中醫(yī)藥治療特發(fā)性肺纖維化研究進(jìn)展

張曉磊 郭思佳

特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是原因不明的慢性進(jìn)行性致纖維化間質(zhì)性肺炎,西醫(yī)發(fā)病原因尚不明確,主要見于中老年男性,局限于肺,患者往往隱匿起病,臨床上呈漸進(jìn)性呼吸困難和肺功能惡化,組織病理學(xué)和胸部HRCT表現(xiàn)為特征性的尋常型間質(zhì)性肺炎(UIP),該病無法治愈,西醫(yī)治療目標(biāo)為延緩疾病進(jìn)程,改善生活質(zhì)量,延長(zhǎng)生存期等[1]。特發(fā)性肺纖維化屬中醫(yī)學(xué)“肺痿、肺痹”范疇,以咳吐濁唾涎沫為主要臨床表現(xiàn)的病證,多由其他肺系疾病(如久咳、久喘等)遷延不愈或失治誤治后,耗傷肺氣、灼傷肺津,致使肺虛,津氣虧損失于濡養(yǎng),導(dǎo)致肺葉痿弱不用而得,為肺臟的慢性虛損性疾患。中醫(yī)對(duì)此病的認(rèn)識(shí)歷史悠久,優(yōu)勢(shì)明顯,近年來受到越來越多的重視,現(xiàn)對(duì)近5年多(2018年—至今)中醫(yī)藥在特發(fā)性肺纖維化的研究文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié),從病機(jī)認(rèn)識(shí)、診斷模型建立、治療思路、治療方法、實(shí)驗(yàn)研究、文獻(xiàn)研究方面進(jìn)行論述如下。

1 病機(jī)

特發(fā)性肺纖維化屬中醫(yī)學(xué)“肺痿”范疇,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺痿是久咳不愈逐漸演變而成的,故肺痿的發(fā)生與肺系疾患密不可分,肺不傷則不痿,古代醫(yī)者認(rèn)為其病因病機(jī)主要分為肺燥津傷和肺氣虛寒2方面,而前者居多[2]。現(xiàn)代病機(jī)主是基于肺絡(luò)理論、絡(luò)病理論,具體歸納為以下幾個(gè)方面。

1.1 肺虛絡(luò)瘀論肺虛絡(luò)瘀論是目前大家認(rèn)可度較高的一種理論。李紅梅等[3]認(rèn)為此病的病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí),本虛是指肺、脾、腎三臟氣虛下陷,標(biāo)是指痰濁、瘀血痹阻脈絡(luò),“肺虛絡(luò)瘀”是其基本病機(jī)。張珊等[4]從氣虛絡(luò)瘀論述了特發(fā)性肺纖維化自噬機(jī)制。特發(fā)性肺纖維化患者由于自噬水平不足,不能把異常病理物質(zhì)及時(shí)清除,如果細(xì)胞外基質(zhì)過度地沉積就會(huì)導(dǎo)致肺纖維化的生成。也就是氣虛對(duì)新陳代謝的推動(dòng)無力,造成了病理產(chǎn)物的堆積,病理產(chǎn)物壅滯肺絡(luò),最終導(dǎo)致肺葉痿弱不用形成肺痿。因此,認(rèn)為自噬不足導(dǎo)致病理產(chǎn)物堆積的過程可視為“氣虛絡(luò)瘀”病機(jī)的微觀機(jī)制。胡夢(mèng)娟等[5]對(duì)特發(fā)性肺纖維化“肺失治節(jié),因虛致瘀”病機(jī)進(jìn)行了專篇的研究論述。賀晉芳等[6]提出了“肺絡(luò)微型癥瘕”的觀點(diǎn),認(rèn)為邪入肺絡(luò)成郁、郁而成痰瘀阻絡(luò)、從而絡(luò)虛癥成,虛實(shí)轉(zhuǎn)化。這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)的肺纖維化多種損傷因子導(dǎo)致膠原蛋白沉積和微血管網(wǎng)損傷甚至變形,最終纖維化瘢痕形成的病變特點(diǎn)一致。

1.2 熱毒滯絡(luò)論黃婧文等[7]認(rèn)為特發(fā)性肺纖維化急性加重期屬于中醫(yī)學(xué)“肺痿、肺痹”范疇,為本虛標(biāo)實(shí)之證,“熱毒滯絡(luò)”是急性加重期的病機(jī)關(guān)鍵,痰濁、瘀血為其病理產(chǎn)物,三者共同作用,可加速肺纖維化的進(jìn)程。毒為邪之漸,多種致病因素相互作用,如病邪亢盛蘊(yùn)結(jié)日久則為“毒”,這里所說的毒是病邪導(dǎo)致臟腑組織反復(fù)性的或持續(xù)性損傷的病機(jī)狀態(tài)?！端貑枴ゐ粽摗诽岢龇勿舨C(jī)為“肺熱葉焦”,《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證并治》云:“熱在上焦者,因咳為肺痿”。此病的根本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí),正虛是指此病患者長(zhǎng)期處于陰虛肺燥、肺氣虧虛的狀態(tài),正虛御邪無力使邪氣伏居于肺絡(luò),如病原體感染、空氣中的污染顆粒、粉塵、煙霧顆粒等,還有誤吸胃反流物等,這些致病因素都可高度概括為“痰濁”和“瘀血”。此病肺中痰濁、瘀血留滯于肺絡(luò)之中,痰瘀的位置會(huì)比其他疾病位置更深、更黏滯、排出更困難,邪留而不去,久之化熱成毒,影響肺絡(luò)的功能和結(jié)構(gòu),造成異常。另加之肺體本就虧虛,衛(wèi)外不固,使邪氣從皮毛口鼻而入,引動(dòng)伏邪,使內(nèi)外相搏,病情會(huì)急性加重。

1.3 肺寒絡(luò)凝論劉淼等[8]對(duì)特發(fā)性肺纖維化急性期提出了“肺寒絡(luò)凝”的病機(jī)觀點(diǎn)。其針對(duì)特發(fā)性肺纖維化急性期素體陽(yáng)虛者,復(fù)感于寒,因內(nèi)外合邪,導(dǎo)致了肺絡(luò)功能的失調(diào)和結(jié)構(gòu)的受損,進(jìn)而出現(xiàn)了肺中虛冷一系列臨床證候,這樣內(nèi)外之寒凝于肺絡(luò)而形成“肺寒絡(luò)凝”。并介紹了外感寒邪損傷肺絡(luò)的發(fā)病途徑?！胺魏笨梢詮囊韵?方面理解:①外感之寒(季節(jié)的更替、氣溫的驟變、過度使用制冷電器用品等。)會(huì)導(dǎo)致人體陰陽(yáng)失調(diào),寒邪直中于肺或循經(jīng)侵襲肺部經(jīng)絡(luò)。另一方面因手太陰肺經(jīng)起于中焦脾胃,肺胃經(jīng)絡(luò)相連,寒邪會(huì)循足陽(yáng)明胃經(jīng)傳于肺,因此暴飲暴食寒涼食物或長(zhǎng)期服用苦寒藥物,同樣會(huì)間接波及于肺。②內(nèi)生肺寒。內(nèi)生肺寒是先天稟賦不足或后天失養(yǎng),勞倦內(nèi)傷或久病傷陽(yáng),陽(yáng)氣虛損,陰寒內(nèi)生,生成肺寒?！鹅`樞·邪氣臟腑病形》云:“形寒寒飲則傷肺,以其兩寒相感,中外皆傷,故氣逆而上行”?！敖j(luò)凝”中絡(luò)可以為氣絡(luò)、血絡(luò),或陽(yáng)絡(luò)、陰絡(luò)。凝則是凝滯、阻滯不通、凝結(jié)的意思。肺陽(yáng)被傷,化氣之力不足則氣凝成液,水道不通。津液不得疏布,則停聚為痰飲。痰飲與伏于肺之內(nèi)濕相互搏結(jié),更加暗耗肺陽(yáng),損傷肺絡(luò),肺陽(yáng)虛溫化無力,痰飲內(nèi)濕積于肺,患者會(huì)出現(xiàn)呼吸不利,形寒肢冷,咳喘氣逆,痰白清稀量多等特發(fā)性肺纖維急性發(fā)作的重癥表現(xiàn)。

1.4 其他袁琛等[9]提出了三焦失司的病機(jī)。指出三焦失司是此病發(fā)生、演變、轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵因素。認(rèn)為病變?cè)缙谝孕皩?shí)為主,痰瘀膠著,氣機(jī)逆亂;后期虛實(shí)夾雜,二者互為因果,形成惡性循環(huán),使病情持續(xù)惡化。并提出補(bǔ)三焦之虛損是截?cái)嗖∏閻夯母竞完P(guān)鍵。趙圓圓等[10]認(rèn)為特發(fā)性肺纖維化隱匿性、進(jìn)行性、反復(fù)發(fā)作和遷延難愈的特點(diǎn)與伏邪致病的特點(diǎn),與伏邪致病具有高度相關(guān)性和內(nèi)在一致性,提出了伏邪論。另外,黃瀟雅等[11]提出了“肺熱論”;劉驊漫等[12]從“毒損肺絡(luò)”理論論述了特發(fā)性肺纖維化肌成纖維細(xì)胞的活化機(jī)制。

2 臨床研究

中醫(yī)藥治療此病歷史悠久,經(jīng)驗(yàn)豐富,近年來臨床應(yīng)用古方、自擬方、中成藥、六字訣呼吸操、熱敏灸療法和外治法等方法眾多,尤其是自擬方,充分體現(xiàn)了中醫(yī)辨證論治的精髓。由于自擬方眾多,仁者見仁,智者見智,本文一筆帶過,不予詳述。重點(diǎn)綜述此病的古方今用。

2.1 古方

2.1.1 補(bǔ)陽(yáng)還五湯補(bǔ)陽(yáng)還五湯是清代名醫(yī)王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》的經(jīng)典名方,功作補(bǔ)氣活血、祛瘀通絡(luò)。雖然臨床多用于治療中風(fēng)后遺癥,但近年來在特發(fā)性肺纖維化治療中逐漸受到重視?；诋惒⊥蔚脑瓌t,在相同病機(jī)——?dú)庋撊?、瘀阻脈絡(luò)下,選用本方療效顯著。也通過了現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究的證實(shí)。方中黃芪大補(bǔ)元?dú)?可起肺之痿廢;輔以當(dāng)歸尾、桃仁、紅花、赤芍、地龍、川芎等活血祛瘀、通行經(jīng)絡(luò)。方中活血藥物用量較小,因主要目的不是逐瘀,而是活血通絡(luò);所以全方重用黃芪為主,取黃芪其力專性走,可以周行全身,有推動(dòng)諸藥之力,全方共成補(bǔ)虛通絡(luò),恢復(fù)肺之痿廢之功。有學(xué)者也對(duì)補(bǔ)陽(yáng)還五湯治療此病的臨床療效進(jìn)行了觀察,并且進(jìn)行了機(jī)制試驗(yàn)探討[13-15]。趙惠亮等[16]歸納和總結(jié)了補(bǔ)陽(yáng)還五湯在特發(fā)性肺纖維化防治中的臨床應(yīng)用特點(diǎn)和藥理作用。認(rèn)為該方有益氣宣肅、活血消瘀、通肺絡(luò)之功。無論是單味藥,還是復(fù)方均顯示了多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)、多通道的抗肺纖維化作用和對(duì)炎性因子表達(dá)的調(diào)控。

2.1.2 麥門冬湯白文梅等[17]對(duì)麥門冬湯在治療特發(fā)性肺纖維化中,對(duì)患者中醫(yī)證候積分、一氧化碳彌散量、血清HA水平的影響進(jìn)行了研究。對(duì)收治的84 例患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),對(duì)照組采用吡非尼酮治療,治療組聯(lián)合麥門冬湯治療。結(jié)果2組中醫(yī)證候積分均比治療前降低,且治療后,治療組均低于對(duì)照

組。2組治療后用力肺活量(FVC)、用力呼氣量占用力肺活量比值(FEV1/FVC)及一氧化碳彌散量(DLCO)與治療前相比,均有增高,且治療組均高于對(duì)照組;2組治療后透明質(zhì)酸(HA)、層黏蛋白(LN)與Ⅲ型前膠原(PCⅢ)與治療前相比均降低,且治療組均低于對(duì)照組;2組George呼吸問卷(SGRQ)各方面評(píng)分與治療前相均有增高,且治療組均高于對(duì)照組。于是認(rèn)為對(duì)特發(fā)性肺纖維化患者實(shí)施麥門冬湯治療能顯著緩解臨床癥狀,提高患者肺功能和生活質(zhì)量,并能有效延緩肺纖維化。

2.1.3 十棗湯十棗湯出自張仲景《傷寒雜病論》,由甘遂、京大戟、芫花及大棗組成,在書中被4次提及,可見其地位非同一般,是仲景比較推崇的一首方劑?！督饏T要略·痰飲咳嗽病脈證并治》云:“病懸飲者,十棗湯主之”,所以現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為十棗湯是治療懸飲的專方,忽略了其對(duì)咳喘等肺系疾病的治療作用。特發(fā)性肺纖維化是頑痰深伏于肺絡(luò),膠著難解,病情比較頑固,常規(guī)治療往往不能奏效,十棗湯為峻下之劑,所以用十棗湯以霹雷手段直搗病所,以峻泄肺中的痰飲邪氣,阻斷纖維化的進(jìn)展,起到截?cái)嗯まD(zhuǎn)的作用。逄淑婷[18]選擇了48例IPF患者為研究對(duì)象進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),每組24例。對(duì)照組以乙酰半胱氨酸治療,觀察組聯(lián)合十棗湯治療。觀察發(fā)現(xiàn)2組患者治療前后胸部HRCT積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)照組治療前后肺功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,觀察組FVC、TLC均較治療前有顯著改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且明顯優(yōu)于對(duì)照組。因此,十棗湯能夠減少部分患者胸部HRCT炎性滲出,改善患者肺功能。和宋潤(rùn)祺[19]研究結(jié)果相似。

2.1.4 其他李紅梅等[3]基于“肺虛絡(luò)瘀”理論對(duì)升陷湯治療特發(fā)性肺纖維化進(jìn)行了探討,并列舉曾治肺痹氣虛下陷證患者取得良好效果。竇曉燕[20]采用旋覆花湯聯(lián)合參苓白術(shù)散化裁辨治特發(fā)性肺纖維化38例取得滿意療效。楊柳等[21]對(duì)珠及湯治療特發(fā)性肺纖維化進(jìn)行了理論分析。張樹森等[22]采用珠及膏治療特發(fā)性肺纖維化氣陰兩傷型療效顯著。

2.2 自擬方嚴(yán)晶晶等[23]采用清肺化纖湯治療特發(fā)性肺纖維化84例,連續(xù)治療8周,結(jié)果顯示試驗(yàn)組治療總有效率、用力肺活量(FVC)、中醫(yī)證候積分、第1秒用力呼氣量占用力肺活量比值(FEV1/FVC)、血清層黏連蛋白(LN)和透明質(zhì)酸(HA)水平均優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為清肺化纖湯可有效減輕臨床癥狀,降低肺纖維化指標(biāo)水平,改善肺功能且安全性較高。多名學(xué)者均采用麥味養(yǎng)肺湯治療特發(fā)性肺纖維化氣陰兩虛證也取得了顯著的臨床療效[24,25]。另外,薛鴻浩等[26]采用化纖煎治療氣陰兩虛和痰瘀互結(jié)型、葉長(zhǎng)青[27]采用益氣祛痰化瘀湯治療、方朝義等[28]采用絡(luò)通纖溶飲治療均取得了滿意的療效。因此,只要辨證精準(zhǔn),緊扣病機(jī),合理用藥均能取得良效。充分體現(xiàn)了中醫(yī)藥在此病治療中的優(yōu)勢(shì)。

2.3 中成藥中成藥是以中藥材為原料,同樣是在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,只是需要按規(guī)定的處方和工藝制備的一種劑型,具有服用和攜帶方便的優(yōu)勢(shì)。此病常用的中成藥有:清肺口服液、補(bǔ)肺活血膠囊、肺纖康顆粒、復(fù)方肺形草顆粒、丹紅注射液、芪術(shù)抗纖顆粒、肺痿沖劑等。其中肺纖康顆粒、芪術(shù)抗纖顆粒、肺痿沖劑等是專門針對(duì)特發(fā)性肺纖維化的制劑。

2.4 六字訣呼吸操李平[29]采用溫陽(yáng)通痹化纖方配合六字訣呼吸操治療此病,探討其對(duì)患者生存質(zhì)量的影響。溫陽(yáng)通痹化纖方是泰安市中醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn)方,是由陽(yáng)和湯化裁而成。六字訣呼吸操是中國(guó)傳統(tǒng)的肺康復(fù)鍛煉方法。以其舒緩圓和的特點(diǎn),讓患者在呼吸吐納時(shí)配合肢體動(dòng)作導(dǎo)引。旨在不增加心臟負(fù)荷的前提下內(nèi)壯臟腑、外健筋骨;提高呼吸肌肌力和耐力,有利于痰液的排出,并能減輕氣道的炎癥反應(yīng),增加潮氣量,并改善心肺功能。這個(gè)呼吸操簡(jiǎn)單易學(xué)且不受場(chǎng)地的限制,無需專門的康復(fù)器械,可在家庭和社區(qū)康復(fù)訓(xùn)練中廣泛應(yīng)用。

2.5 熱敏灸熱敏灸是指將艾條點(diǎn)燃后在患者的痛點(diǎn)和沿脊柱正中線去尋找敏感點(diǎn),單盲法詢問患者感覺,患者自覺熱感向不同方向傳導(dǎo)或擴(kuò)散,即產(chǎn)生類似得氣感時(shí),即為找到的熱敏化腧穴,然后對(duì)熱敏化穴位施以溫和灸,至熱敏灸感消失。周劍等[30]采用熱敏灸聯(lián)合藥物治療肺腎氣虛型特發(fā)性肺纖維化80例,對(duì)照組予吡非尼酮治療,觀察組聯(lián)合熱敏灸治療。取穴:雙側(cè)肺俞、膏肓和腎俞,囑患者取俯臥位,并充分暴露穴位皮膚。對(duì)熱敏穴進(jìn)行持續(xù)的溫和灸,以灸感消失為度。隔日1次,治療3個(gè)月。結(jié)果顯示,治療后,觀察組呼吸困難分級(jí)優(yōu)于對(duì)照組;PaO2和SaO2增高均優(yōu)于對(duì)照組;血清FGF-21和MMP-7水平的改善均優(yōu)于對(duì)照組。因此,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合熱敏灸治療此病肺腎氣虛型能明顯改善呼吸困難程度、延緩肺功能衰退、升高PaO2和SaO2,這些均可能與熱敏灸可改善血清FGF-21和MMP-7水平有關(guān)。

3 臨證經(jīng)驗(yàn)

李國(guó)勤教授認(rèn)為此病的根本是肺脾不足、宗氣虧虛,最終結(jié)局為久病及腎,痰瘀阻滯肺絡(luò)貫穿疾病的始終[31]。中醫(yī)治療要考慮“金水相生,肺腎同補(bǔ)”“培土生金,治痿獨(dú)取陽(yáng)明”,但化痰祛瘀無疑是治療的關(guān)鍵。同時(shí),他也提出非藥物療法的重要性,如氧氣治療、營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估、肺康復(fù)以及心理支持等。王鵬教授治療此病采用分期論治,初期以祛邪為主,補(bǔ)虛為輔,先待邪實(shí)基本散去,再予扶正;后期則一邊緩緩補(bǔ)之,一邊緩緩剔除頑固的痰瘀之邪[32]。祛邪時(shí),常用理氣、化痰和破血藥物同用,如瓜蔞皮、枳殼、橘紅、法半夏、茯苓、水蛭、三棱、莪術(shù)等;肺脾腎三臟同補(bǔ),沙參、麥冬、山藥、黃芪、樹舌等為常用藥。補(bǔ)祛同施,緩緩取效。劉德山教授采用疏散通絡(luò)法治療特發(fā)性肺纖維化取得顯著療效。劉教授提出的疏散通絡(luò)治法理論可以有形和無形共治,肺體和肺絡(luò)并調(diào),合于臟腑,順達(dá)病機(jī),為特發(fā)性肺纖維化的臨床治療開創(chuàng)了新的理論綱領(lǐng)[33]。張之文教授認(rèn)為,此病屬虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)之病。本虛分虛熱與虛寒,病位雖在肺,但涉及脾、胃、腎三臟;標(biāo)實(shí)不同時(shí)期有所不同,早期以肺絡(luò)瘀阻為主,繼而為痰瘀阻滯,晚期則為瘀毒內(nèi)盛;瘀血?jiǎng)t貫穿始終[34]。治療中喜以蟲類藥活血化瘀,以恢復(fù)肺氣正常宣降功能為目的,控制病情發(fā)展方面效果顯著。王新華教授將特發(fā)性肺纖維化分為3型:濕熱蘊(yùn)肺型、氣陰兩虛型、痰瘀互結(jié)型,分別采用麻黃連翹赤小豆湯、用沙參麥冬湯、桃仁紅花煎化裁。以三方為基本方,隨癥靈活化裁取得良效[35]。周賢梅教授以五味子湯治療此病取得良效[36]。

隨著更多學(xué)者對(duì)特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的中醫(yī)理論和實(shí)踐的探索,隨著大數(shù)據(jù)分析等現(xiàn)代化的研究方法的應(yīng)用,中醫(yī)藥在該病中會(huì)有更廣泛的前景。