扶正通絡(luò)方預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)及對免疫穩(wěn)態(tài)影響的研究

陸黎娟,曾薇薇,劉 迎,王 斐,張露蓉,王 偉,夏親華

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院,江蘇 蘇州 215000;2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院,上海 200120;3. 南京中醫(yī)藥大學(xué),江蘇 南京 210000)

子宮內(nèi)膜異位癥是育齡期女性的多發(fā)病及常見病,多是由于子宮內(nèi)膜的腺體和間質(zhì)出現(xiàn)在子宮及宮腔被覆內(nèi)膜以外部位并浸潤、生長,隨月經(jīng)周期反復(fù)出血,從而引發(fā)疼痛、不孕或包塊等臨床表現(xiàn)[1],嚴(yán)重影響育齡期女性的生活質(zhì)量,然其發(fā)病機制至今尚不明。近年來子宮內(nèi)膜異位癥的診治觀念逐漸變化,逐漸被視為慢性病[2],治療上強調(diào)保護(hù)生育力及長期管理的綜合治療[3-4]。復(fù)發(fā)性為子宮內(nèi)膜異位癥的重要特點之一,在保留生育功能的手術(shù)后其復(fù)發(fā)率高達(dá)40%[5],成為子宮內(nèi)膜異位癥長期治療的瓶頸之一。如何有效預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)為臨床醫(yī)師積極探求的問題之一?，F(xiàn)臨床醫(yī)師多在子宮內(nèi)膜異位癥保留生育功能的手術(shù)后應(yīng)用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a),口服避孕藥、孕激素類藥物、孕三烯酮等藥物降低其復(fù)發(fā)率,但停藥后很快復(fù)發(fā),且往往不適用于有生育要求的育齡期女性。目前中醫(yī)藥治療子宮內(nèi)膜異位癥的研究較多,效果良好,但用于子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的研究較少。本研究基于子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后正虛絡(luò)瘀的狀態(tài),采用扶正通絡(luò)法,運用江蘇省中醫(yī)院傅友豐教授“內(nèi)異停”方加減預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā),并探討了其對機體免疫穩(wěn)定的影響,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]ASRM修正子宮內(nèi)膜異位癥分期法,腹腔鏡術(shù)中證實為子宮內(nèi)膜異位癥且評分在6～40分。

1.1.2中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn):主癥為下腹刺痛、痛有定處、拒按,癥積,離經(jīng)之血,舌質(zhì)紫暗或有瘀斑、瘀點或舌淡,舌脈粗張,脈澀、沉弦或弦遲;次癥為氣短乏力、神疲、自汗、懶言、善忘,手術(shù)史。具備主癥2項、次癥1項即可診斷。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合中醫(yī)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),ASRM分期Ⅱ～Ⅲ期;②20～45歲育齡期女性;③暫無生育計劃;④簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡<20歲或>45歲者;②計劃妊娠者;③合并其他臟器疾病或慢性疾病需長期服用藥物者;④肝腎功能不全或肝功能指標(biāo)(ALT、AST)高于正常值上限者;⑤法律規(guī)定的殘疾(聾、啞、盲、智力障礙、精神障礙等)患者;⑥過敏體質(zhì)或已知對本試驗中藥物過敏者;⑦試驗前3個月參加其他臨床試驗者;⑧拒絕簽署知情同意書者。

1.4脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn) ①主動要求退出臨床試驗者;②治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者;③合并使用其他藥物者;④資料不全者。

1.5一般資料 選擇2018年9月—2019年12月于蘇州市中醫(yī)醫(yī)院就診的子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后ASRM分期Ⅱ～Ⅲ期患者85例,隨機分為2組。對照組43例,其中中途退出2例,隨訪失聯(lián)脫落1例,最終納入40例,年齡20～42(33.0±5.0)歲,病程2～38(20.05±8.55)個月;觀察組42例,其中隨訪失聯(lián)脫落2例,最終納入40例,年齡22～44(34.1±6.2)歲,病程9～48(23.63±8.02)個月。2組年齡及病程比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。該臨床試驗通過蘇州市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會審批(批件號:2022倫研批080)。

1.6治療方法 對照組于術(shù)后第1次月經(jīng)來潮5 d內(nèi)予醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑(諾雷得,阿斯利康制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20160052)3.6 mg腹前壁皮下注射,或予注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球(博恩諾康,北京博恩特藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20093809)皮下注射,其后每隔28 d注射1次,共3針。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上于GnRH-a治療之日起給予扶正通絡(luò)方口服,1劑/d,水煎分2次服,連服14 d,共治療3個月經(jīng)周期。中藥藥物組成:炒當(dāng)歸15 g、肉桂3 g、鬼箭羽15 g、皂角刺10 g、地鱉蟲10 g、黨參20 g、生黃芪15 g、茯苓15 g、生山楂6 g。

1.7觀察指標(biāo) ①痛經(jīng)情況:治療前及第3針后于月經(jīng)復(fù)潮經(jīng)凈后3 d進(jìn)行疼痛VAS評分,采用長約10 cm的標(biāo)尺,標(biāo)有10個刻度,兩端分別為0和10,0代表無疼痛感,10代表劇烈疼痛。②子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)指標(biāo):治療前及第3針后于月經(jīng)復(fù)潮經(jīng)凈后3 d采用ELISA法檢測血清CA125、CA199水平。③免疫相關(guān)指標(biāo):治療前及第3針后于月經(jīng)復(fù)潮經(jīng)凈后3 d采用ELISA法檢測血清白細(xì)胞介素-10(IL-10)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)、白細(xì)胞介素-32(IL-32)水平。④復(fù)發(fā)情況:停藥6,12個月后電話隨訪復(fù)發(fā)情況。⑤妊娠情況:停藥6,12個月后電話隨訪妊娠情況。

1.8統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析,計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示,組間比較采用2檢驗;正態(tài)分布的計量資料以表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗,同組治療前后比較采用配對t檢驗,非正態(tài)分布的計量資料以M(Q1,Q3)表示,組間比較采用非參數(shù)檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后痛經(jīng)VAS評分比較 治療后2組痛經(jīng)VAS評分均較治療前明顯下降(P均<0.05),且觀察組VAS評分明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后患者治療前后痛經(jīng)VAS評分比較分)

2.22組治療前后血清CA125、CA199水平比較治療后2組血清CA125、CA199水平均較治療前明顯下降(P均<0.05),且觀察組血清CA125、CA199水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后患者治療前后血清CA125、CA199水平比較

2.32組治療前后血清IL-10、IL-17、IL-32水平比較 治療后2組血清IL-10、IL-17水平均較治療前明顯下降(P均<0.05),且觀察組血清IL-10、IL-17水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。治療后觀察組IL-32水平明顯低于治療前及對照組(P均<0.05),對照組治療后IL-32水平無明顯變化(P>0.05)。見表3～5。

表3 2組子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后患者治療前后血清IL-10水平比較[M(Q1,Q3),ng/L]

表4 2組子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后患者治療前后血清IL-17水平比較[M(Q1,Q3),ng/L]

表5 2組子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后患者治療前后血清IL-32水平比較[M(Q1,Q3),ng/L]

2.42組停藥后復(fù)發(fā)情況比較 2組停藥后6個月復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);2組停藥后12個月復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后患者停藥后復(fù)發(fā)情況比較 例(%)

2.52組停藥后妊娠情況比較 2組停藥后6個月妊娠率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);2組停藥后12個月妊娠率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表7。

表7 2組子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后患者停藥后妊娠情況比較 例(%)

3 討 論

子宮內(nèi)膜異位癥是婦科難治性疾病之一,目前其發(fā)病機制尚未明確,尚無有效根治性或預(yù)防性治療方案。對于子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后存在較高的復(fù)發(fā)率,冷金花等[8]提出患者越年輕,卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)后復(fù)發(fā)率越高,對于術(shù)后近期內(nèi)無生育要求者,建議予輔助藥物降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。但對于術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物治療目前臨床上尚無統(tǒng)一認(rèn)識,臨床術(shù)后多用GnRH-a預(yù)防治療,但費用較高,且停藥后存在較高復(fù)發(fā)率。

俞超芹教授認(rèn)為血瘀證為子宮內(nèi)膜異位癥常見證型,氣滯血瘀證為其基礎(chǔ)證型[9]。子宮內(nèi)膜異位癥手術(shù),即使是微創(chuàng)腹腔鏡手術(shù),亦存在術(shù)中耗氣傷血,金刃所傷,必將使其中醫(yī)證候發(fā)生改變。唐儀[10]對子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡手術(shù)及術(shù)后中醫(yī)證候變化進(jìn)行了研究,提出“氣滯血瘀,以實為主”轉(zhuǎn)變?yōu)椤皻馓撗?以虛證為主”。筆者認(rèn)為子宮內(nèi)膜異位癥“血瘀”為本,病久必入絡(luò),術(shù)中金刃損傷耗傷正氣,加重血瘀狀態(tài),加之圍手術(shù)期禁食、麻醉等進(jìn)一步損傷正氣,正虛絡(luò)瘀為子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后特有的病機。

本研究中采用扶正通絡(luò)法所用藥物中當(dāng)歸補血活血止痛,鬼箭羽破血通經(jīng),地鱉蟲破血逐瘀,共為君藥。黨參、黃芪、茯苓健脾補中,扶正祛邪,增強通絡(luò)消癥之效,使邪去正安,共為臣藥。山楂行氣散瘀,皂角刺消腫排膿,肉桂溫經(jīng)通脈,上三藥共為佐藥,起溫腎活血化瘀之效。全方寒熱并調(diào),清瘀通絡(luò),調(diào)和陰陽,安和五臟,體現(xiàn)中醫(yī)治法“合和”之思想,正如李時珍在《本草綱目》中云:“此皆一冷一熱, 一陰一陽, 寒因熱用, 熱因寒用, 君臣相佐, 陰陽相濟(jì), 最得制方之妙, 所以有成功而無偏盛之害也?！北狙芯拷Y(jié)果顯示,扶正通絡(luò)法可明顯改善子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后患者的痛經(jīng)癥狀,降低復(fù)發(fā)率,提高妊娠率。

CA125、CA199為臨床常用于監(jiān)測子宮內(nèi)膜異位癥進(jìn)展的重要指標(biāo),本研究顯示扶正通絡(luò)法可降低CA125和CA199水平,這與鄭秋霞等[11]的研究相一致。IL-10為免疫調(diào)節(jié)的重要細(xì)胞因子,作用于多種類型的免疫細(xì)胞發(fā)揮抗炎功效,限制炎癥過度引起的組織破壞[12]。研究發(fā)現(xiàn)IL-10在子宮內(nèi)膜異位癥中高表達(dá)[13],其可促進(jìn)細(xì)胞的增殖和遷移,刺激血管生成,進(jìn)而誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展[14]。IL-17是參與多種自身免疫性疾病和炎性疾病的關(guān)鍵因子,Th17細(xì)胞在子宮內(nèi)膜異位癥中比例增加,且與病情嚴(yán)重程度相關(guān)[15-16]。郭燕紅等[17]實驗證實IL-17A可促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥在位內(nèi)膜細(xì)胞增殖。IL-32是由T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子,可以通過p38、MAPK、NF-κB、Caspase-1、Caspase-3等多種途徑或介質(zhì)發(fā)揮促炎作用[18],其參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生發(fā)展[19]。本研究結(jié)果顯示,扶正通絡(luò)法可降低IL-10、IL-17和IL-32水平,一定程度上反映了扶正通絡(luò)法可以改善子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后持續(xù)存在的免疫失衡狀態(tài)。

綜上所述,扶正通絡(luò)法可通過恢復(fù)子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后患者的機體免疫穩(wěn)態(tài)而降低術(shù)后復(fù)發(fā)率,體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)“正氣存內(nèi),邪不可干”的思想,為子宮內(nèi)膜異位癥“瘥后防復(fù)”提供了新思路。但本研究樣本量較小,相關(guān)作用機制仍不明確,后期仍需進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性探討,并深化相關(guān)分子機制的研究。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。