有研究證明CRRT 對急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)患者的氧合和生存有益,早期啟動CRRT 與良好預(yù)后相關(guān)[21]。2020 年ADQI 共識推薦當COVID-19 AKI 患者代謝及容量需求超過腎臟能力時,應(yīng)考慮RRT。但在COVID-19 大流行期間,CRRT 需求大,CRRT 設(shè)備供應(yīng)出現(xiàn)了危機,在未出現(xiàn)緊急適應(yīng)證時,可使用積極醫(yī)療管理的警惕性監(jiān)測策略來減少對CRRT 的需求,一旦保守治療失敗或臨床惡化,應(yīng)立即啟動RRT[26]。有專家建議對于重型及危重型患者,IL-6 等炎癥介質(zhì)超過正常值5 倍或每日增加1 倍以上應(yīng)啟動CRRT[27]。也有學者把患者出現(xiàn)細胞因子水平急劇升高、器官損傷增加或病情極度惡化時啟動RRT 定義為早期RRT 組,而把患者達到AKI 3 期時啟動RRT 定義為對照組。研究結(jié)果顯示,對于重癥及危重癥COVID-19 患者,早期RRT組的全因死亡率比對照組低(50%比64.2%,P=0.330),且發(fā)生意外猝死的概率也顯著低于對照組(P=0.020)[28]。因此,對于重癥及危重癥COVID-19 AKI 患者,早期啟動CRRT 可能存在優(yōu)勢,需結(jié)合炎癥介質(zhì)水平綜合判斷。
3.3 術(shù)后AKI 術(shù)后AKI 是指手術(shù)后7d 內(nèi)發(fā)生的AKI。2021 年發(fā)布的《成人非心臟手術(shù)術(shù)后急性腎損傷:急性疾病質(zhì)量倡議和圍手術(shù)期質(zhì)量倡議的聯(lián)合共識報告》建議,在非心臟術(shù)后AKI 患者中,啟動CRRT的時機應(yīng)根據(jù)已觀察到或預(yù)期出現(xiàn)的危及生命的AKI相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生情況來判斷[29]。中國心臟重癥CRRT 專家共識工作組推薦當心臟手術(shù)相關(guān)AKI 的患者出現(xiàn)以下情況之一:(1)嚴重代酸(pH<7.2、堿剩余<-8 mmoL/L);(2)液體過負荷,尿量<0.5 mL·h-1·kg-1持續(xù)6 h 以上;(3)尿素氮在15~60 mmoL/L、血肌酐在318~380 mmoL/L 或較基線增加2 倍時;(4)血鉀>6.0 mmoL/L 且藥物治療無效;(5)橫紋肌溶解合并筋膜間隙綜合征;(6)低心排綜合征引起腎功能不全時考慮CRRT[30]。對于接受心臟手術(shù)的患者來說,圍手術(shù)期液體過負荷與不良結(jié)局相關(guān),是多器官衰竭的主要風險因素。即使在非少尿患者中,也應(yīng)考慮使用CRRT來糾正液體正平衡[31]。
3.4 心血管危重癥合并AKI 急性心肌梗死、心力衰竭、心源性休克以及經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)等多種心血管危重癥都會引起AKI 或慢性腎臟病急性加重[32]。2022 年《急性心力衰竭中國急診管理指南》建議對于合并AKI、血鉀≥6.5 mmoL/L、嚴重酸中毒(pH≤7.1)、液體復(fù)蘇后少尿等情況可考慮RRT[33]。高涵翔等[34]研究發(fā)現(xiàn)對于重癥急性心肌梗死患者在PCI 圍術(shù)期實施CRRT 與非CRRT 患者相比,其心功能及肝腎功能較治療前有所改善。有研究發(fā)現(xiàn)對于急性非ST 段抬高型心肌梗死并發(fā)心腎功能不全的患者,在PCI 術(shù)前啟動CRRT 與PCI 術(shù)后啟動CRRT 相比,術(shù)后左心射血分數(shù)高,血肌酐、血清中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白水平及心血管不良事件發(fā)生率低[35]。對于急性心肌梗死合并心源性休克患者,在KDIGO 2 期、嚴重水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂時應(yīng)盡快啟動CRRT[2]。一項回顧性研究納入了150 例重癥AKI 合并容量超負荷的患者,根據(jù)入ICU 至CRRT 啟動的時間間隔<15 h 或>15 h 分為早期和晚期,研究發(fā)現(xiàn)盡早啟動CRRT 有益[36]。因此,對于心血管危重癥合并AKI 患者,尤其是存在容量過負荷時應(yīng)考慮早期啟動CRRT。
3.5 急性顱腦損傷(acute brain injury,ABI)合并AKI最近一項針對神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)外科ICU 患者的研究報道,AKI 的發(fā)生率為23.5%[37]。ABI 患者在電解質(zhì)和酸堿失衡、容量過負荷時需要RRT。CRRT 由于對腦血流量、腦灌注壓、顱內(nèi)壓和腦氧合的影響較小,是ABI患者的首選。雖然目前沒有證據(jù)表明ABI 患者啟動RRT 的最佳時機,但臨床實踐表明尿素氮維持在12.5 mmoL/L 以下可降低顱內(nèi)壓升高的風險,當滲透壓快速變化時,不應(yīng)延遲CRRT[5]。
3.6 重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)相關(guān)性AKI SAP 常常并發(fā)多個器官功能障礙,SAP 相關(guān)性AKI 在SAP 患者中發(fā)生率高達50%,其病死率高,預(yù)后不佳。RRT 常被用于SAP 患者的器官支持治療,在SAP 患者中也存在RRT 最佳啟動時機的爭議。2017年我國《血液凈化急診臨床應(yīng)用專家共識》推薦SAP患者應(yīng)在診斷后48~72 h 內(nèi)進行CRRT,伴有以下情況之一:(1)AKI 或尿量≤0.5 mL·h-1·kg-1;(2)2 個及以上器官功能障礙;(3)體溫>39 ℃伴心率、呼吸頻率增加;(4)嚴重水電解質(zhì)紊亂;(5)胰性腦病或毒性癥狀明顯;(6)急性肺損傷或ARDS 時可立即開始CRRT[38]。此外,專家建議對于入院24~48 h 后經(jīng)過內(nèi)科治療血清TG 仍>11.3 mmoL/L 或下降<50%的高TG 血癥性急性胰腺炎患者開始RRT[39]。
3.7 體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)相關(guān)性AKI 在接受ECMO 的患者中,AKI 發(fā)生率高達80%,特別是接受靜脈-動脈模式的患者[40]。ECMO 聯(lián)合CRRT 的主要指征是液體超負荷、AKI 以及水電解質(zhì)平衡紊亂?,F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)ECMO 患者早期啟動CRRT 可以促進腎功能恢復(fù)、縮短ECMO輔助時間、減少死亡風險,進而改善患者預(yù)后。目前針對ECMO 相關(guān)性AKI 患者CRRT 啟動時機的試驗寥寥無幾,仍需大量研究和臨床試驗加以驗證[41]。
3.8 碘對比劑誘導的AKI(contrast-induced acute kidney injury,CI-AKI) CI-AKI 定義為血管內(nèi)注射碘對比劑后72h 內(nèi)出現(xiàn)的AKI。碘對比劑主要通過腎小球濾過,對于腎功能不全的患者,碘對比劑會延遲排泄,而透析可有效清除碘對比劑?,F(xiàn)有研究關(guān)于RRT 能否改善CI-AKI 患者預(yù)后的結(jié)論并不一致,開始RRT的時機也不確定。2022 年CI-AKI 防治專家共識不推薦常規(guī)采用透析治療CI-AKI,只有當患者出現(xiàn)尿量減少或頻次減少等癥狀而危及生命時可考慮啟動RRT[42]。
在臨床實踐中,CRRT 的醫(yī)療決策通?;谂R床醫(yī)生的經(jīng)驗判斷和某些臨床指標的循證醫(yī)學證據(jù),精準CRRT 迫在眉睫。臨床醫(yī)生需權(quán)衡利弊,動態(tài)評估,結(jié)合FST 后2 h 尿量和CRRT 啟動預(yù)測模型綜合判斷,更好地把握重癥AKI 患者CRRT 的啟動時機,從而優(yōu)化醫(yī)療資源配置和重癥患者的個體化管理。