干擾素對帕金森病治療作用的研究進(jìn)展

朱彤 曾廣紅 周杰

【摘要】干擾素是一類具有調(diào)控免疫和抗病毒功能的多功能細(xì)胞因子，在全身性疾病中的作用顯著，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮抗病毒及免疫調(diào)節(jié)等作用，但其可能通過影響炎癥與免疫蛋白沉積等導(dǎo)致帕金森病（PD）的發(fā)病。近年來，越來越多的研究關(guān)注于干擾素對PD發(fā)病機(jī)制及癥狀的影響。本文主要就干擾素對PD發(fā)病機(jī)制及癥狀的影響進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】帕金森??；干擾素；神經(jīng)系統(tǒng)

【中圖分類號】R742.5【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【文章編號】1672-7770（2024）01-0099-03

Progress in study of therapeutic effect of interferon on Parkinsons disease ZHU Tong， ZENG Guanghong， ZHOU Jie. Department of Neurosurgery， The Second Clinical College of ?Lanzhou University， Lanzhou 730030， China

Corresponding author： ZHOU Jie

Abstract： Interferons are a group of multifunctional cytokines with immune and antiviral functions. They play important roles in systemic diseases， central nervous system antiviral and immunomodulatory roles. However， it may contribute to the pathogenesis of Parkinsons disease（PD） by affecting inflammation and immune protein deposition. In recent years， more and more studies have focused on the effect of interferon on the pathogenesis and symptoms of PD. This article reviewed the effects of interferon on the pathogenesis and symptoms of PD.

Key words： parkinsons disease; interferon; nervous system

基金項(xiàng)目：甘肅省衛(wèi)生行業(yè)科研計(jì)劃項(xiàng)目（GSWSKY2018-43）；聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院研究生課題項(xiàng)目（2022yxky011）

作者單位：730030 蘭州，蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科（朱彤）；中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院神經(jīng)外科（朱彤，曾廣紅，周杰）

通信作者：周杰

干擾素（interferons，IFNs）是一類具有調(diào)控免疫和抗病毒功能的多功能細(xì)胞因子，在全身性疾病中的作用已經(jīng)被廣泛研究，同時(shí)，IFNs 屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究領(lǐng)域，尤其在退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，是研究熱門的細(xì)胞因子之一。IFNs由Issacs等于1957年發(fā)現(xiàn)并命名［1］，是一種獨(dú)特的細(xì)胞因子，研究發(fā)現(xiàn)，IFNs包括三個(gè)類型，Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。三類干擾素的結(jié)構(gòu)有很大差異，但都可以對宿主中病毒的復(fù)制進(jìn)行干擾，其中，IFN Ⅰ型IFNs（IFNα，IFNβ，IFNε，IFNκ和IFNω）主要由先天免疫細(xì)胞表達(dá)，IFN Ⅱ型IFNs（IFNγ）主要由自然殺傷細(xì)胞或T細(xì)胞產(chǎn)生，IFN Ⅲ型IFNs（IFNλ）具有明顯的細(xì)胞特異性，主要作用于上皮細(xì)胞表面［2］。IFNs既能維持機(jī)體正常的生理功能，也能保護(hù)機(jī)體組織抵御外來損傷。IFNs在功能上具有多效性，在組織上具有特異性，可以直接作用于神經(jīng)元細(xì)胞，也可以通過調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞而間接地影響神經(jīng)元功能。因此，IFNs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、分化及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展、治療中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，包括阿爾茨海默病、帕金森病（Parkinsons disease，PD）及多發(fā)性硬化等。

1IFNs的誘導(dǎo)產(chǎn)生及生物學(xué)功能

IFNs主要由活化的免疫細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生，具有抗菌、抗腫瘤功能及免疫調(diào)節(jié)活性，在炎癥反應(yīng)中廣泛存在。機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）識別來自各種病原體的病原體相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs），誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致IFNs調(diào)節(jié)因子家族被激活，調(diào)節(jié)IFNs的生成。這些PRRs包括多種Toll樣受體（toll like receptor，TLR）、Nod樣受體及RIG-I樣解旋酶等［3］，其中TLR是研究最多的PRRs，尤其是TLR2的活化。除此之外，細(xì)菌驅(qū)動的強(qiáng)直性IFN-I反應(yīng)依賴cGAS-STING通路，來自細(xì)胞外細(xì)菌的膜囊泡通過將細(xì)菌DNA傳遞到遠(yuǎn)端宿主細(xì)胞中來激活cGAS-STING-IFN-I軸［4］。

IFNs在細(xì)胞表面與IFN受體結(jié)合后發(fā)揮特定的生物學(xué)功能，Ⅲ型干擾素（IFN-λs）可以通過由IFN-λR1亞基和白細(xì)胞介素-10Rβ（interleukin 10Rβ，IL-10Rβ）組成的外源二甲基受體復(fù)合物發(fā)出信號，由于IL-10Rβ的低親和力，這種三元復(fù)合物無法觀察到穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出獨(dú)特的整體幾何形?狀，IL-10Rβ中的酪氨酸殘基網(wǎng)絡(luò)可以作為疏水錨點(diǎn)與IL-10家族的細(xì)胞因子相結(jié)合。Simpson等［5］研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ可以使巨噬細(xì)胞對TLR誘導(dǎo)的自噬敏感，其原理可能與凋亡相關(guān)基因BAX和BAK的抑制劑A1和MCL-1減少有關(guān)。IFNs也能夠通過調(diào)控相關(guān)通路發(fā)揮功能，如IFN-I通過激活由IFNAR1和IFNAR2亞基形成的I型IFN受體（IFNAR）下游的JAK-STAT信號級聯(lián)來發(fā)揮其生物活性，TNF-α能通過激活TNFR/IL-1途徑和NF-κB信號傳導(dǎo)來促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞炎癥因子的釋放。

研究發(fā)現(xiàn)，干擾素可能會加重機(jī)體的損傷。在RNA病毒感染導(dǎo)致的肺部炎癥中，IFN-λ通過誘導(dǎo)p53和抑制上皮增殖和分化來阻礙肺部修復(fù)，增加肺上皮細(xì)胞的損傷。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤通過釋放高水平細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles，EV）轉(zhuǎn)移至全身，早期激活的T細(xì)胞分泌IFN-γ增加了EV表面PD-L1的含量，PD-L1通過其細(xì)胞外的結(jié)構(gòu)域與PD-1結(jié)合以抑制CD8+T細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤生長轉(zhuǎn)移，與此相反，黑色素瘤細(xì)胞持續(xù)暴露在IFN-γ環(huán)境中，會導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞表型去分化，β-連環(huán)蛋白活性降低，黑色素瘤患者的預(yù)后改善［6］。

2IFNs對PD的影響

PD是中國神經(jīng)退行性疾病中的第二大疾病，其發(fā)病機(jī)制及病理特征十分復(fù)雜，目前尚未完全清楚。當(dāng)前診斷PD的金標(biāo)準(zhǔn)是在死后病理檢查中存在SNpc變性和路易小體。PD與年齡、性別、種族等多種因素相關(guān)，其中年齡對PD的發(fā)生發(fā)展起重要作用，隨著老齡化的發(fā)展，中國PD的發(fā)病率呈逐年增加的趨勢［7］。PD相關(guān)的研究證實(shí)，IFNs在PD患者黑質(zhì)紋狀體腦區(qū)存在著高表達(dá)，與PD的發(fā)病及自身機(jī)體防御作用有關(guān)，但具體的作用機(jī)制不清，有待進(jìn)一步的研究。

近年來的研究結(jié)果顯示，IFNs在神經(jīng)系統(tǒng)中具有多種作用，從多個(gè)方面影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是PD的發(fā)生、發(fā)展及治療。IFNs能夠誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生免疫因子，與α-突觸核蛋白異常蓄積共同作用誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥的進(jìn)展，抑制神經(jīng)干細(xì)胞的分化，同時(shí)可能是PD患者意識障礙產(chǎn)生的機(jī)制之一，但I(xiàn)FNs對PD患者肢體運(yùn)動障礙未見明顯影響。

2.1IFNs與PD神經(jīng)炎癥及自身免疫反應(yīng)PD患者的血清顯示，許多促炎細(xì)胞因子水平升高，E3泛素連接酶帕金（PARK2，也稱為PRKN）和蛋白激酶PINK1（也稱為 PARK6）的突變與常染色體隱性青少年帕金森綜合征的發(fā)病有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)，PRKN編碼Parkin和PINK1缺乏會導(dǎo)致線粒體自噬受損，從而導(dǎo)致線粒體DNA（mtDNA）的釋放，引發(fā)炎癥［8］。缺乏IFNAR1的小鼠表現(xiàn)神經(jīng)炎癥反應(yīng)減弱，IFNAR1神經(jīng)元中IFN-I信號傳導(dǎo)的減少也提供了對半胱天冬酶-3介導(dǎo)的魚藤酮誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的保護(hù)，IFN-γ敲除（IFN-γ / KO）小鼠L-DOPA治療后不會出現(xiàn)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，但I(xiàn)FN-γ不存在并不影響多巴胺能神經(jīng)元的變性或運(yùn)動障礙的進(jìn)展［9］。

研究表明，PD相關(guān)的免疫反應(yīng)能對神經(jīng)元健康產(chǎn)生影響，免疫調(diào)節(jié)可作為PD的潛在治療策略，PD中的炎癥包括先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞的早期變化，這些變化在疾病期間隨時(shí)間動態(tài)發(fā)展，導(dǎo)致患者的神經(jīng)元變性和癥狀。CCF-mtDNA在PRKN / PINK1相關(guān)PD模型腦脊液中水平升高，通過ccf-mtDNA-cGAS-STING-IL6途徑影響神經(jīng)炎癥［10］，干擾素基因（stimulator of interferon genes，STING）是I型INFs對PD模型胞質(zhì)DNA反應(yīng)的中樞調(diào)節(jié)因子。雖然cGAS-STING通路是正常人體內(nèi)對抗微生物感染的主要防御機(jī)制之一，但自身DNA釋放或泄露入胞質(zhì)中可能是一系列INFs升高自身免疫性疾病的病因，耗竭STING可以降低PD模型小鼠血清中mtDNA突變及炎癥因子的數(shù)目［11］。復(fù)亮氨酸重復(fù)激酶2（leucine-rich repeat kinase 2，LRRK2）與PD的遺傳性高度相關(guān)，是家族性PD中最常見的突變基因。PD相關(guān)激酶 LRRK2與感染中的IFN-γ反應(yīng)和多巴胺能神經(jīng)元丟失有關(guān)，在PD患者CD14單核細(xì)胞中，IFN-γ能誘導(dǎo)增強(qiáng)LRRK2的基因表達(dá)，LRRK2通過改變對腦細(xì)胞的先天免疫反應(yīng)促進(jìn)PD的發(fā)生［12］。致病性PD相關(guān)LRRK2突變G2019S可以使神經(jīng)元對IFN-γ信號傳導(dǎo)敏感，同時(shí)IFN-γ增強(qiáng)了LRRK2 G2019S依賴性AKT磷酸化和NFAT激活的負(fù)調(diào)節(jié)，從而增加了神經(jīng)元對免疫激發(fā)的脆弱性［13］。

2.2INFs與氧化應(yīng)激神經(jīng)元中IFN-β可以調(diào)控線粒體的裂變，從而防止過量活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生，參與和線粒體穩(wěn)態(tài)相關(guān)的多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞病理過程，是PD模型必不可少的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制之一。重組IFN-β治療能夠降低PD小鼠模型大腦中8-羥基脫氧鳥苷的含量，部分恢復(fù)PD小鼠部分神經(jīng)元損失［14］。

2.3IFNs與神經(jīng)干細(xì)胞神經(jīng)多能干細(xì)胞移植可以挽救PD模型中的運(yùn)動缺陷，在成人大腦中還可以修復(fù)特定回路和功能恢復(fù)，是PD治療的前景［15］。IFN-γ誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞M1樣表型轉(zhuǎn)化，INF-γ處理的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的因子刺激神經(jīng)干/祖細(xì)胞（neural stem/progenitor cells，NSPCs）分泌成星形膠質(zhì)細(xì)胞，抑制神經(jīng)發(fā)生和少突膠質(zhì)生成，誘導(dǎo)NSPCs細(xì)胞凋亡［16］。

2.4IFNs與帕金森病癡呆帕金森病癡呆（Parkinsons disease dementia，PDD）是PD常見的癥狀，可以出現(xiàn)多種認(rèn)知、神經(jīng)精神、睡眠、運(yùn)動和自主神經(jīng)癥狀［17］。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，長期注射IFN-γ的動物表現(xiàn)出海馬神經(jīng)減少，行為絕望，快感缺乏和認(rèn)知障礙。這些表型可能與形態(tài)學(xué)變化、種群擴(kuò)張、MHC Ⅱ和CD68上調(diào)以及促炎細(xì)胞因子和一氧化氮釋放相關(guān)。抑制IFN-γ注射動物中的JAK / STAT1途徑可以減輕實(shí)驗(yàn)組小鼠抑郁樣行為和認(rèn)知障礙［18］。IFN-γ啟動誘導(dǎo)還可能減慢小膠質(zhì)細(xì)胞的大量增殖和適度活化，這種機(jī)制可能是PDD的發(fā)病機(jī)制之一。

2.5IFNs與PD運(yùn)動功能障礙IFNs與PD運(yùn)動障礙之間并無顯著聯(lián)系，實(shí)驗(yàn)表明，野生型（wild type，WT）和IFN-γ敲除（IFN-γ/KO）小鼠之間的病變和L-DOPA誘導(dǎo)的運(yùn)動障礙強(qiáng)度沒有顯著差異［9］。

2.6IFNs與α-突觸核蛋白α突觸核蛋白（α synuclein，α-Syn）在路易體中的異常聚集是PD的病理特征之一［19］，在特發(fā)性PD 中，病理性αSyn聚集體驅(qū)動氧化和硝化應(yīng)激，可能導(dǎo)致基因組和線粒體DNA損傷。小膠質(zhì)細(xì)胞可以刺激STING，PD患者黑質(zhì)致密部（substantia nigra pars compacta，SNpc）中STING蛋白的上調(diào)與病理性αSyn積累顯著相關(guān)，通過激活TANK結(jié)合激酶1（TANK binding kinase 1，TBK1）和轉(zhuǎn)錄因子干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）來啟動其他信號級聯(lián)，最終導(dǎo)致IFN-β的產(chǎn)生。IFN-γ在星形膠質(zhì)細(xì)胞中通過TLR2，TLR3和TNF-α（IL-1β）增強(qiáng)α-Syn刺激和炎癥結(jié)果，αSyn聚集體可以增加STING表達(dá)并增強(qiáng)典型STING激活［20］，IFN-γ參與α-Syn白神經(jīng)毒性的誘導(dǎo)可能是啟動和維持神經(jīng)膠質(zhì)激活所必需的，神經(jīng)膠質(zhì)激活是神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制的潛在新神經(jīng)毒性機(jī)制。α-Syn可以通過抑制MDM2（一種E3泛素連接酶）蛋白對IRF-1的泛素化修飾，從而導(dǎo)致IRF-1蛋白水平升高。因此，α-Syn和IFNs具有協(xié)同作用，可能共同促進(jìn)了PD的發(fā)病。抑制IFNs的產(chǎn)生對特發(fā)性PD可能具有治療作用。

3展望

日益增長的人口老齡化，使得PD的患病率逐年增多，其引發(fā)的社會防治問題已成為醫(yī)務(wù)科研人員的工作熱點(diǎn)。近幾年部分研究表明，在神經(jīng)炎癥、自身免疫反應(yīng)、α-突觸核蛋白異常聚集及干細(xì)胞治療等方面，INFs與PD密切相關(guān)，INFs是導(dǎo)致PDD的重要原因。但一些研究證明，INFs在PD氧化應(yīng)激方面具有防御作用，INFs與PD運(yùn)動障礙之間的關(guān)系尚不明確。 由于INFs的產(chǎn)生與PD的發(fā)病與治療密不可分，因此對INFs的深入研究不僅有助于闡明PD的發(fā)病機(jī)制，并可能開發(fā)出PD治療的潛在藥物，同時(shí)對治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有所幫助。

利益沖突：?所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參 考 ?文 ?獻(xiàn)］

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（收稿2023-03-09修回2023-05-11）