利奈唑胺聯(lián)合環(huán)絲氨酸膠囊治療肺結(jié)核的臨床應(yīng)用價值

尹麗花 陳 芳

南華大學(xué)附屬長沙中心醫(yī)院,湖南省長沙市 410000

肺結(jié)核是我國重點(diǎn)防控的乙類傳染性疾病,其是由結(jié)核桿菌感染引發(fā)的呼吸系統(tǒng)疾病,據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示,該病在甲乙類傳染病的發(fā)生率與死亡率較高。目前結(jié)核分枝桿菌感染每年新發(fā)例數(shù)在800～1 000萬左右,由于各類因素影響,這個數(shù)字有進(jìn)一步增加的風(fēng)險,其是當(dāng)下全球最為重要的公共衛(wèi)生安全問題之一[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于肺結(jié)核的治療持續(xù)關(guān)注,相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示,肺結(jié)核治療失敗與終末期事件發(fā)生的主要原因是標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核耐受后的反復(fù)耐藥,另外在治療過程中未能及時觀察到耐受,更換藥物也是造成其進(jìn)展的關(guān)鍵因素,據(jù)世衛(wèi)組織發(fā)布結(jié)核病報告顯示,耐多藥肺結(jié)核治愈率僅為52%[2]。降低患者治療過程中的耐藥性,提升治療效果具有顯著價值,環(huán)絲氨酸是目前推薦二線抗結(jié)核藥物,該藥物具備較強(qiáng)的結(jié)核分枝桿菌敏感度,且耐藥性增加較慢,被廣泛應(yīng)用于臨床。但是肺結(jié)核治療時間綿長,二線抗肺結(jié)核藥物應(yīng)用時一般代表一線藥物耐藥,而單獨(dú)的環(huán)絲氨酸的效能存在一定的不足,可能出現(xiàn)結(jié)核病控制,但是未治愈,以至于最終耐藥[3]。面對該情況,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)建議在其基礎(chǔ)上增加藥物,利奈唑胺是一種新型高敏感G桿菌抗菌藥物,目前臨床上已開始對該藥物聯(lián)合環(huán)絲氨酸用于肺結(jié)核的研究,本研究在既往研究的基礎(chǔ)上開展,嘗試分析藥物的耐藥性增長與安全性,現(xiàn)將結(jié)果整理如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月—2022年6月本院收治的84例肺結(jié)核患者為研究對象,依據(jù)患者入院時間順序予以編號,奇數(shù)為對照組,偶數(shù)為觀察組,每組42例。觀察組中男22例,女20例;年齡18～59歲,平均年齡(37.31±6.95)歲;病程16～47個月,平均病程(31.63±6.81)個月,涂片抗菌算菌分級+8例,++18例,+++14例,++++2例。對照組中男24例,女18例;年齡21～59歲,平均年齡(37.51±6.87)歲;病程14～48個月,平均病程(31.59±6.45)個月;涂片抗菌算菌分級+9例,++17例,+++14例,++++2例。兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),可進(jìn)行對比。入組患者均對本研究完全知情,自愿參與本研究,簽署知情同意告知書,且研究符合赫爾辛基宣言。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①患者經(jīng)入院細(xì)菌培養(yǎng),結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性,且經(jīng)MSCT診斷顯示肺內(nèi)結(jié)核病變;②患者經(jīng)一線治療失敗,痰結(jié)核分枝桿菌顯示異煙肼與利福平均耐藥;③患者年齡≥18周歲,已成年;④患者首次進(jìn)行二線抗結(jié)核藥物治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①患者合并認(rèn)知、精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病,無法保證持續(xù)用藥;②合并其他呼吸系統(tǒng)疾病;③合并肝腎功能損傷、人類免疫缺陷性疾病、癲癇、血液疾病、心腦疾病、惡性腫瘤及其他嚴(yán)重疾病患者;④藥物不耐受者;⑤有顱腦損傷、中樞神經(jīng)損傷病史患者;⑥妊娠期、哺乳期婦女。

1.2 方法 所有患者首次治療時均實(shí)施當(dāng)下推薦HRZE方案,具體方案為利福平(R)(沈陽雙鼎制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20050725)600mg+異煙肼(H)(杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國藥準(zhǔn)字H33021636)600mg+呲嗪酰胺(Z)(沈陽紅旗制藥,國藥準(zhǔn)字H210022354)1.5g+乙胺丁醇(E)(沈陽紅旗制藥,國藥準(zhǔn)字H21021909)1.0g,持續(xù)給藥2個月。 對照組在上述基礎(chǔ)上添加藥物環(huán)絲氨酸(CS)(浙江海正藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字 H20130063)治療,0.25g/次。每使用250mg CS需給藥維生素B6(甘肅祁連山藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H62020395)50mg,持續(xù)24個月或應(yīng)用12個月后復(fù)查結(jié)核分枝桿菌陰性2個月停藥。觀察組在對照組基礎(chǔ)上添加利奈唑胺片(美國PfizerIn,國藥準(zhǔn)字H20090516)治療,600mg/次,1次/d,明顯藥物不良則劑量減至300mg,持續(xù)24個月或應(yīng)用12個月后復(fù)查結(jié)核分枝桿菌陰性2個月停藥。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 免疫細(xì)胞評估:于治療前及治療后(給藥2個月),使用本院的流式細(xì)胞儀(美國BD FAC110)測定CD4+、CD4+CD25+、CD8+、NK、CD4+/CD8+。試劑盒由上海匯中細(xì)胞生物科技有限公司提供,具體檢測方式按試劑盒說明書及實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。

1.3.2 肝腎功能評估:于治療前及治療后(給藥2個月),采集晨起空腹靜脈血樣本,使用邁瑞B(yǎng)S-260全自動生化分析儀行酶聯(lián)吸附試驗(yàn)測定血尿氮(BUN)、血肌酐(SCr)、視黃醇結(jié)合蛋白水平(RBP)、總膽紅素(TBil)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT),試劑盒由北京科興生物技術(shù)有限公司提供。

1.3.3 治療不良反應(yīng)評估:參考NCI-CTC4.0分級標(biāo)準(zhǔn)將可見的不良反應(yīng)分為0～4級,從低至高分別為無并發(fā),輕微癥狀,生活一般影響,生活與健康嚴(yán)重影響,威脅生命。測定時間為給藥2個月。

1.3.4 觀察比較兩組患者的Xpert MTB/RIF結(jié)果:采集患者的痰樣本,送實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行痰標(biāo)本標(biāo)準(zhǔn)處理,后加入2mL至反應(yīng)盒,自動化處理后,送檢測系統(tǒng)創(chuàng)口記錄結(jié)果,依據(jù)結(jié)核分枝桿菌DNA拷貝水平的高低分為高水平、中水平、低水平、極低水平與陰性,除去陰性均為陽性。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者免疫指標(biāo)比較 治療后患者的T淋巴細(xì)胞水平較治療前均顯著降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但治療后,兩組患者的T淋巴細(xì)胞水平比較,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者免疫指標(biāo)比較

2.2 兩組患者肝腎功能指標(biāo)比較 治療后,兩組患者的Scr、BUN、RBP、TBil、ALT均顯著升高,但兩組患者僅BUN差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組患者肝腎功能指標(biāo)比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較 在給藥2個月時,兩組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且分布信息趨近,見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率及分級比較

2.4 兩組Xpert MTB/RIF比較 觀察組的Xpert MTB/RIF陽性率低于對照組,組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.048,P=0.025<0.05),見表4。

表4 兩組患者Xpert MTB/RIF結(jié)果比較[n(%)]

3 討論

結(jié)核分枝桿菌感染后一般會累積肺部與淋巴系統(tǒng),因此結(jié)核病以肺結(jié)核為典型表達(dá),據(jù)相應(yīng)的數(shù)據(jù)顯示,結(jié)核病中肺結(jié)核的占比超過95%[4]。相較于一般的感染,結(jié)核分枝桿菌在感染后可快速侵襲中樞神經(jīng)、骨髓、關(guān)節(jié)、腦、循環(huán)與免疫系統(tǒng),繼而顯著降低患者的各項(xiàng)生理功能,造成其身體健康與生命安全威脅,其是一種較人類免疫缺陷性病毒感染更為致命的傳染性疾病。由于結(jié)核分枝桿菌的特殊性,一般抗菌藥物對其的效能極大幅度削弱,故臨床通常對其展開抗結(jié)核四聯(lián)化療療法,主要為一線化療藥物,如HRZE。作為化療藥物,其的耐藥性增加速度相對較快,而肺結(jié)核的治療一般需要較長時間,故臨床上有大量的耐藥性肺結(jié)核患者[5]。

針對耐藥肺結(jié)核的治療,在一般四聯(lián)基礎(chǔ)上增加二線或者進(jìn)行藥物替換為二線是目前的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對方案,本研究中的環(huán)絲氨酸為目前常用的口服二線抗結(jié)核藥物,其在耐藥性結(jié)核病的治療中具有較佳的效能。該藥物可通過拮抗結(jié)核分枝桿菌中一部分蛋白酶的功能,以使結(jié)核分枝桿菌的自我復(fù)制過程的細(xì)胞壁合成階段出現(xiàn)障礙,其與一線抗結(jié)核分枝桿菌的作用機(jī)制差異較大,在一定程度上可補(bǔ)充一線抗結(jié)核方案的效能不足。但是由于該藥物作用于病毒蛋白酶,在病毒的自我調(diào)節(jié)下,該藥物往往在治療過程中出現(xiàn)耐受,因此整體效果不佳,而且存在一定的應(yīng)用風(fēng)險,可能出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng),故臨床上應(yīng)用較為慎重。利奈胺唑是一種人工合成的唑烷酮類抗生素,其早期被用于呼吸道、消化道的感染,與一般化療與抗菌藥物不同,該藥物不對肽基轉(zhuǎn)移酶活性基作用,安全性較高,且可直接對已知核糖體與亞基的mRNA基因結(jié)合,以阻斷結(jié)核分枝桿菌的繁殖,滅菌效果較佳。利奈唑胺可在大多數(shù)的抗結(jié)核分枝桿菌一二線藥物基礎(chǔ)上良好應(yīng)用,而選擇在環(huán)絲氨酸基礎(chǔ)上應(yīng)用,主要是因?yàn)槔芜虬房娠@著降低結(jié)核分枝桿菌的繁殖速度與繁殖量,減少其迭代。而在繁殖速度與量受抑制下,環(huán)絲氨酸的藥物耐藥性增長速度可得到大幅度的改善,可產(chǎn)生更為穩(wěn)定的效果。另外環(huán)絲氨酸與利奈唑胺均是抑制結(jié)核分枝桿菌的繁殖,兩者應(yīng)用時,利奈唑胺先拮抗其自我復(fù)制,環(huán)絲氨酸在一些利奈唑胺失效的結(jié)核分枝桿菌中還可拮抗其細(xì)胞壁的合成,以達(dá)到強(qiáng)化治療的效果。另外利奈胺唑的藥學(xué)研究,生物利用度達(dá)到100%,腎代謝率為30%,對于肝腎的影響較低,且可以用于腎功能損傷患者,而在肺結(jié)核的持續(xù)治療中,由于過長時間的化療、抗生素應(yīng)用,藥物對于肝腎的存在損傷[6]。另外抗菌藥物的持續(xù)應(yīng)用會造成免疫系統(tǒng)損傷,再加上肺結(jié)核本身患者的免疫表達(dá)一般較低。基于上述,在論證的利奈胺唑應(yīng)用時,需要評價其對于肝腎、免疫的影響及整體藥物不良反應(yīng)、耐藥性,以確認(rèn)其實(shí)際價值。而本文結(jié)果顯示,觀察組患者的肝腎功能表達(dá)、T淋巴細(xì)胞水平、藥物不良反應(yīng)發(fā)生率均相對接近,表明環(huán)絲氨酸基礎(chǔ)上應(yīng)用利奈胺唑不會顯著增加給藥風(fēng)險。而Xpert MTB/RIF是目前對結(jié)核病診斷的常用方案,其可以評價結(jié)核分枝桿菌的水平,觀察組的Xpert MTB/RIF的陽性率低于對照組,提示聯(lián)合利奈胺唑可提升治療效果,與既往研究相符。

綜上所述,肺結(jié)核行利奈唑胺聯(lián)合環(huán)絲氨酸方案治療可在不增加或輕微增加藥物不良反應(yīng)與肝腎損傷、免疫損傷基礎(chǔ)上顯著增加治療效果,具有重要應(yīng)用價值。