吉瑞替尼致不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析

閆雨婷，朱穎

1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 藥學(xué)部，江蘇 南京 210029

2.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 藥學(xué)部，江蘇 蘇州 215006

吉瑞替尼是一種新型二代I 型FMS 樣酪氨酸激酶3（FLT3）抑制劑，于2020 年7 月經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，用于FLT3 突變的復(fù)發(fā)性或難治性急性髓系白血病成人患者。與第1代FLT3 抑制劑相比，吉瑞替尼可表現(xiàn)出更高的靶點特異性及效力，通過競爭性抑制FLT3 受體的三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合位點阻礙受體信號傳導(dǎo)，使白血病細(xì)胞周期中斷的同時不受激活環(huán)突變的影響[1-2]。吉瑞替尼臨床療效顯著，其常見不良反應(yīng)包括血液系統(tǒng)毒性、轉(zhuǎn)氨酶升高、乏力、肌痛、發(fā)熱、呼吸困難等[3]。由于吉瑞替尼上市時間較短，國內(nèi)尚無吉瑞替尼相關(guān)不良反應(yīng)個案報道或病例分析，其真實世界不良反應(yīng)研究較為缺乏。本研究通過檢索已報道的吉瑞替尼相關(guān)不良反應(yīng)病例，深入分析其臨床特征、發(fā)生規(guī)律及防治措施，以期為臨床安全用藥提供相應(yīng)參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

以“吉瑞替尼”“適加坦”“不良反應(yīng)”“副作用”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、維普咨詢中文期刊服務(wù)平臺、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等數(shù)據(jù)庫，以“gilteritinib”“adverse reaction”“side effect”“case”為關(guān)鍵詞檢索PubMed、Embase 數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫起至2024 年3 月31 日。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）不良反應(yīng)與吉瑞替尼相關(guān)；（2）個案報道或病例分析；（3）真實世界研究；文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）非中文、英文文獻(xiàn)，重復(fù)文獻(xiàn)；（2）綜述類文獻(xiàn)；（3）不良反應(yīng)描述不清的文獻(xiàn)。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法，詳細(xì)記錄納入文獻(xiàn)中患者年齡、性別、原患疾病、合并癥、不良反應(yīng)發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、不良反應(yīng)累及器官/系統(tǒng)、治療及轉(zhuǎn)歸等信息，使用Excel 表進(jìn)行匯總分析。根據(jù)諾氏評估量表[4]對不良反應(yīng)因果關(guān)系進(jìn)行評分，總分值≥9 分，表明吉瑞替尼與該不良反應(yīng)的因果關(guān)系為“肯定”；總分值5～8 分，表明吉瑞替尼與該不良反應(yīng)的因果關(guān)系為“很可能”；總分值1～4 分，表明吉瑞替尼與該不良反應(yīng)的因果關(guān)系為“可能”；總分值≤0 分，表明吉瑞替尼與該不良反應(yīng)的因果關(guān)系為“可疑”。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選

數(shù)據(jù)庫檢索后共獲得250 篇文獻(xiàn)，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)對原始資料進(jìn)行篩重、閱讀題目和摘要初篩、閱讀全文復(fù)篩后最終納入13 篇文獻(xiàn)，其中中文0 篇，英文13 篇，共涉及患者20 例，具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow chart

2.2 患者年齡與性別分布

20 例患者年齡分布為32～83 歲，中位年齡為60 歲，50 歲以上患者共有14 例（70%），其中61～70 歲患者共有7 例（35%）。男性患者7 例（35%），女性患者13 例（65%），男女比例為1∶1.86。

2.3 原患疾病分布與合并癥

20 例患者中，原患疾病為急性紅白血病的患者1 例（5%），余19 例（95%）患者原患疾病均為急性髓系白血病，其中原患疾病為復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病的患者共12 例（60%）。4 例患者合并有慢性腎臟病、高血壓、糖尿病、高脂血癥等慢性病，2 例患者合并其他血液系統(tǒng)疾病，1 例患者合并肝囊腫，2 例患者合并乳腺癌，見表1。

表1 吉瑞替尼不良反應(yīng)病例資料Table 1 Data of adverse reactions of geritinib

2.4 吉瑞替尼使用情況

20 例患者均為口服給藥且未聯(lián)用其他藥物，10例患者用藥劑量未提及，7 例患者用藥劑量為120 mg，1 例患者用藥劑量為80 mg，1 例患者以120 mg初始劑量治療90 d 后增加用藥劑量至200 mg，1 例患者以120 mg 初始劑量治療8 d 后減少用藥劑量至80 mg，見表1。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生時間分布

20 例患者吉瑞替尼相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生時間范圍是用藥后4 d～23 個月，主要發(fā)生時間集中在2個月內(nèi)（16 例，80%）。10 例患者不良反應(yīng)發(fā)生時間在用藥后1 個月內(nèi)，6 例患者不良反應(yīng)發(fā)生時間在用藥后1～2 個月內(nèi)，4 例患者不良反應(yīng)發(fā)生時間在用藥后2 個月以上，見表1。

2.6 不良反應(yīng)主要臨床表現(xiàn)及累及器官/系統(tǒng)

20 例患者共報道40 例次吉瑞替尼相關(guān)不良反應(yīng)，累及器官/系統(tǒng)涉及皮膚系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、全身性損害、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)。其中神經(jīng)系統(tǒng)損害位列第1 位（25.0%），其次為胃腸系統(tǒng)損害（17.5%）和皮膚系統(tǒng)損害（17.5%），見表2。本次統(tǒng)計結(jié)果中涉及的分化綜合征、嗜中性皮膚病、心血管毒性、嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)等為說明書中記載的不良反應(yīng)，但嚴(yán)重急性腎損傷、免疫相關(guān)性腸炎、顱內(nèi)出血未在吉瑞替尼說明書中記載。

表2 不良反應(yīng)主要臨床表現(xiàn)及累及器官/系統(tǒng)Table 2 Main clinical manifestations and organ/system involvement of adverse reactions

2.7 治療及轉(zhuǎn)歸

納入的20 例患者中，16 例患者經(jīng)停藥、減量及對癥支持治療后均好轉(zhuǎn)，2 例患者未進(jìn)行任何干預(yù)后好轉(zhuǎn)，整體好轉(zhuǎn)時間范圍在2 d～5 個月。10 例患者發(fā)生不良反應(yīng)后停用吉瑞替尼，1 例患者吉瑞替尼劑量減量，6 例患者未停用吉瑞替尼，2 例患者是否停藥不詳，1 例患者初次發(fā)生不良反應(yīng)后吉瑞替尼劑量減量，再次發(fā)生不良反應(yīng)后是否停藥不詳。2 例患者因吉瑞替尼相關(guān)不良反應(yīng)而死亡，其中1例患者停藥1 個月后因神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥而死亡，另1 例患者未停藥2 周后死于感染性休克。

2.8 關(guān)聯(lián)性評價

經(jīng)諾氏量表評估后，16 例患者不良反應(yīng)因果關(guān)系被評價為很可能，4 例患者不良反應(yīng)因果關(guān)系被評價為可能，見表1。

3 討論

3.1 不良反應(yīng)發(fā)生臨床特點

急性髓系白血病是一種以髓系分化停滯和異常增殖為特征的造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞惡性疾病，具有一系列可能的細(xì)胞遺傳學(xué)或染色體畸變，而FLT-3突變是其最常見的突變之一[18]。第2 代FLT-3 抑制劑吉瑞替尼上市時間較短，暫無其不良反應(yīng)高危因素系統(tǒng)性研究。本研究納入的20 例發(fā)生吉瑞替尼相關(guān)不良反應(yīng)患者中，14 例（70%）患者年齡分布在50 歲以上，這可能與55 歲以上急性髓系白血病患者更易發(fā)生FLT-3 突變有關(guān)[19]；男女患者比例為1∶1.86，提示女性患者對吉瑞替尼所致不良反應(yīng)可能更為敏感；9 例患者除原患惡性血液疾病外合并其它病癥，提示合并癥可能是吉瑞替尼相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的高風(fēng)險因素之一。10 例已知吉瑞替尼用藥劑量的患者中，1 例患者在以120 mg 用藥劑量治療的90 d 內(nèi)未發(fā)生不良反應(yīng)，用藥劑量升至200 mg后發(fā)生了嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，提示不良反應(yīng)的發(fā)生可能與吉瑞替尼劑量成正相關(guān)。McMahon 等[20]的研究表明，接受120 mg 初始劑量吉瑞替尼治療的患者如發(fā)生≥3 級不良反應(yīng)，可暫停用藥，不良反應(yīng)消退后可以80 mg 劑量再次給藥，該研究同樣表明吉瑞替尼不良反應(yīng)與劑量相關(guān)性。本研究納入樣本量較少，但客觀評價了吉瑞替尼相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生的臨床特點，故建議臨床使用時應(yīng)對老年、女性、具有合并癥及高用藥劑量的患者重點監(jiān)測。

3.2 不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)及防治措施

3.2.1 嗜中性皮膚病 本次統(tǒng)計中嗜中性皮病發(fā)生率最高，共計7 次，占所有不良反應(yīng)的17.5%。7 例發(fā)生嗜中性皮病的患者中，5 例患者發(fā)生Sweet 綜合征，1 例患者發(fā)生小葉性脂膜炎，1 例患者發(fā)生浸潤性皮炎。嗜中性皮膚病是一組以無微生物病原體的成熟多形核白細(xì)胞在皮膚內(nèi)聚集為特征的異質(zhì)性疾病，主要臨床表現(xiàn)包括Sweet 綜合征、壞疽性膿皮病、中性粒細(xì)胞性小汗腺炎、角膜下膿皰性皮膚病和持續(xù)性升高性紅斑等[21]。研究表明，高達(dá)20%的Sweet 綜合征患者及7%的壞疽性膿皮病患者可能具有潛在急性髓系白血病等血液系統(tǒng)疾病[22]。Varadarajan 等[5]最先報道了2 例吉瑞替尼相關(guān)嗜中性皮膚病患者的案例，該不良反應(yīng)的發(fā)生可能是由于白血病細(xì)胞經(jīng)FLT-3 抑制劑治療后終末分化為中性粒細(xì)胞，從而引起部分中性粒細(xì)胞在皮膚聚集。Fathi 等[23]曾對3 例FLT-3 抑制劑相關(guān)嗜中性皮膚病患者的皮膚樣本進(jìn)行了皮膚病理學(xué)評估、FLT-3和NPM1 突變分析和熒光原位雜交，結(jié)果表明終末分化的中性粒細(xì)胞與原始FLT-3 突變髓母細(xì)胞同源。皮質(zhì)類固醇激素是嗜中性皮膚病患者的傳統(tǒng)一線用藥，而越來越多的證據(jù)表明免疫抑制劑如白細(xì)胞介素-1 受體（IL-1）拮抗劑、腫瘤壞死因子-α（TNFα）抑制劑、環(huán)孢素等同樣具有治療效果[24-26]。因此，接受吉瑞替尼治療期間應(yīng)警惕嗜中性皮膚病的發(fā)生，對于已出現(xiàn)相關(guān)癥狀的患者應(yīng)及時行藥物干預(yù)，盡可能將其危害降至最低。

3.2.2 嚴(yán)重胃腸道反應(yīng) 納入的20 例患者中，3 例患者出現(xiàn)以便血為主要臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，其發(fā)生機制可能與全血細(xì)胞減少引發(fā)消化道出血有關(guān)。全血細(xì)胞減少是吉瑞替尼常見不良反應(yīng)之一，具體臨床表現(xiàn)包括血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血等。ADMIRAL III 期試驗結(jié)果顯示，≥3 級血小板減少和貧血的發(fā)生率分別為 22.8%和40.7%[3]。吉瑞替尼相關(guān)全血細(xì)胞減少可能與白血病細(xì)胞導(dǎo)致的異常血細(xì)胞平衡被打破，新的平衡還未完全建立有關(guān)。當(dāng)患者發(fā)生全血細(xì)胞減少時，應(yīng)及時參照指南及說明書予以促血小板生成素受體激動劑、粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素等治療，必要時予以輸注血小板及濃縮紅細(xì)胞[27]。本研究中出現(xiàn)嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)的3 例患者中，2 例患者經(jīng)血小板及濃縮紅細(xì)胞輸注后好轉(zhuǎn)，1 例患者未經(jīng)干預(yù)后好轉(zhuǎn)，這可能與患者全血細(xì)胞減少程度有關(guān)。建議臨床在應(yīng)用吉瑞替尼的過程中增加血常規(guī)監(jiān)測頻率，及時控制出血等風(fēng)險。

3.2.3 分化綜合征 本研究納入的20 例患者中，有2 例患者出現(xiàn)分化綜合征。分化綜合征是一種高發(fā)于AML 患者中的全身損害性疾病，臨床表現(xiàn)以呼吸困難、發(fā)熱、低血壓、外周性水腫等為主[28]。吉瑞替尼相關(guān)分化綜合征的發(fā)生率約為3%[29]，但因該不良反應(yīng)未及時治療可危及生命，美國食品藥品管理局（FDA）于2019 年對其黑框警告。吉瑞替尼致分化綜合征發(fā)生的機制暫不明確，現(xiàn)有研究表明可能與外周血中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的增加以及骨髓中白血病母細(xì)胞的增殖有關(guān)[10]。對于具有白細(xì)胞計數(shù)、肌酐、乳酸脫氫酶和外周血原始細(xì)胞計數(shù)升高等分化綜合征高危風(fēng)險因素的患者，需予以皮質(zhì)類固醇激素預(yù)防[30]。另外，Kondo 等[10]嘗試通過在吉瑞替尼治療期間聯(lián)合短期化療以降低白血病細(xì)胞負(fù)荷，但該方法仍需更多的臨床證據(jù)。建議一旦出現(xiàn)分化綜合征相關(guān)臨床表現(xiàn)，立即予以如地塞米松等皮質(zhì)類固醇激素治療，必要時需根據(jù)病情需要予以個體化支持治療。

3.2.4 心血管毒性 既往多項臨床試驗表明，F(xiàn)LT-3 抑制劑相關(guān)心血管毒性包括QT 間期延長、心肌疾病等[31]。ADMIRAL III 期試驗中，有138 例患者在治療的前30 d 內(nèi)觀察到心血管不良反應(yīng)，具體包括QT 間期延長（7%）、心力衰竭（4%）、心包積液（4%）、心包炎和心肌炎（2%）[3]。本研究中有2 例患者出現(xiàn)吉瑞替尼相關(guān)心血管毒性，具體表現(xiàn)為心力衰竭、射血分?jǐn)?shù)降低、QT 間期延長等。目前關(guān)于吉瑞替尼相關(guān)心血管毒性發(fā)生機制的解釋有限，Pfister 等[32]的研究表明，F(xiàn)LT3 和FLT3 配體均在心肌細(xì)胞中表達(dá)，在氧化應(yīng)激和心肌損傷的情況下，F(xiàn)LT-3 信號激活后可通過抗凋亡而保護(hù)心肌。吉瑞替尼對FLT-3 信號傳導(dǎo)的抑制除導(dǎo)致該心肌保護(hù)機制喪失以外，還可引發(fā)心肌細(xì)胞死亡，最終產(chǎn)生心血管毒性。因此，吉瑞替尼治療期間應(yīng)定期行心臟磁共振成像檢查，并及時對癥治療。

3.3 新發(fā)不良反應(yīng)及死亡病例討論

3.3.1 嚴(yán)重急性腎損傷 既往研究曾報道14%的患者曾出現(xiàn)吉瑞替尼相關(guān)輕度腎損傷，但尚無關(guān)于嚴(yán)重急性腎損傷的報道[33]。本研究中，Shimazu 等[13]報道的該例發(fā)生嚴(yán)重急性腎損傷的患者無高血壓、糖尿病等可能導(dǎo)致慢性腎臟病的病史，且已使用非布司他預(yù)防腫瘤溶解綜合征的發(fā)生，接受吉瑞替尼治療后未觀察到乳酸脫氫酶或尿酸突然升高，故可確定該不良反應(yīng)是由吉瑞替尼引起。目前關(guān)于吉瑞替尼致嚴(yán)重急性腎損傷的機制尚不明確，故治療時應(yīng)密切監(jiān)測患者生化指標(biāo)，定期評估病情，必要時予以血液透析等治療。

3.3.2 免疫相關(guān)性腸炎 以混合黏液型血便為特征的免疫相關(guān)性腸炎是一種罕見的吉瑞替尼相關(guān)不良反應(yīng)。Mao 等[34]的研究表明，F(xiàn)LT-3/FLT-3 配體表達(dá)降低可導(dǎo)致 CD103+MHCII+樹突狀細(xì)胞與CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞之間的免疫調(diào)節(jié)失衡，考慮FLT-3/FLT-3 配體可能參與潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)生。Collins 等[35]的臨床前試驗證明FLT-3 配體預(yù)先給藥可擴增體內(nèi)CD103+樹突狀細(xì)胞和FoxP3+調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞，并減輕小鼠慢性回腸炎。皮質(zhì)類固醇激素可有效控制免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，本研究中發(fā)生吉瑞替尼相關(guān)免疫相關(guān)性腸炎的患者經(jīng)甲潑尼龍及酚磺乙胺、凝血酶凍干粉止血治療后好轉(zhuǎn)。另外，泊沙康唑等肝藥酶抑制劑可能增加吉瑞替尼的暴露量，多藥聯(lián)用時應(yīng)警惕可能的毒性風(fēng)險。

3.3.3 顱內(nèi)出血 本研究中，Perrone 等[16]報道的吉瑞替尼相關(guān)顱內(nèi)出血發(fā)生率高達(dá)20%，遠(yuǎn)高于既往文獻(xiàn)報道的急性髓系白血病患者顱內(nèi)出血發(fā)生率[36]。吉瑞替尼通過干擾谷氨酰胺轉(zhuǎn)運體抑制谷氨酰胺的攝取和利用，從而導(dǎo)致細(xì)胞衰老和死亡。谷氨酰胺的抑制導(dǎo)致谷胱甘肽合成受阻，進(jìn)一步增加了氧化自由基對腦組織的刺激。除此之外，吉瑞替尼還可以通過減少纖維蛋白聚合和損害凝塊穩(wěn)定性而導(dǎo)致凝血功能紊亂[37-38]。鑒于本研究中顱內(nèi)出血與吉瑞替尼的相關(guān)性，腦部磁共振檢查是必不可少的不良反應(yīng)監(jiān)測手段。目前尚無研究提出針對該不良反應(yīng)的有效治療藥物，故及時停藥并積極對癥治療可能是較優(yōu)的選擇。

3.3.4 死亡病例討論 本研究中，2 例患者分別因顱內(nèi)出血后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及感染性休克而死亡。部分患者發(fā)生顱內(nèi)出血后可能進(jìn)展迅速且出現(xiàn)惡性并發(fā)癥，其發(fā)生機制受疾病本身、個體差異、藥物敏感性等多種因素影響，預(yù)后較差。以上2 例死亡病例提示，早期腦部磁共振檢查可能是篩查吉瑞替尼相關(guān)顱內(nèi)出血的必不可少的手段，而及時停藥可能對該不良反應(yīng)的治療有幫助。臨床應(yīng)警惕該類不良反應(yīng)的發(fā)生，爭取做到“早發(fā)現(xiàn)、早治療、早管理”。

綜上所述，吉瑞替尼作為新1 代FLT-3 抑制劑已在各項臨床試驗中展現(xiàn)出較好的療效和耐受性，但其真實世界應(yīng)用過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)同樣需要警惕。臨床醫(yī)師及藥師在吉瑞替尼使用過程中應(yīng)加強對不良反應(yīng)臨床特征的認(rèn)識，做好患者用藥教育、用藥監(jiān)護(hù)及用藥隨訪以保障用藥安全。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突