醫(yī)療器械有效的科學(xué)證據(jù)及其監(jiān)管考慮

廖茜雯

北京大學(xué)第一醫(yī)院 北京大學(xué)臨床研究所

姚晨*

北京大學(xué)第一醫(yī)院 北京大學(xué)臨床研究所

海南省真實世界數(shù)據(jù)研究院

醫(yī)療器械注冊管理的核心在于嚴(yán)格評估臨床證據(jù)，以保障患者的安全和醫(yī)療器械治療的有效性。傳統(tǒng)隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）因其最小化偏倚并建立因果關(guān)系的優(yōu)勢，被視為可以產(chǎn)生高質(zhì)量證據(jù)以評估醫(yī)療干預(yù)措施的金標(biāo)準(zhǔn)[1-2]。然而，隨著醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高速發(fā)展，在醫(yī)療器械上市評估方面，使用RCT 面臨著獨特的挑戰(zhàn)。與藥物臨床試驗相比，醫(yī)療器械臨床試驗通常難以實現(xiàn)同樣的標(biāo)準(zhǔn)化水平。醫(yī)療器械的固有屬性，如復(fù)雜性、多樣性、可變性，以及使用者的操作技能等因素，極大限制了傳統(tǒng)RCT 方法的相關(guān)性和適用性[3-4]。此外，傳統(tǒng)RCT 通常需要大量的時間和資金投入，可能會在一定程度上阻礙創(chuàng)新醫(yī)療器械的上市及推廣，從而影響患者接受治療的時效性[5]。在倫理方面，醫(yī)療器械RCT中，使用安慰劑或假手術(shù)對照有時被認(rèn)為是不可行或不符合倫理要求的[4-6]。這進一步突出了監(jiān)管部門保持靈活性、接納并認(rèn)可多樣化臨床證據(jù)的重要性，從而更好地確保臨床證據(jù)科學(xué)性與倫理標(biāo)準(zhǔn)之間的平衡。

鑒于傳統(tǒng)RCT 在醫(yī)療器械評估中的局限性，監(jiān)管部門與研究人員正積極探索替代的研究設(shè)計和新的證據(jù)來源。過度依賴RCT可能會阻礙技術(shù)創(chuàng)新，并延緩患者獲得關(guān)鍵醫(yī)療技術(shù)的時間。通過采納更加開放靈活的證據(jù)評估方法，整合各種研究設(shè)計和數(shù)據(jù)來源，有助于優(yōu)化監(jiān)管決策過程，提升決策的效率和質(zhì)量。監(jiān)管部門通過充分利用不同研究設(shè)計特有的優(yōu)勢，能夠更高效準(zhǔn)確地評估醫(yī)療器械的安全性與有效性，從而加速創(chuàng)新技術(shù)惠及患者的進程。以美國為例，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）在此過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，積極倡導(dǎo)在產(chǎn)品全生命周期的監(jiān)管決策中，尤其是在醫(yī)療器械領(lǐng)域，充分利用真實世界數(shù)據(jù)（real-world data，RWD）和真實世界證據(jù)（real-world evidence，RWE）[7]。這一點在FDA 發(fā)布的一系列相關(guān)指導(dǎo)原則中得到了充分體現(xiàn)，強調(diào)了RWD 及RWE 從支持上市前批準(zhǔn)（premarket approval，PMA）到上市后安全性監(jiān)測決策中的重要作用[8-11]。同時，突出了RWD 及RWE 在補充甚至替代傳統(tǒng)臨床試驗數(shù)據(jù)的潛力，有助于更全面地了解醫(yī)療器械在真實臨床環(huán)境中的性能表現(xiàn)。

本文旨在將醫(yī)療器械監(jiān)管中對傳統(tǒng)RCT 面臨的挑戰(zhàn)進行分析，并倡導(dǎo)對臨床證據(jù)多樣性的廣泛接納。通過對相關(guān)監(jiān)管指南的分析，以及醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計中所面臨的統(tǒng)計學(xué)挑戰(zhàn)，本文致力于推動形成更加靈活高效的監(jiān)管環(huán)境，進一步推動醫(yī)療器械創(chuàng)新發(fā)展。

1 醫(yī)療器械與藥物的差異

醫(yī)療器械與藥物在特性和研發(fā)路徑方面存在明顯差異，因而導(dǎo)致二者具有不同的臨床評價標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)管要求。藥物通常依靠化學(xué)或生物機制發(fā)揮療效，而醫(yī)療器械則主要通過物理作用來實現(xiàn)其預(yù)定的治療或診斷目標(biāo)[4,12]。這一作用機制的根本區(qū)別決定了它們在開發(fā)、評價和監(jiān)管過程中有必要采取不同的路徑。一般而言，醫(yī)療器械可分為治療性和診斷性兩類，包括但不限于植入物、起搏器、檢測試劑盒、超聲設(shè)備以及作為醫(yī)療器械的軟件等多種復(fù)雜性產(chǎn)品[13]。其中，治療性醫(yī)療器械通常針對人體的特定部位所設(shè)計，以在該部位直接產(chǎn)生治療效果。相反，化學(xué)藥物則主要通過與人體的相互作用，并經(jīng)過吸收、分布、代謝等過程，在局部或全身范圍內(nèi)產(chǎn)生治療效果[4,12]。在化學(xué)藥物研發(fā)過程中，活性成分始終保持不變。這種一致性與其明確的作用機制使得藥物能夠在用藥劑量、適應(yīng)癥或給藥方案上進行標(biāo)準(zhǔn)化操作，并在不同人群和臨床階段進行系統(tǒng)性評估[3,14-15]。藥物有效性評價可能會受社會、行為、生理、遺傳等多種因素的影響[16-17]。因此，傳統(tǒng)隨機、雙盲、安慰劑對照試驗被視為確立藥物療效因果關(guān)系的金標(biāo)準(zhǔn)[3-4,18-19]。然而，醫(yī)療器械的開發(fā)和評估則需要不斷調(diào)整以適應(yīng)其演變的特性并滿足改進的需求[12,20]。藥物成分的改變可能會對其安全性和有效性產(chǎn)生重大影響，而醫(yī)療器械的微小調(diào)整通常不會影響其性能或安全性[3]。因此，醫(yī)療器械的多樣性、演變性及應(yīng)用特性對其安全性和有效性評估提出了獨特的統(tǒng)計學(xué)挑戰(zhàn)，需要采用靈活且創(chuàng)新的監(jiān)管策略進行有效應(yīng)對[12]。

2 醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計面臨的統(tǒng)計學(xué)挑戰(zhàn)

在醫(yī)療器械評價過程中，針對是否需要遵循藥物監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)進行傳統(tǒng)RCT 的討論引發(fā)了廣泛關(guān)注，這一討論突出了醫(yī)療器械臨床試驗所面臨的特殊挑戰(zhàn)[18,21-22]。RCT 是一種前瞻性、比較性、定量研究設(shè)計，其核心是在受控條件下將受試者隨機分配到不同的干預(yù)組進行比較，從而進行科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)囊蚬茢郲23]。該定義描述了RCT 進行可靠因果推斷的兩個關(guān)鍵要素，即隨機分配與對試驗條件的良好控制[24]。隨機分配有助于平衡已知及未知的干擾因素，保證組間的可比性[1,24]。然而，若將這一方法應(yīng)用于醫(yī)療器械臨床試驗中，尤其是涉及外科植入物的臨床試驗，則面臨著實際操作和倫理上的挑戰(zhàn)。不同于藥物臨床試驗，醫(yī)療器械臨床試驗通常受產(chǎn)品數(shù)量與復(fù)雜性的限制，隨機化分組的可行性大大降低[3-4]?？紤]到進行假手術(shù)可能帶來的額外風(fēng)險，采用安慰劑作為對照組往往被認(rèn)為不符合倫理標(biāo)準(zhǔn)[4,12,25-26]。在涉及陽性對照的醫(yī)療器械臨床試驗中，兩種陽性治療方式可能引發(fā)不同程度的安慰劑效應(yīng)。因此，所觀察到的治療差異有可能源自于安慰劑效應(yīng)的差異，而非實際治療效果之間的區(qū)別，這增加了研究設(shè)計與結(jié)果解釋的復(fù)雜性[12]。

在嚴(yán)格控制臨床試驗條件方面，術(shù)前、術(shù)中（涉及手術(shù)持續(xù)時間、醫(yī)療器械操作或護理等）、術(shù)后的護理標(biāo)準(zhǔn)化操作也同樣充滿挑戰(zhàn)[22]。此外，在藥物臨床試驗中，通常使用盲法以進一步減少偏倚，確保受試者、醫(yī)生或研究人員無法得知具體的治療分配情況[24]。然而，在醫(yī)療器械臨床試驗中，尤其是涉及外科植入物時，實施盲法極為困難，幾乎不可能使執(zhí)行手術(shù)的醫(yī)生或研究人員保持盲態(tài)[4,12,27]。醫(yī)療器械臨床試驗與藥物臨床試驗之間的另一個關(guān)鍵區(qū)別在于操作者（如外科醫(yī)生）的技術(shù)熟練度和學(xué)習(xí)曲線可能對試驗結(jié)果有重要的影響[3-4,20]。因此，在評估過程中不僅需要考慮醫(yī)療器械本身、相關(guān)疾病和患者的特性，還必須考慮操作者的技術(shù)水平[28-29]。隨著操作者技能的提高，不良事件的發(fā)生率可能降低，從而提高醫(yī)療器械使用的安全性和有效性[3]。綜上所述，醫(yī)療器械臨床試驗的設(shè)計和執(zhí)行需要考慮其特有的挑戰(zhàn)，包括隨機化、安慰劑對照、盲法實施的困難，以及操作者技能對結(jié)果的影響[4,19,30-31]。這些考慮因素共同強調(diào)了在醫(yī)療器械評估過程中，采用創(chuàng)新性和靈活性方法的必要性，以保障研究的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性及倫理合規(guī)性。

3 美國FDA 對藥物及醫(yī)療器械監(jiān)管審批路徑的差異

考慮到藥物和醫(yī)療器械之間的本質(zhì)差異，美國FDA 對二者的審批路徑和對證據(jù)強度的要求有著明顯區(qū)別（圖1）。

圖1 美國FDA 藥物與醫(yī)療器械審批路徑對比

根據(jù)《美國聯(lián)邦法規(guī)》第21篇“食品與藥品”（21 CFR）有關(guān)規(guī)定，美國FDA 要求藥物的審批應(yīng)通過充分且控制良好的研究，產(chǎn)生有效性的實質(zhì)性證據(jù)，從而將藥物的效果與其他影響因素區(qū)分開來，包括疾病過程中的自發(fā)變化、安慰劑效應(yīng)或存在偏倚的觀察[32]。具體而言，根據(jù)21 CFR 第314 章 第126 條（21 CFR 314.126）規(guī)定，對于藥物的審批，充分且控制良好的研究特點包括：有明確說明的研究目標(biāo)；使用設(shè)置對照組進行有效比較的研究設(shè)計，以定量評估藥物效果，其中認(rèn)可的對照組包括安慰劑同期對照、劑量比較同期對照、無治療同期對照、陽性治療同期對照、歷史對照；選擇受試者的方法為研究其所患疾病提供充分保證；將患者分配到治療組和對照組的方法能夠減少偏倚；采取適當(dāng)措施，盡量減少受試者、觀察者和數(shù)據(jù)分析者的偏倚；受試者反應(yīng)的評估方法明確且可靠；對研究結(jié)果的分析足以評估藥物效果。

根據(jù)21 CFR 第860 章 第7 條（21 CFR 860.7）有關(guān)規(guī)定，相較于藥物，醫(yī)療器械的審批標(biāo)準(zhǔn)和所需的證據(jù)水平是基于有效的科學(xué)證據(jù)對安全性和有效性提供的合理保證[21 CFR 860.7(c)(1)]。有效的科學(xué)證據(jù)可以來源于多種研究設(shè)計，包括控制良好的研究、部分控制的研究、無對照匹配的研究和客觀試驗、專家記錄的詳細(xì)病例史，以及已上市醫(yī)療器械的重要人類使用經(jīng)驗報告[21 CFR 860.7(c)(2)]。用于產(chǎn)生有效科學(xué)證據(jù)的研究設(shè)計可能因醫(yī)療器械類型、使用條件、警告和其他限制的存在及其使用經(jīng)驗的程度而異。藥物批準(zhǔn)所需的充分且控制良好的研究可以作為主要提交的有效科學(xué)證據(jù)。然而，在缺乏控制良好的研究的情況下，也可以接受其他被認(rèn)定為足以確定醫(yī)療器械有效性的有效科學(xué)證據(jù)[21 CFR 860.7(e)(2)]。當(dāng)基于有效的科學(xué)證據(jù)可以確定對于大部分目標(biāo)人群而言，在按照預(yù)期的用途和條件使用該醫(yī)療器械能夠產(chǎn)生顯著的臨床效果時，即認(rèn)為達到了對有效性的合理保證[21 CFR 860.7(e)(1)]。同樣地，當(dāng)基于有效的科學(xué)證據(jù)可以確定，使用該醫(yī)療器械對于預(yù)期用途和使用條件下的健康潛在益處超過任何可能的風(fēng)險時，即認(rèn)為達到了對安全性的合理保證。此外，還應(yīng)確立在醫(yī)療器械的預(yù)期用途和使用條件下，不存在與使用該醫(yī)療器械相關(guān)的不合理的疾病或傷害風(fēng) 險[21 CFR 860.7(d)(1)]?？傊?，美國FDA 在審批醫(yī)療器械時采取了靈活的方法，旨在適應(yīng)不同類型的醫(yī)療器械及其特殊的使用場景。這種靈活性舉措鼓勵在醫(yī)療器械審批過程中采用多樣化的數(shù)據(jù)和證據(jù)，從而更好地應(yīng)對醫(yī)療器械所面臨的獨特挑戰(zhàn)和需求。

4 其他研究設(shè)計選擇及其證據(jù)等級

醫(yī)療器械的特殊性質(zhì)及其在多個領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，強調(diào)了使用多樣化評估方法以確保其安全性和有效性的重要性[4,18,21,25,27]。盡管美國FDA 在2013 年發(fā)布的《醫(yī)療器械關(guān)鍵性臨床試驗設(shè)計考量》（Design Considerations for Pivotal Clinical Investigations for Medical Devices）為醫(yī)療器械上市前申請的研究提供了一系列基本設(shè)計原則，但其并未明確指出哪一種研究設(shè)計最適合滿足FDA對“有效的科學(xué)證據(jù)”的要求[33]。對此，F(xiàn)DA 僅倡導(dǎo)在提交申請前進行充分溝通，以確定一個符合實際且適當(dāng)?shù)难芯吭O(shè)計，這為除傳統(tǒng)RCT 之外的其他研究設(shè)計的可行性和適用性增加了額外的不確定性。為了應(yīng)對這一不確定性，有研究建議不應(yīng)要求針對那些不涉及優(yōu)效性檢驗或沒有新作用機制的醫(yī)療器械進行RCT[18]。特別是對于那些與現(xiàn)有產(chǎn)品相似或只做了微小調(diào)整的醫(yī)療器械，如果在早期臨床試驗中已證明其有效性，則不必再進行控制良好的有效性驗證試驗[3,18]。非劣效性試驗通常采用陽性對照，其樣本量很大程度上取決于試驗醫(yī)療器械相對于陽性對照醫(yī)療器械的效應(yīng)量大小。當(dāng)假設(shè)兩種醫(yī)療器械效果相同時，所需的樣本量可能會遠超試驗醫(yī)療器械比陽性對照更有效時所需的樣本量[34]。因此，采用非劣效RCT 來驗證新醫(yī)療器械的療效不顯著低于已有醫(yī)療器械時，將增加額外的成本和復(fù)雜性[18]。

盡管一些研究設(shè)計可能相較于其他設(shè)計能夠提供更高質(zhì)量的臨床證據(jù)，但醫(yī)療器械評估試驗的首要目的是在一個合理的不確定性范圍內(nèi)，科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卦u估安全性與有效性[3]。醫(yī)療器械監(jiān)管的核心在于平衡鼓勵創(chuàng)新與確保產(chǎn)品安全性和有效性之間的關(guān)系，因此在需要權(quán)衡試驗可行性與試驗結(jié)果可靠性的情況下，應(yīng)仔細(xì)進行考量[3,18]。美國FDA 在很多情況下愿意在醫(yī)療器械生命周期初期接受較大的獲益與風(fēng)險不確定性等實際情況，旨在讓患者更早地接觸到可能具有重大意義和創(chuàng)新性的治療器械，同時推動技術(shù)的持續(xù)改進和發(fā)展[27]。

在循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)金字塔中，RCT 位于證據(jù)等級的頂端[35]。然而，在無法或無需進行RCT 的情況下，選取一個既能提供合理證據(jù)等級又能有效控制偏倚的替代性研究設(shè)計，并給出科學(xué)的論證，變得至關(guān)重要[22,25,27,33]。一方面，由相關(guān)專家開展的病例系列研究以及對已上市醫(yī)療器械的重要人用經(jīng)驗的報告，在證據(jù)等級中處于較低地位，這類報告往往不包含新的臨床數(shù)據(jù)或分析[35]。鑒于該類證據(jù)固有的局限性和較低的證據(jù)等級，其很少被用作支持醫(yī)療器械有效性的證據(jù)基礎(chǔ)[33]。前瞻性病例系列研究盡管在醫(yī)療器械審批過程中的作用受限，但在記錄醫(yī)療器械早期使用的變化和改進方面仍然具有獨特的價值，能夠反映醫(yī)療器械開發(fā)的演變性及動態(tài)進程[18,21]。在病例對照研究中，基于其回顧性的特性，協(xié)變量的測量通常在暴露發(fā)生之后進行，甚至在確定結(jié)果后才回溯性地確認(rèn)暴露情況。這種方法的偏倚風(fēng)險較高，且違背了因果推斷所需的時間順序假設(shè)，因此難以確立因果關(guān)系[36-37]?；谏鲜鲈颍祟愌芯刻峁┑淖C據(jù)通常不被認(rèn)為是提交醫(yī)療器械上市申請時的有效科學(xué)證據(jù)。

另一方面，前瞻性、比較性、非隨機化、觀察性研究，如前瞻性隊列研究，因具有較高的證據(jù)等級及成本效益，被認(rèn)為是對傳統(tǒng)RCT 的有效替代，用于產(chǎn)生有效的科學(xué)證據(jù)[18]。盡管如此，由于缺乏隨機化過程，特別是在對未測量變量的控制方面，采用該研究設(shè)計無法完全保證試驗組與對照組具有可比性，從而難以確立涉及優(yōu)效性檢驗的因果關(guān)系[22]。不過，通過開展高質(zhì)量的前瞻性觀察性研究和注冊研究能夠有效揭示不同醫(yī)療器械治療方式間的差異，尤其適用于評估與現(xiàn)有產(chǎn)品相似或僅做微小調(diào)整且不具備新作用機制的醫(yī)療器械。為盡可能降低偏倚，此類前瞻性觀察性研究需要采用科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計，并在可能的情況下采用適合的統(tǒng)計學(xué)方法（如傾向評分匹配法等）來調(diào)整已測量的混雜變量，以增強研究的內(nèi)部有效性[22]。

在進行安全性評估時，由于RCT 的隨訪時間有限，可能無法完全發(fā)現(xiàn)所有的潛在不良事件[38]。因此，針對潛在傷害風(fēng)險較高的醫(yī)療器械，現(xiàn)有研究建議實施小規(guī)模的觀察性研究，旨在深入收集醫(yī)療器械相關(guān)數(shù)據(jù)，以回答對產(chǎn)品特性、最優(yōu)使用方法、質(zhì)量控制、操作人員培訓(xùn)以及醫(yī)療器械準(zhǔn)確使用方面的初步疑問[18,21]。隨著醫(yī)療器械使用頻率的提升，還可采用更為廣泛的研究設(shè)計，如開展多中心觀察性研究或利用疾病注冊登記數(shù)據(jù)庫的方法，以便在更全面的應(yīng)用場景中收集關(guān)鍵數(shù)據(jù)，從而提高對不良事件監(jiān)測的效率、降低研究成本，最終推動構(gòu)建更為安全的醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測體系[18,21]。

5 醫(yī)療器械審批標(biāo)準(zhǔn)的進一步演變

隨著RWD 和RWE 的快速發(fā)展，許多國家和地區(qū)的監(jiān)管機構(gòu)逐漸認(rèn)識到它們在醫(yī)療器械全生命周期監(jiān)管中的關(guān)鍵作用[39]。例如，美國FDA 相應(yīng)地發(fā)布了一系列指導(dǎo)原則，詳細(xì)說明了如何有效利用RWD 及RWE 支持藥械監(jiān)管決策[7,10-11]。美國醫(yī)療器械審批標(biāo)準(zhǔn)的演變進一步推動了更靈活和多樣化的研究設(shè)計與方法的快速發(fā)展，用于生成更加有效的科學(xué)證據(jù)，從而合理確保醫(yī)療器械的安全性和有效性。FDA認(rèn)可相關(guān)且可靠的高質(zhì)量RWE用于支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策[40]。根據(jù)FDA《使用真實世界證據(jù)支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策》指導(dǎo)原則（Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-Making for Medical Devices），當(dāng)傳統(tǒng)RCT 被視為難以實施或挑戰(zhàn)性過大時，使用適當(dāng)?shù)姆椒ǚ治龇夏康牡腞WD，能夠提供與傳統(tǒng)RCT 收集和分析的信息相似甚至更優(yōu)的信息[9,40]。因此，F(xiàn)DA廣泛采納使用RWD 的多種RWE研究設(shè)計，如以RWD 為歷史對照的單臂研究、使用RWD 作為先驗信息的貝葉斯自適應(yīng)設(shè)計、采用單組目標(biāo)值法的研究，以及各類觀察性研究等[9,40]。2021年，F(xiàn)DA 發(fā)布 了90 個2012～2019 年RWE被成功應(yīng)用于醫(yī)療器械監(jiān)管決策的案例[41]。其中，65 個案例涉及上市前的申請?zhí)峤?，包括僅限上市前批準(zhǔn)（PMA）申請和產(chǎn)品全生命周期申請兩類。在這65 個案例中，有49 個（75.38%）將RWE 作為獲批的主要或唯一臨床證據(jù)來源，其中包含22 個上市前批準(zhǔn)的提交案例（表1）。這表明，隨著醫(yī)療器械監(jiān)管環(huán)境的演進，RWD 和RWE 在證明醫(yī)療器械安全性和有效性方面發(fā)揮著越來越重要的作用，為醫(yī)療器械的審評與批準(zhǔn)提供了新的視角和方法。

表1 真實世界證據(jù)在美國2012～2019 年醫(yī)療器械上市前監(jiān)管決策中的主要用途

以全踝關(guān)節(jié)置換系統(tǒng)為例，其PMA 批準(zhǔn)是使用美國境外RWE 作為支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策的主要證據(jù)來源[42]。該系統(tǒng)（H3系列）是一款非骨水泥型植入物，旨在替換由多種原因?qū)е碌年P(guān)節(jié)炎性踝關(guān)節(jié)，包括原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性骨關(guān)節(jié)炎或因炎癥性疾病引起的關(guān)節(jié)炎。為了確立其安全性和有效性的合理保障，通過開展回顧性、非隨機、單臂研究，將該醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)與預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)值進行對比分析。該系統(tǒng)的有效性和安全性數(shù)據(jù)來源于瑞士的一個單一的前瞻性收集的注冊登記數(shù)據(jù)庫（H3 研究數(shù)據(jù)庫），該數(shù)據(jù)庫記錄了自2003 年以來該系統(tǒng)在歐洲市場上市以來的實際使用情況。

該研究回顧性分析納入了符合預(yù)先確定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)、接受該系統(tǒng)治療的患者。主要臨床終點由3 個獨立的共同主要終點構(gòu)成，分別是2 年或更長時間后的美國矯形外科足踝協(xié)會（AOFAS）評分、5 年內(nèi)的生存率，以及2 年內(nèi)未涉及摘除或修正的醫(yī)療器械嚴(yán)重不良反應(yīng)（serious adverse device effect，SADE）發(fā)生率。這3 個共同主要終點均需要單獨達到統(tǒng)計學(xué)意義。3 個共同主要終點的目標(biāo)值是基于對已發(fā)表的H3 系列相關(guān)文獻及美國合法上市的移動支撐全踝系統(tǒng)（美國對照組）注冊數(shù)據(jù)的系統(tǒng)性Meta 分析預(yù)先確定的。為了降低Meta 分析過程中潛在的偏倚，文獻搜索與分析方法已在研究開始前被明確。主要安全性評估是通過比較H3 研究人群記錄的SADE 發(fā)生率與已發(fā)表的H3 研究相關(guān)文獻及美國對照數(shù)據(jù)進行的。該項研究共有298 名患者參與。主要安全性終點的分析顯示，H3 研究數(shù)據(jù)庫中全踝關(guān)節(jié)置換系統(tǒng)相關(guān)的SADE 發(fā)生率顯著低于美國對照組醫(yī)療器械的SADE 發(fā)生率，這為其安全性提供了合理保障。同時，H3 研究數(shù)據(jù)庫中的SADE 發(fā)生率與已發(fā)表的H3 研究相關(guān)文獻數(shù)據(jù)保持一致。主要有效性評估結(jié)果顯示，H3 研究數(shù)據(jù)庫中3 個共同主要終點均超過了預(yù)先確定的目標(biāo)值，證實了該系統(tǒng)在替換因原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性骨關(guān)節(jié)炎或由炎癥性疾病引發(fā)的關(guān)節(jié)炎踝關(guān)節(jié)方面的有效性[42]。此類利用RWE 支持醫(yī)療器械監(jiān)管決策的實例，反映出監(jiān)管評估方式正向更加靈活的模式轉(zhuǎn)變，并為創(chuàng)新醫(yī)療技術(shù)的市場準(zhǔn)入提供了一條更為高效的路徑。

6 結(jié)論

當(dāng)前，醫(yī)療器械監(jiān)管正處于創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵階段，其中RWD 和RWE 在評估與審批過程中的作用日益突出，標(biāo)志著監(jiān)管審批從傳統(tǒng)且較為僵化的框架向更具適應(yīng)性、更能真實反映臨床實踐的體系轉(zhuǎn)變。這一轉(zhuǎn)變反映出監(jiān)管部門對于新興數(shù)據(jù)源及研究設(shè)計的包容性，同時也意味著未來醫(yī)療器械監(jiān)管將建立在更加全面廣泛的證據(jù)基礎(chǔ)之上，從而更有效地支持患者健康與醫(yī)療技術(shù)創(chuàng)新。需要明確的是，當(dāng)醫(yī)療器械涉及優(yōu)效性檢驗或存在創(chuàng)新性作用機制時，傳統(tǒng)RCT 仍是用于高質(zhì)量臨床評估該類產(chǎn)品的金標(biāo)準(zhǔn)。監(jiān)管部門通過深入理解RCT 在監(jiān)管決策中的作用，并結(jié)合RWD 與RWE 的創(chuàng)新應(yīng)用，能夠采取更加靈活的審評策略，以平衡醫(yī)療器械創(chuàng)新與確保產(chǎn)品安全性和有效性的需求，同時兼顧臨床實踐的實際需求與面臨的挑戰(zhàn)，進而推動構(gòu)建一個更高效、更透明且以患者為核心的醫(yī)療器械監(jiān)管體系。