從“陽虛陰實(shí)”病機(jī)探討細(xì)胞衰老在腫瘤進(jìn)展中的作用機(jī)制

王 棟,張 艷,張 傲,徐靖宣,孟靜巖

(1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,天津 301617;2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院,天津 301617)

根據(jù)2020年國際癌癥研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì),全球約有1 930萬例新發(fā)癌癥病例和近1 000萬例癌癥患者死亡。癌癥的發(fā)病率和病死率依然居高不下,嚴(yán)重威脅了患者的生命和健康[1]。有研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞衰老是腫瘤發(fā)生與進(jìn)展的重要因素[2]。在腫瘤的治療中,誘導(dǎo)細(xì)胞衰老是抑制腫瘤細(xì)胞增殖的有效方法。然而,衰老的腫瘤細(xì)胞分泌的衰老相關(guān)分泌表型(SASP)因子在腫瘤發(fā)生與進(jìn)展中的作用不容忽視。SASP可影響腫瘤的多種生物學(xué)功能,包括侵襲、遷移、上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、耐藥性和免疫抑制等[3]。越來越多的證據(jù)表明,放療、化療、靶向治療、免疫療法等治療手段誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老可能是腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性的重要原因[4]。然而,目前細(xì)胞衰老相關(guān)抑制劑的抗癌作用也存在局限性,如非惡性細(xì)胞的衰老產(chǎn)生的影響,細(xì)胞衰老的腫瘤抑制和腫瘤促進(jìn)作用難以精準(zhǔn)靶向,臨床上難以定量評估其抗腫瘤治療效果等[5]。因此,積極尋找靶向細(xì)胞衰老的藥物及治療手段對腫瘤患者的治療和預(yù)后具有重要的臨床意義。

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腫瘤歸屬于中醫(yī)的“積聚”“巖”“癥瘕”等范疇。腫瘤的病機(jī)多為本虛標(biāo)實(shí),以正虛為本,陰實(shí)為標(biāo)[6]。陽氣虧虛,氣血津液運(yùn)行不暢,痰、濕、瘀等病理產(chǎn)物蓄積,陽愈虛,陰乃成形,陰形無陽以化,久之不去,積聚為實(shí)。正氣虧虛,陰陽不和為病之本因,陽氣虧虛、化氣無力為病之主因,氣血津液運(yùn)行不暢、內(nèi)濁漸生為病之內(nèi)因,病理產(chǎn)物積聚為實(shí),臟器損傷為病之表因,故“陽虛陰實(shí)”是腫瘤的核心病機(jī)[7]。從中醫(yī)的角度出發(fā),細(xì)胞衰老是陽氣虧虛的微觀體現(xiàn),細(xì)胞衰老致SASP分泌增強(qiáng),逃避免疫監(jiān)視和促進(jìn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境(TME)的形成,氣血津液功能失調(diào),致陰濁內(nèi)生,痰、濕、瘀互結(jié),陰實(shí)乃成,從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。故本文從“陽虛陰實(shí)”角度出發(fā),探討中醫(yī)對腫瘤發(fā)生與進(jìn)展的認(rèn)識,并結(jié)合細(xì)胞衰老,從中西醫(yī)角度闡釋腫瘤的宏觀和微觀機(jī)制?；诖?提出以“扶陽之虛,消陰之實(shí)”之法,組方遣藥靶向調(diào)控細(xì)胞衰老以發(fā)揮其抗腫瘤進(jìn)展的作用。

1 細(xì)胞衰老概述及SASP因子

細(xì)胞衰老是細(xì)胞處于一種永久性增殖停滯狀態(tài)。細(xì)胞衰老分為復(fù)制性衰老和應(yīng)激性衰老。復(fù)制性衰老是由于染色體兩端的端?？s短導(dǎo)致的永久性的細(xì)胞增殖能力喪失[8]。應(yīng)激性衰老并不依賴于端粒,是各種內(nèi)外刺激誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老,包括DNA損傷、氧化應(yīng)激、線粒體功能失調(diào)、致癌基因、表觀遺傳改變、治療手段、旁分泌等誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老[2]。衰老的細(xì)胞通常具有細(xì)胞體積增大、細(xì)胞粒度增加、DNA損傷灶及細(xì)胞衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)活性增加等特征[9]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞衰老最常見的機(jī)制可能與DNA損傷反應(yīng)、細(xì)胞周期蛋白相關(guān)激酶抑制劑和細(xì)胞周期終止、分泌表型增強(qiáng)、凋亡抵抗、代謝重編程、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等相關(guān)[2]。近年來,細(xì)胞衰老已成為醫(yī)學(xué)多個研究領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn),調(diào)控細(xì)胞衰老在神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、代謝性疾病、免疫系統(tǒng)疾病及腫瘤等多種疾病中均發(fā)揮重要作用[10]。細(xì)胞衰老在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中具有雙重作用,衰老的細(xì)胞會分泌SASP因子,SASP主要包括趨化因子、細(xì)胞因子、生長因子和蛋白酶,可通過免疫細(xì)胞(骨髓來源的抑制性細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞等)的募集來調(diào)控免疫TME的轉(zhuǎn)變,介導(dǎo)免疫監(jiān)視的激活。此外,SASP因子還可通過調(diào)控血管生成影響腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展[11]。因此,靶向細(xì)胞衰老可能是腫瘤治療的新視角。

2 “陽虛陰實(shí)”是腫瘤發(fā)生與進(jìn)展的核心病機(jī)

腫瘤乃本虛標(biāo)實(shí)之證,陽虛氣化無力,疾病之本,陰形積聚為實(shí),疾病之標(biāo)[7]。脾腎陽氣虧虛、氣化無力為病之主因,為本;臟腑氣血津液失調(diào),痰飲、水濕、瘀血等陰形積聚為病之內(nèi)因,為標(biāo)。陽虛氣化無力致痰、濕、瘀等病理產(chǎn)物積蓄,內(nèi)濁久之不化,聚而為實(shí),標(biāo)實(shí)乃成。基于此,提出“陽虛陰實(shí)”是腫瘤的核心病機(jī)。

2.1“陽虛陰實(shí)”的理論和病理基礎(chǔ) 《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰:“陰靜陽燥,陽生陰長,陽殺陰藏,陽化氣,陰成形?！薄瓣柣瘹?陰成形”后經(jīng)張景岳注釋為“陽動而散,故化氣;陰靜而凝,故成形?！爆F(xiàn)后世多認(rèn)為,陽性動而散,主化氣;陰性靜而凝,主成形。自然界萬物的產(chǎn)生、發(fā)展和變化,離不開陰陽的相互作用。陽主動而散,可促進(jìn)萬物的氣化,如陽氣;陰主靜而凝,可促進(jìn)萬物的成形,如精血津液。化氣與成形,是物質(zhì)的兩種相輔相成的運(yùn)動形式。這是對“陽化氣,陰成形”,陰陽維持生理功能的闡述。倘若“陽化氣,陰成形”失衡,尤其是陽化氣不足,陰成形太過,出現(xiàn)陰陽不和之病理現(xiàn)象,久治不愈,導(dǎo)致疾病的發(fā)生[12]。正如《素問·刺法論》曰:“正氣存內(nèi),邪不可干?！睆纳飳W(xué)角度來說,細(xì)胞執(zhí)行功能如細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞衰老,屬于“陽化氣”,細(xì)胞增殖如細(xì)胞數(shù)量、體積增長,屬于“陰成形”,而增殖失控、凋亡抵抗及逃避衰老是腫瘤的基本生物學(xué)特征,與陽化氣不足,陰成形太過相應(yīng)。由此可以看出,腫瘤的本質(zhì)就是陽氣不足、陰寒積聚。綜上所述,陽化氣不足,陰成形太過是“陽虛陰實(shí)”的病理基礎(chǔ),也是腫瘤形成的必然結(jié)果。

2.2陽虛氣化無力,疾病之本 《難經(jīng)·八難》曰:“氣者,人之根本也”。氣是構(gòu)成和維持生命活動的基本物質(zhì)之一。陽氣不足,則氣化不利,無力衛(wèi)外,穩(wěn)內(nèi)乏源,久之則發(fā)為疾病[13]。故《素問·舉痛論》云“百病生于氣也”,《素問·陰陽應(yīng)象大論》云“精化為氣”。脾為后天之本,主運(yùn)化,氣血生化之源。脾陽散精化氣,輔以肺之清氣,合為宗氣,推動氣血之運(yùn)行。脾陽虧虛,則水谷運(yùn)化不利,氣血生化乏源;脾陽不足,則溫散水濕無力,痰濕內(nèi)生。正如《素問·至真要大論》云“諸濕腫滿,皆屬于脾”。腎為先天之本,腎主納氣,為生氣之根。腎精乃先天之精,輔以水谷精微滋養(yǎng),腎陽蒸騰而化生元?dú)?溫煦和推動臟腑之氣化。腎為水臟,然腎陽不足,失于溫煦,則水液無以為化,濕濁水飲橫生;腎陽虧虛,推動無力,則氣不行血而瘀血乃生。元陽不足,無以滋養(yǎng)后天,則氣血生化乏源而致血行不暢。故《難經(jīng)·三十六難》曰:“命門者,諸神精之所舍,原氣之所系也?！毙臑榫髦?五臟六腑之大主。心陽受脾散精化赤化氣而成榮氣,以循行上下,營運(yùn)周身,正如《靈樞·營氣》曰:“營氣之道,內(nèi)谷為寶……終而復(fù)始,是謂天地之紀(jì)。”心陽充沛,賴以肺主氣輔心以行血,肝暢氣機(jī)以行氣血,脾散精于心以化氣血,腎藏精以滋氣血。心陽不足,則諸臟皆虛,陽虛無以氣化,氣血生化乏源,陽虛推動無力,氣血運(yùn)行不暢,痰、濕、瘀等內(nèi)濁乃生,陰形乃成[14]。因此,陽虛氣化無力是腫瘤發(fā)生發(fā)展的根本。

2.3陰形積聚為實(shí),疾病之標(biāo) 氣血津液是人體生命活動的物質(zhì)基礎(chǔ)。然諸陽虧虛,則生化乏源或推動無力,致氣血津液生成不足或運(yùn)行不暢,甚至停滯,痰飲、水濕、瘀血等病理產(chǎn)物形成,陽虛無以化陰,痰、濕、瘀等滯于五臟六腑,疾病乃生[12]。故《靈樞·口問》云“邪之所在,皆為不足”,脾腎陽虛,則運(yùn)化、固攝、蒸騰無力,加肺之通調(diào)障礙,水停為濕,濕為陰邪,易損陽氣,阻遏氣機(jī);或肝郁氣滯,或郁而化熱,煉液為痰,痰阻經(jīng)脈,則氣血運(yùn)行不暢而致瘀;另脾之散精化氣,腎之蒸騰化氣,脾腎陽氣不足,則氣血生化乏源,氣虛、血虛則血瘀。心主血脈,心陽化赤化氣,陽氣不足則化氣、推動、溫煦之力匱乏,加之肝失疏泄,氣滯則血瘀,肺主一身之氣,氣虛則血瘀,腎為陽氣之根,腎虛則寒,寒凝則血瘀。此外,陽氣虧虛,不足以抵御外邪,外邪乘虛而入,客入機(jī)體,耗傷陽氣,導(dǎo)致陽益虛、陰愈盛,最終陰邪在體內(nèi)陽氣最虛弱之處積聚成形,發(fā)為癥瘕[13-14]。正如《靈樞·百病始生》云“積之始生,得寒乃生”。綜上所述,諸陽不足,則化氣無力,痰、濕、瘀等病理產(chǎn)物遂成,內(nèi)濁久之不去,纏綿難愈,致陰形積聚為實(shí),發(fā)為腫瘤,標(biāo)實(shí)之證凸顯于外。

3 細(xì)胞衰老在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中的作用

細(xì)胞衰老是處于穩(wěn)定的細(xì)胞周期停滯狀態(tài),具有響應(yīng)細(xì)胞應(yīng)激的分泌特征。一般認(rèn)為,它是一種內(nèi)源性進(jìn)化穩(wěn)態(tài)機(jī)制,以消除受損細(xì)胞(包括具有惡性轉(zhuǎn)化可能的受損細(xì)胞),從而預(yù)防腫瘤[15]。最近細(xì)胞衰老被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生與進(jìn)展的新標(biāo)志。衰老細(xì)胞的積累可通過SASP因子介導(dǎo)的免疫抑制性TME的形成發(fā)揮腫瘤促進(jìn)作用。因此,細(xì)胞衰老越來越被認(rèn)為是一種有前途的靶向抗腫瘤療法[16]。但是,細(xì)胞衰老的體內(nèi)外檢測方法及在腫瘤患者預(yù)后中的意義的探索依然具有巨大的挑戰(zhàn)性[17]。

3.1癌前病變中的細(xì)胞衰老 細(xì)胞衰老不僅在腫瘤的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用,癌前病變中細(xì)胞衰老的價值也不容忽視。CXC 趨化因子受體2(CXCR2)、早幼粒細(xì)胞白血病蛋白(PML)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、SA-β-gal及p16這幾個細(xì)胞衰老相關(guān)蛋白在癌前病變中被檢測。例如,前列腺上皮內(nèi)瘤衍生樣品中檢測到CXCR2[18],而前列腺增生衍生樣品中PML[19]和ERK[20]被發(fā)現(xiàn)。此外,在神經(jīng)纖維瘤衍生樣本中檢測到SA-β-gal和p16的高表達(dá)[21]。結(jié)腸腺瘤是結(jié)腸癌的前體病變,發(fā)現(xiàn)SA-β-gal為陽性[22]。值得注意的是,研究人員在肝細(xì)胞癌患者的癌旁非惡性組織中檢測到p21和多種SASP因子[23]。癌前病變是癌癥的前體病變,對癌癥的發(fā)生至關(guān)重要。因此,靶向細(xì)胞衰老對延緩癌前病變的進(jìn)一步惡化具有重要的臨床意義。

3.2細(xì)胞衰老抑制腫瘤進(jìn)展 癌基因誘導(dǎo)的衰老(OIS)是由激活的癌基因驅(qū)動的細(xì)胞衰老[24]。OIS可誘導(dǎo)癌前細(xì)胞穩(wěn)定生長的停滯,并在細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(如p16和p21)的強(qiáng)化下,形成了對癌癥發(fā)生的天然屏障。因此,OIS是一種細(xì)胞固有的腫瘤抑制機(jī)制。衰老細(xì)胞(包括OIS)具有代謝重編程和SASP因子分泌的特征,且兩者都以細(xì)胞外方式介導(dǎo)腫瘤抑制[25]。SASP因子可誘導(dǎo)鄰近癌細(xì)胞的旁分泌衰老或穩(wěn)定增殖阻滯,也可增強(qiáng)免疫監(jiān)視和清除衰老細(xì)胞。此外,SASP因子還可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。例如,腫瘤壞死因子-α(TNF-α)能誘導(dǎo)活性氧(ROS)介導(dǎo)的大B細(xì)胞淋巴瘤的凋亡[26],而白細(xì)胞介素(IL)-6能誘導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(STAT3)沉默的惡性T淋巴細(xì)胞的凋亡[27]。值得注意的是,衰老細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤抑制作用通過細(xì)胞外在的機(jī)制得到進(jìn)一步加強(qiáng)。衰老細(xì)胞通過SASP因子直接作用于細(xì)胞或者細(xì)胞之間的相互作用來促進(jìn)鄰近細(xì)胞的衰老,從而也抑制了其周圍尚未衰老的癌前細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞的增殖。

越來越多的證據(jù)表明,OIS對促進(jìn)腫瘤免疫監(jiān)視具有重要作用。例如,巨噬細(xì)胞被CC趨化因子配體2(CCL2)所募集,并在CD4+T細(xì)胞輔助下,進(jìn)一步活化,從而消除NRASG12V小鼠中衰老的癌前細(xì)胞[28]。此外,腫瘤抑制基因p53-p21軸可控制OIS反應(yīng),還通過SASP因子介導(dǎo)衰老癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的通訊[29]。值得注意的是,p53誘導(dǎo)的癌細(xì)胞凋亡和癌細(xì)胞衰老誘發(fā)的免疫清除可能是由集落刺激因子1(CSF1)、CCL2、IL-15和CXC趨化因子配體1(CXCL1)介導(dǎo)的[30]。此外,p53與核因子κB(NF-κB)通路協(xié)同調(diào)節(jié)SASP因子的分泌,這些SASP因子可激活巨噬細(xì)胞形成抑制性TME[31]。在肝癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn),p21誘導(dǎo)CXCL14和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3(IGFBP3)的分泌,有助于巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞募集到腫瘤部位,從而激活免疫監(jiān)控[29]。值得注意的是,癌基因Ras過度表達(dá)也激活了免疫監(jiān)視,可能是通過p21介導(dǎo)的癌細(xì)胞或癌前細(xì)胞衰老抑制腫瘤生長[29]。綜上所述,OIS和癌基因通過誘導(dǎo)細(xì)胞衰老、SASP因子分泌、免疫抑制性TME形成及免疫監(jiān)視的激活調(diào)控腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展。

3.3細(xì)胞衰老促進(jìn)腫瘤進(jìn)展 衰老的細(xì)胞外機(jī)制,主要是SASP因子具有促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的特性。SASP因子有助于腫瘤的形成、增殖、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移,從而增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的惡性進(jìn)展[32]。此外,SASP因子還通過促進(jìn)腫瘤血管生成和抑制免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用來調(diào)節(jié)TME。例如,衰老相關(guān)的細(xì)胞因子IL-6和IL-8誘導(dǎo)自我和交叉增強(qiáng)的衰老或炎癥環(huán)境,導(dǎo)致上皮可塑性和干細(xì)胞特征的出現(xiàn),從而賦予MCF-7乳腺癌細(xì)胞系更具侵襲性的表型[33]。衰老癌細(xì)胞促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長和增殖能力可歸因于SASP因子的組織重塑特性,如IL-6可促進(jìn)血管生成。其他的SASP因子,如CXCL5和VEGF,在腫瘤異種移植模型中可增加腫瘤血管的密度[34]。除了血管生成,SASP因子還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。眾所周知,基質(zhì)金屬蛋白酶可通過降解細(xì)胞外基質(zhì)成分,從而促進(jìn)腫瘤向繼發(fā)性部位轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散[35],在周期蛋白依賴激酶抑制因子1B過表達(dá)誘導(dǎo)的老鼠衰老模型中,IL-6可促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成,導(dǎo)致更具侵襲性的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的TME形成[36];在荷瘤小鼠模型中,衰老甲狀腺細(xì)胞釋放的CXCL12誘導(dǎo)甲狀腺癌細(xì)胞侵入淋巴結(jié)[37];此外,p19ARF誘導(dǎo)的衰老細(xì)胞分泌的可溶性上皮鈣黏蛋白可增強(qiáng)黑色素瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力[38]。

衰老細(xì)胞及其SASP因子間接導(dǎo)致癌癥進(jìn)展和復(fù)發(fā)的另一個重要機(jī)制是免疫系統(tǒng)的負(fù)調(diào)節(jié)。與衰老癌細(xì)胞誘導(dǎo)TME中的免疫激活相反,SASP因子在某些情況下可抑制宿主免疫。例如:Nras G12V誘導(dǎo)衰老的肝細(xì)胞通過分泌CCL2募集了一部分CC趨化因子受體2(CCR2)+髓系細(xì)胞,這些髓系細(xì)胞與自然殺傷細(xì)胞結(jié)合,最終阻斷腫瘤免疫監(jiān)視[39]。此外,腫瘤基質(zhì)衍生的IL-6可募集抑制性髓樣細(xì)胞和逃避抗腫瘤T細(xì)胞的免疫監(jiān)視,從而發(fā)揮抗腫瘤作用[40]。值得注意的是,IL-6和IL-8還增強(qiáng)了與抑制性受體自然殺傷細(xì)胞凝集素樣受體C1(KLRC1)相互作用的人類白細(xì)胞抗原E(HLA-E)的表面表達(dá),從而減弱了細(xì)胞毒性自然殺傷細(xì)胞和成熟CD8+T細(xì)胞的活性[41];Janus激酶2(JAK2)-STAT3通路的激活誘導(dǎo)了Pten-null衰老的前列腺癌小鼠中SASP因子介導(dǎo)的免疫抑制性TME的形成。而SASP因子分泌的減少和JAK2抑制劑的干預(yù)可恢復(fù)抗腫瘤免疫反應(yīng)[42]。因此,調(diào)控細(xì)胞衰老是一種有前景的抗腫瘤策略,有助于重建或改善腫瘤免疫監(jiān)視。

綜上所述,衰老細(xì)胞的腫瘤抑制或促進(jìn)作用主要是通過衰老的細(xì)胞外機(jī)制。細(xì)胞衰老可能是通過SASP因子調(diào)控免疫細(xì)胞的募集、血管生成、免疫TME的激活與抑制,從而抑制腫瘤的形成、增殖、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移。細(xì)胞衰老在癌前病變及腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展中作用不容忽視,未來對細(xì)胞衰老的調(diào)控,尤其是SASP因子的調(diào)控,可能是防治腫瘤的有前景的策略。然而,細(xì)胞衰老在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展的作用及機(jī)制還不甚明確,細(xì)胞衰老相關(guān)通路或靶點(diǎn)的抑制劑雖然在多種老年疾病及腫瘤中具有延緩疾病進(jìn)展的作用,但非惡性細(xì)胞衰老產(chǎn)生的影響及細(xì)胞衰老的腫瘤抑制和促進(jìn)作用的調(diào)控等局限性依然是不可忽略的因素。值得注意的是,隨著近年來組分中藥國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的建立,抗腫瘤作用的中藥生物活性成分不斷被發(fā)現(xiàn),也證實(shí)中醫(yī)藥可通過多組分、多途徑、多靶點(diǎn)調(diào)控細(xì)胞衰老發(fā)揮抗腫瘤作用,具有明顯的優(yōu)勢。

4 細(xì)胞衰老與“陽虛陰實(shí)”的關(guān)系

細(xì)胞衰老是陽氣虧虛的微觀體現(xiàn)。衰老的細(xì)胞分泌SASP因子,SASP因子可募集免疫細(xì)胞,激活免疫監(jiān)視,抑制腫瘤發(fā)生與進(jìn)展,這與中醫(yī)的陽氣具有推動、溫煦及溫內(nèi)衛(wèi)外之功相似,SASP因子可能是陽氣的微觀體現(xiàn)。陽氣充沛,陰邪襲擾,陽氣奮起抗邪,SASP因子介導(dǎo)的免疫監(jiān)視被激活,陰邪得以清除。當(dāng)陽氣虧虛,SASP因子介導(dǎo)的免疫抑制性TME形成,陰邪祛除無力,痰、濕、瘀等病理產(chǎn)物蓄積,積聚于陽虛之處,久之不去,易損傷陽氣致陽愈虛,形成惡性循環(huán),致腫瘤進(jìn)展。因此,陽氣虧虛,無以化陰,氣血津液功能失調(diào),陰形乃成,積聚為實(shí);細(xì)胞衰老介導(dǎo)的免疫抑制TME形成致陰濁內(nèi)生,耗損陽氣,留邪成積,導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。見圖1。

圖1 “陽虛陰實(shí)”與細(xì)胞衰老在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中的關(guān)系

5 基于“陽虛陰實(shí)”調(diào)控細(xì)胞衰老的治療策略

陽氣虧虛導(dǎo)致細(xì)胞衰老,氣血津液運(yùn)行不暢,痰、濕、瘀等病理產(chǎn)物蓄積,陽愈虛,陰成形。反之,陰形反復(fù)耗損陽氣,陽氣虧虛進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞衰老,致陰形纏綿難祛,形成惡性循環(huán),經(jīng)久不愈[13-14]。故從“陽虛陰實(shí)”角度,以“扶陽之虛,消陰之實(shí)”為法,組方遣藥中發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療多以辛、甘、溫性藥物為主,辛甘溫為陽,能行能散,可補(bǔ)陽氣虧虛,能散陰形堅(jiān)實(shí),調(diào)控細(xì)胞衰老和抑制腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展。

“陽虛”為本,重在扶陽,扶陽之虛以固本清源,溫陽益氣以扶助陽氣?！暗煤朔e生”,故以扶陽為主,消積為輔[14]。人參性微溫,歸肺脾心腎經(jīng),具有益肺健脾、大補(bǔ)元?dú)夤πА！侗静菥V目·卷十二》曰:“人參能補(bǔ)肺中之氣,肺氣旺則四臟之氣皆旺……須得生陽氣之藥乃生,陽生則陰長,血乃旺矣?！币蜣叫孕翜?歸肝腎經(jīng),具有溫補(bǔ)腎陽、祛風(fēng)除濕之效。金復(fù)康、消巖湯、扶正解毒方等復(fù)方中黃芪、淫羊藿以扶陽益氣,葫蘆巴、淫羊藿以溫腎散寒。溫陽益氣,陽虛得補(bǔ),氣化有力則陰形無處可聚,痰、濕、瘀等無源可生,基于此,陽得補(bǔ),本可固,源乃清,方可釜底抽薪,斬草除根。

“陰實(shí)”為標(biāo),氣血津液功能失調(diào),痰、濕、瘀等病理產(chǎn)物蓄積致陰形積聚為實(shí),當(dāng)以健脾以祛痰濕,活血以散瘀血,散結(jié)以消陰實(shí)[12]。半夏性辛溫,歸肺脾胃經(jīng),可燥濕化痰,以祛脾胃之痰,兼以消痰散結(jié)。正如《藥性本草》記載“能消痰涎,開胃健脾……能除瘤櫻氣”、《珍珠囊》記載“治寒痰及形寒飲冷傷肺而咳,消胸中瘩……燥脾濕,消腫散結(jié)”。紫草性甘咸,歸心肝經(jīng),可活血化瘀,咸能下能軟,具有軟堅(jiān)散結(jié)、消散腫塊的功效。《本經(jīng)》記載“主心腹邪氣,五疸,補(bǔ)中益氣利九竅,通水道”。莪術(shù)性辛溫,歸肝脾經(jīng),入血走氣,破血行氣之品,主氣滯血瘀重癥?！侗静萁?jīng)疏》云:“行氣破血散結(jié),是其功能之所長……有血?dú)饽Y(jié)、飲食積滯,亦當(dāng)與健脾開胃,補(bǔ)益元?dú)馑幫?。”姜黃性辛苦溫,歸肝脾經(jīng),同為破血行氣之物,以通經(jīng)止痛為要,主氣滯血瘀之諸痛癥?！侗静萸笤吩?“姜黃,益火生氣,辛溫達(dá)火化氣……而血自行,是理氣散結(jié)而兼泄血也。”復(fù)方中的角藥、對藥如姜黃、郁金和當(dāng)歸、川芎以行氣活血,麥冬、女貞子以養(yǎng)陰生津,夏枯草、牡蠣以軟堅(jiān)散結(jié),白術(shù)、 茯苓、薏苡仁以健脾化濕。但陰實(shí)不可獨(dú)消,陽虛不可獨(dú)扶,中醫(yī)藥治療腫瘤當(dāng)以標(biāo)本同治,扶陽消陰為法。四君子湯、四物湯、金復(fù)康、藤龍補(bǔ)中湯、消巖湯、扶正解毒方等復(fù)方均可通過扶陽消陰之法,調(diào)控DNA損傷、SASP因子分泌、細(xì)胞周期阻滯、p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路激活及免疫抑制性TME的形成等誘導(dǎo)細(xì)胞衰老,從而發(fā)揮抗腫瘤作用。中藥及生物活性成分[43-57]調(diào)控細(xì)胞衰老的抗腫瘤作用機(jī)制見表1。

表1 中藥及生物活性成分調(diào)控細(xì)胞衰老的抗腫瘤作用機(jī)制

6 小結(jié)與展望

本文從“陽虛陰實(shí)”角度出發(fā),總結(jié)了腫瘤發(fā)病之本因、主因、內(nèi)因、表因,提出“陽虛不化,以虛為本;陰聚乃實(shí),以實(shí)為標(biāo)”的病機(jī),確立“扶陽之虛,消陰之實(shí)”的治法,以調(diào)控細(xì)胞衰老為治療靶點(diǎn),可通過DNA損傷、氧化應(yīng)激、致癌基因異常表達(dá)、SASP因子分泌、細(xì)胞周期阻滯、免疫監(jiān)視激活等途徑調(diào)控細(xì)胞衰老發(fā)揮抗腫瘤作用,為中醫(yī)藥防治腫瘤提供新思路。細(xì)胞衰老在腫瘤發(fā)生與發(fā)展中具有重要的臨床意義,靶向細(xì)胞衰老的調(diào)控機(jī)制是目前研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn),中藥及生物活性成分可調(diào)控細(xì)胞衰老來影響腫瘤的進(jìn)展。但目前基于“陽虛陰實(shí)”調(diào)控細(xì)胞衰老防治腫瘤進(jìn)展依然存在巨大的挑戰(zhàn):①中藥的劑量是否與細(xì)胞衰老的腫瘤抑制和促進(jìn)作用相關(guān)?②中藥調(diào)控SASP因子分泌抗腫瘤進(jìn)展的作用機(jī)制還不完全明確;③中醫(yī)藥是否具有逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老和耐藥性發(fā)揮抗腫瘤進(jìn)展的作用?④當(dāng)前缺乏中醫(yī)藥調(diào)控細(xì)胞衰老抗腫瘤進(jìn)展的多中心、大樣本、隨機(jī)的循證依據(jù)。隨著SASP因子抗腫瘤進(jìn)展的作用及機(jī)制研究不斷深入,靶向細(xì)胞衰老可能是腫瘤治療的新視角。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。