治療冷凝素病的新藥C1s補(bǔ)體抑制劑—Sutimlimab

戚棟銘1,楊君義2

(1南昌大學(xué)瑪麗女王學(xué)院南昌大學(xué),江西 南昌 330000;2臨沂市中心醫(yī)院,山東 臨沂 276000)

冷凝集素病 (Cold agglutinin disease,CAD)是一種臨床少見的由補(bǔ)體經(jīng)典途徑介導(dǎo)的一種明確的、克隆性的低級(jí)別的骨髓淋巴增生性疾病,主要以自身免疫性溶血性貧血(Autoimmune hemolytic anemia,AIHA)為特征[1],通常由免疫球蛋白M抗體(冷凝集素)與紅細(xì)胞結(jié)合并固定補(bǔ)體引起。目前,CAD無明確的統(tǒng)一治療方案,主要包括藥物治療和非藥物治療。臨床常用的藥物中,傳統(tǒng)類固醇藥僅在高不可接受的劑量下有效;B細(xì)胞靶向藥物主要包括利妥昔單抗,其單藥或是聯(lián)合苯達(dá)莫司汀或氟達(dá)拉濱或硼替佐米治療,具有一定的療效。雖然利妥昔單抗與細(xì)胞抑制劑的組合增加了反應(yīng)率和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間,但利妥昔單抗不但會(huì)消耗正常B細(xì)胞,導(dǎo)致機(jī)體免疫功能低下,且有在一年內(nèi)疾病復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn),并常伴隨著明顯藥物毒性的不良反應(yīng)[2],用藥過程中需要及時(shí)監(jiān)測(cè)其藥物不良反應(yīng),以及時(shí)調(diào)整治療劑量,尤其當(dāng)治療過程中出現(xiàn)對(duì)病人弊大于利的情況時(shí),需及時(shí)停用。因此,其臨床應(yīng)用也具有一定的局限性。此外,目前已上市的C5抑制劑依庫珠單抗,也是一種可選擇的CAD藥物[3-4],但經(jīng)其治療后血紅蛋白上升的水平有限。非藥物治療措施主要包括輸血、血漿置換、脾切除及注意保暖等,臨床療效也不盡人意,尤其是反復(fù)輸血有異體免疫或鐵超載的風(fēng)險(xiǎn)。因此,開發(fā)新的治療CAD的藥物是臨床所迫切需要的。

Sutimlimab是一種靶向降低補(bǔ)體因子C1s水平的人源化單克隆抗體,通過與C1s的蛋白質(zhì)結(jié)合抑制補(bǔ)體,在人體免疫系統(tǒng)中補(bǔ)體是一種活性蛋白系統(tǒng),在CAD發(fā)病過程中促進(jìn)紅細(xì)胞的破壞[5],美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)于2022年2月批準(zhǔn)用于治療成人CAD。本文從Sutimlimab治療CAD的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)、臨床研究、安全性等方面作一介紹,旨在為臨床應(yīng)用提供參考。

1 藥動(dòng)學(xué)與作用機(jī)制

Sutimlimab可以選擇性靶向和抑制經(jīng)典補(bǔ)體途徑中最上游成分C1,通過阻斷C1s來抑制免疫系統(tǒng)中補(bǔ)體激活的級(jí)聯(lián)反應(yīng),并抑制CAD中C1激活的溶血,從而減少以巨噬細(xì)胞對(duì)紅細(xì)胞的吞噬為主的健康紅細(xì)胞的異常破壞[2,5]。在60 mg/kg至100 mg/kg的靜脈輸注劑量范圍內(nèi),Sutimlimab的血藥濃度按比例增加,連續(xù)用藥后7周達(dá)到穩(wěn)態(tài)。表觀分布容積為5.8 L,消除半衰期為21 d,血漿清除率為0.14 L/d。性別、年齡、種族、輕中度腎功能損傷對(duì)其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無明顯影響。目前,未在終末期腎功能損傷或嚴(yán)重肝功能損傷的患者中進(jìn)行研究。

2 臨床療效評(píng)價(jià)

NCT03347396[6]是一項(xiàng)多中心開放單臂Ⅲ期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)選取了24例血紅蛋白≤10 g/dL、總膽紅素水平高于正常水平以及前6個(gè)月輸血次數(shù)≥1的CAD患者?；颊咴诘?天和第7天依據(jù)體重靜脈注射給藥6.5 g(<75 kg)或7.5 g(≥75 kg),之后每?jī)芍茌斪?次,治療周期為26周。與治療前相比,治療期間患者的住院次數(shù)減少了3.3倍,同時(shí)輸血用量也有所減少。顯示Sutimlimab能有效減少患者的住院與輸血負(fù)擔(dān)。

NCT03347422[7]是一項(xiàng)為期26周(A部分)的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、具有開放標(biāo)簽擴(kuò)展(B部分)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)選取42例血紅蛋白≤10 g/dL、膽紅素高于正常水平,不依賴輸血的CAD患者,隨機(jī)分配至Sutimlimab組(22例)或安慰劑組(20例),患者在第0天和第7天依據(jù)體重靜脈注射給藥(同上),之后每?jī)芍茌斪⒁淮?。試?yàn)的主要終點(diǎn)是在避免輸血和CAD治療情況下評(píng)估時(shí)間點(diǎn)(23、25、26周)Hb增加≥1.5 g/dL的患者比例;次要終點(diǎn)包括溶血標(biāo)志物、慢性疾病治療疲勞功能評(píng)估 (FACIT-Fatigue) 和藥效學(xué)(PD)結(jié)果。試驗(yàn)顯示:Sutimlimab組共有16名(73%) 患者符合主要終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn),安慰劑組僅有3名(15%);Sutimlimab 組1名(5%)患者、安慰劑組有4名(20%)患者從第5周到第26周接受了輸血。同時(shí),Sutimlimab組增加了平均血紅蛋白水平和 FACIT疲勞,并在第1周時(shí)使平均膽紅素正?；?Sutimlimab組也改善了其他溶血標(biāo)志物,降低了乳酸脫氫酶水平和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù),并增加了結(jié)合珠蛋白水平。從藥效學(xué)結(jié)果來看,在Sutimlimab組中,隨著經(jīng)典途徑活性(Wieslab)和CH50水平降低,對(duì)貧血、溶血和疲勞等癥狀的改善效果接近標(biāo)準(zhǔn)化C4水平或完全的經(jīng)典途徑抑制。試驗(yàn)提示Sutimlimab能迅速停止溶血,顯著增加Hb,改善患者生活質(zhì)量。

3 安全性評(píng)價(jià)

在NCT03347396[6]試驗(yàn)中,24名患者中有22名(92%)共發(fā)生124起不良事件,7名患者(29%)共發(fā)生16起嚴(yán)重不良事件。最常見的不良事件是感染(54%)、胃腸道疾病(33%)和一般疾病或給藥部位狀況(29%)。大多數(shù)不良事件的嚴(yán)重程度為1級(jí)或2級(jí)。在23例感染中,報(bào)告最多的是胃腸炎、鼻咽炎及上呼吸道感染。盡管2名(8%)患者報(bào)告了嚴(yán)重感染,但沒有發(fā)生腦膜炎球菌感染,也沒有確定是與Sutimlimab直接相關(guān)的嚴(yán)重感染。研究期間也沒有患者發(fā)生血栓栓塞。3名患者出現(xiàn)了提示可能與Sutimlimab相關(guān)的超敏反應(yīng)不良事件,其中2名患者報(bào)告了輸液反應(yīng),1名患者出現(xiàn)紅斑;這些事件的嚴(yán)重程度為1至2級(jí)。尚沒有對(duì) Sutimlimab治療產(chǎn)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的不良事件。2名患者因與Sutimlimab無關(guān)的原因終止了研究。試驗(yàn)過程中發(fā)生了1例死亡,研究者評(píng)估為與Sutimlimab無關(guān),并歸因于研究第一個(gè)月新診斷的肝癌。

綜上所述,目前臨床可選擇應(yīng)用于治療CAD的藥物不多,主要包括:B細(xì)胞靶向藥物及補(bǔ)體抑制劑。利妥昔單抗單藥或聯(lián)合藥物治療,療效有限;而補(bǔ)體抑制劑的研究具有一定應(yīng)用前景,可能是今后治療CAD的方向。Sutimlimab能有效減少CAD患者因溶血導(dǎo)致的輸血需求,是一種有效且耐受性良好的治療方法。但目前應(yīng)用于臨床尚處于初步階段,長(zhǎng)期的補(bǔ)體抑制可能加重感染風(fēng)險(xiǎn)。為確保CAD患者獲得最有效、安全治療,還需進(jìn)一步去評(píng)估其療效及安全性,篩選適用人群。此外,Sutimlimab也可能成為自身免疫性疾病的潛在藥物。