抗心臟纖維化藥物治療的臨床進(jìn)展

胡佳楠 王婳

心臟纖維化是心臟疾病發(fā)生、發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，也是導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)重塑從而進(jìn)展為心力衰竭的重要原因之一。心臟纖維化病理表現(xiàn)為心肌組織間質(zhì)膠原沉積增多、密度增大，且Ⅰ型/Ⅲ型膠原比例失調(diào)嚴(yán)重，膠原排列紊亂，導(dǎo)致心肌僵硬度升高、順應(yīng)性降低和收縮力下降，最終發(fā)展為心力衰竭[1]。心臟纖維化在心力衰竭進(jìn)程中影響重大，通過(guò)抗心臟纖維化治療以減緩其進(jìn)展或促進(jìn)其逆轉(zhuǎn)是心力衰竭治療中亟待解決的難題[2]。本文現(xiàn)就近年來(lái)抗心臟纖維化藥物治療的臨床進(jìn)展作一綜述。

1 已批準(zhǔn)臨床使用具有抗心臟纖維化作用的藥物

盡管存在大量證據(jù)顯示某些心血管藥物具有抑制心臟纖維化作用的潛能，但目前仍缺乏針對(duì)抗心臟纖維化藥物治療的臨床常規(guī)指南，特別是在處理伴隨心力衰竭或相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的心臟疾病患者時(shí)。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了一些藥物所取得的顯著成果，包括用于治療心力衰竭的藥物和非抗/治療心力衰竭類藥物的再利用。

1.1 治療心力衰竭的藥物

1.1.1 血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）抑制劑研究證實(shí)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）的激活促進(jìn)了心臟纖維化的發(fā)展[3]。臨床研究結(jié)果顯示，基于RAAS 信號(hào)通路抑制劑的治療能夠有效減少心肌膠原沉積，而不論其對(duì)血壓的影響。組織學(xué)證據(jù)表明，AngⅡ抑制劑，例如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）賴諾普利以及AngⅡ受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers，ARB）氯沙坦均具有改善左心室功能和抗心臟纖維化作用[4-5]。此外，ACEI 或ARB 治療可減少經(jīng)心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）評(píng)估的心臟纖維化程度，在糖尿病患者和非阻塞性肥厚型心肌病患者中均已得到證實(shí)[6-7]。在研究外周血液心臟纖維化生物標(biāo)志物水平的臨床研究中，針對(duì)患有糖尿病和高血壓患者，這類藥物同樣發(fā)揮著重要的抗心臟纖維化作用[8-9]。以上發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步加強(qiáng)了AngⅡ抑制劑在控制和減輕心臟纖維化方面作用的臨床證據(jù)。

1.1.2 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI） 臨床研究結(jié)果顯示，短期服用沙庫(kù)巴曲/纈沙坦可降低射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的心臟纖維化生物標(biāo)志物Ⅰ型前膠原羧基肽（procollagen type-ⅠC-terminal propeptide，PICP）和可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2（soluble growth stimulating factor2，sST2）水平，并改善心臟功能及預(yù)后[10]。此外，與接受ACEI 治療的患者相比，HFrEF 患者長(zhǎng)期接受沙庫(kù)巴曲/纈沙坦治療可減少PICP 和Ⅲ型前膠原型氨基肽（procollagen Ⅲamino N-terminal peptide，PⅢNP）的產(chǎn)生[11]。目前，有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究正在積極探討沙庫(kù)巴曲/纈沙坦對(duì)心臟纖維化的影響（NCT05348226、NCT03553810、NCT05164653）。

1.1.3 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（mineralcorticoid recept antagonist，MRA） 已有多項(xiàng)臨床研究探討MRA 在抗心臟纖維化方面的作用。早期臨床研究顯示螺內(nèi)酯能夠減少心肌膠原沉積，從而降低特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病（idiopathic dilated cardiomyopathy，IDCM）患者的左心室僵硬度，并顯著改善左心室功能[12]。另外，一項(xiàng)研究證實(shí)了螺內(nèi)酯治療在射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）患者中降低細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)（extracellular volume fraction，ECV）有效[13]。同樣，血液循環(huán)中纖維化生物標(biāo)志物的變化情況也證實(shí)了醛固酮拮抗劑對(duì)心臟纖維化有抑制作用。大型臨床試驗(yàn)子研究的分析結(jié)果顯示，醛固酮能夠降低HFrEF、HFpEF 患者的膠原代謝生物標(biāo)志物水平，從而發(fā)揮抗纖維化作用[14]。HOMAGE 研究顯示，在心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)患者中，采用螺內(nèi)酯治療可顯著降低PICP 水平，并改善了左心房重構(gòu)[15]。此外，有研究指出螺內(nèi)酯對(duì)肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）患者CMR 的延遲增強(qiáng)（late gadolinium enhanced，LGE）無(wú)改善作用[16]。目前正在進(jìn)行多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估螺內(nèi)酯對(duì)心臟纖維化的影響（NCT01069510、NCT05230901、NCT02764619）。同時(shí)，依普利酮和螺內(nèi)酯對(duì)肥胖和HCM 患者的心臟纖維化影響的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT04519164、NCT02948998）。在糖尿病患者中，高選擇性非甾體MRA 非奈利酮具有顯著抗腎臟和心臟纖維化作用[17]。在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心臟損傷模型中，非奈利酮能夠減輕心臟纖維化程度，而依普利酮在該模型中無(wú)抗心臟纖維化作用[18]?？紤]到非奈利酮具備心腎保護(hù)作用[19]，其在抗纖維化方面可能比甾體MRA 表現(xiàn)出更強(qiáng)效的作用。

1.1.4 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2 抑制劑（sodium glucose co transporter-2 inhibitor，SGLT2i） SGLT2i 不僅具有降糖作用，還具有心臟保護(hù)作用，目前已被建議納入臨床治療用藥，以減少心臟纖維化[20]，并減弱HFpEF 的心臟重構(gòu)進(jìn)程[21]。然而，SGLT2i 對(duì)于心臟纖維化影響的臨床研究出現(xiàn)了互相矛盾的結(jié)果。根據(jù)Hsu等[22]的研究結(jié)果，治療2 型糖尿病患者使用恩格列凈未能改善ECV 和左心室射血分?jǐn)?shù)。然而，Mason 等[23]研究結(jié)果顯示，在合并冠心病的2 型糖尿病患者中，恩格列凈能夠顯著降低ECV。據(jù)報(bào)道，SGLT2i 在非糖尿病HFrEF 患者中也顯示出抗心臟纖維化作用，其中恩格列凈具有降低ECV 的作用[24]。目前，正在進(jìn)行針對(duì)具有心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)患者、HFrEF 患者以及有糖尿病和無(wú)糖尿病HFpEF 患者的臨床試驗(yàn)，用以評(píng)估SGLT2i 在抗心臟纖維化方面的作用（NCT05084235、NCT04490681、NCT05420285、NCT04739215、NCT05562063）。在該領(lǐng)域中，探索SGLT2i 對(duì)膠原代謝標(biāo)志物產(chǎn)生的影響的臨床研究也在進(jìn)行中（NCT05676684、NCT04739215）。

1.1.5 其他治療心力衰竭的藥物 雖然臨床證據(jù)有限，其他用于心力衰竭治療的藥物可能具備一定的抗心臟抗纖維化作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明β 受體阻滯劑可以預(yù)防心臟纖維化[25]，但其在心力衰竭患者中減輕心臟纖維化的有效性仍然未知。此外，有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明硝酸異山梨酯具有抗纖維化潛能，但單獨(dú)或聯(lián)合使用肼苯噠嗪均不能減輕HFpEF 患者經(jīng)CMR 評(píng)估的心臟纖維化程度[26]?？扇苄曾B(niǎo)苷酸環(huán)化酶的刺激劑和激活劑在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@示心臟抗纖維化作用[27]，提示臨床用藥中的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑維利西呱及類似化合物具有潛在的抗纖維化作用。目前，HFrEF患者中正在進(jìn)行評(píng)估維利西呱對(duì)ECV 的影響的臨床試驗(yàn)（NCT05799638）。此外，伊伐布雷定能夠降低靜息心率加快，并減輕心臟重構(gòu)，特別是對(duì)于心臟纖維化方面有顯著作用[28]。

1.2 非抗/治療心力衰竭類的藥物 非抗/治療心力衰竭類的藥物系指藥物再利用，因其從使用無(wú)風(fēng)險(xiǎn)化合物中獲得，并且具備較低的研發(fā)成本和時(shí)間，是一種具有吸引力的方法。

1.2.1 降糖藥物 傳統(tǒng)降糖療法對(duì)糖尿病和非糖尿病心臟的抗纖維化作用已有報(bào)道[20，29]。具體而言，實(shí)驗(yàn)研究表明基于腸降血糖素的藥物可能具有抗心臟纖維化作用[29]。新公布的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在接受胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）類似物利拉魯肽治療的肥胖合并前期或早期糖尿病患者中，sST2 水平顯著下降[30]。

1.2.2 吡非尼酮 吡非尼酮是一種新的具有廣譜抗纖維化作用的吡啶酮類化合物，能夠防止和逆轉(zhuǎn)纖維化和瘢痕形成，已被批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性肺纖維化[31]。由于特發(fā)性肺纖維化與心臟纖維化存在相關(guān)的共同病理機(jī)制驅(qū)動(dòng)，因此該藥物用于心血管治療及抗心臟纖維化作用正日益受到關(guān)注[32]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭凶C實(shí)吡非尼酮可減輕心臟纖維化[33]。在對(duì)抗纖維化作用的機(jī)制中，吡非尼酮通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）介導(dǎo)的信號(hào)通路發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。研究觀察發(fā)現(xiàn)，在壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心力衰竭動(dòng)物模型中，吡非尼酮能夠有效地抑制TGF-β1/Smad3 信號(hào)通路[34]。PIROUETTE 2 期研究顯示，HFpEF合并心肌纖維化的患者中，吡非尼酮治療52 周可降低心肌細(xì)胞外容積，并可抑制心肌纖維化[35]。此外，正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床對(duì)照試驗(yàn)，旨在探究吡非尼酮對(duì)心肌梗死患者ECV 的影響（NCT05531955）。

1.2.3 抗炎類藥物 他汀類藥物除了具有降膽固醇的特性外，還可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)、纖維化、凋亡和血管生成相關(guān)機(jī)制發(fā)揮心臟保護(hù)作用[36]。研究證實(shí)，對(duì)于高血壓合并動(dòng)脈粥樣硬化以及膽固醇水平正常的心力衰竭患者，在阿托伐他汀治療后，PⅢNP水平有所降低[37-38]。然而，在瑞舒伐他汀臨床試驗(yàn)中觀察到相反的結(jié)果，即慢性心力衰竭患者經(jīng)治療后PⅢNP 和Ⅰ型前膠原型氨基肽（procollagen I amino N-terminal peptide，PINP）水平升高，與此前的研究結(jié)果相矛盾[39]。此外，對(duì)于慢性心力衰竭患者而言，使用瑞舒伐他汀并未觀察到明顯改善心血管疾病預(yù)后的效果[40]。因此，有必要進(jìn)一步探究他汀類藥物在心血管疾病中的抗纖維化作用。靶向抑制核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3（pyrin domain containing protein 3，NLRP3）炎性小體信號(hào)已成為一種具有較好應(yīng)用前景的抗心臟纖維化治療方法[41]。秋水仙堿是一種廣譜抗炎藥，在高血壓性HFpEF 大鼠模型中顯示出減輕心臟纖維化和舒張功能障礙、降低NLRP3 通路表達(dá)的作用[42]。目前正在進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，探討利用心臟MRI 評(píng)估秋水仙堿對(duì)高血壓患者心臟纖維化的影響（NCT04916522）。此外，研究人員還在檢測(cè)接受秋水仙堿治療的患者血液中促纖維化因子水平的變化情況（NCT05709509）。然而，考慮到該藥物存在與劑量相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，秋水仙堿治療需要謹(jǐn)慎權(quán)衡適用性。NLRP3 炎性小體通路抑制劑被認(rèn)為是治療心力衰竭的潛在治療[43]。特異性NLRP3 抑制劑MCC950 通過(guò)阻斷TGF-β/Smad4 通路，可減輕小鼠心臟炎癥和纖維化，并改善心功能[44]。然而，盡管已有臨床試驗(yàn)探究了NLRP3 抑制劑對(duì)于心力衰竭患者心臟重塑和預(yù)后的影響[43]，目前仍缺乏直接針對(duì)該通路抗心臟纖維化作用的臨床證據(jù)。

2 正在探索中的抗心臟纖維化作用的治療方案

針對(duì)抗心臟纖維化的多種方法，科研人員已開(kāi)展多項(xiàng)動(dòng)物基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行探索。一些頗具前景的治療方案介紹如下：（1）腸道微生物群與心血管疾病之間的關(guān)聯(lián)。該領(lǐng)域是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域。一些研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群的失調(diào)與心臟纖維化有關(guān)。飲食調(diào)整和特定藥物的應(yīng)用可以改善腸道生態(tài)失調(diào)，并減輕心臟纖維化[45]。（2）抗心臟成纖維細(xì)胞的免疫療法。利用嵌合抗原受體T 細(xì)胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）定向產(chǎn)生心臟纖維化相關(guān)抗原，達(dá)到抑制心臟纖維化作用[46]。（3）TGF-β 抑制劑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)TGF-β 抑制劑顯示出一定抗心臟纖維化的治療效果。TGF-β 進(jìn)行干預(yù)雖可改善心臟功能，但需謹(jǐn)慎考慮直接抑制TGF-β 可能引起的不良反應(yīng)[47]。（4）免疫調(diào)節(jié)。免疫細(xì)胞釋放的促炎及促纖維化細(xì)胞因子對(duì)心臟損傷和纖維化發(fā)揮著重要作用。調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞是一種具有心臟保護(hù)特性的淋巴細(xì)胞亞群，已有研究其在炎癥性非心血管疾病中的應(yīng)用前景[48]。（5）其他治療方法。靶向編輯表觀遺傳調(diào)節(jié)因子、非編碼RNA、調(diào)節(jié)線粒體和細(xì)胞代謝藥物等也顯示出抗心臟纖維化的潛力[1]。

3 小結(jié)

綜上所述，經(jīng)過(guò)持續(xù)的研究，臨床醫(yī)學(xué)界對(duì)心臟纖維化有了更深入的認(rèn)識(shí)，藥物治療心臟纖維化亦取得了顯著成果。除了傳統(tǒng)藥物外，新型藥物的研發(fā)為抗心臟纖維化的治療提供了多種策略，由此而產(chǎn)生的創(chuàng)新性治療方法在動(dòng)物模型中顯示出良好效果，并正在逐漸應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。然而，為了提高治療效果，仍需要進(jìn)一步的研究和臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其有效性和安全性。