胰腺癌篩查與早期診斷的現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)與展望

張浩 洪夏飛 吳文銘

1中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院，北京 100730；2中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科 疑難重癥及罕見病全國重點實驗室，北京 100730

【提要】 近年來國內(nèi)外對胰腺癌篩查和早期診斷關注力度不斷加大，一些長周期臨床隊列研究證實胰腺癌篩查可以實現(xiàn)早期診斷，提高5年生存率；胰腺癌高危人群概念的提出為胰腺癌篩查錨定了目標人群；胰腺癌相關遺傳突變的檢測、新型診斷標志物、-新型影像組學等，為提高胰腺癌早期檢出率和早期診斷提供技術創(chuàng)新和保障。然而，受限于人群發(fā)病率、檢測敏感度、隨訪周期及臨床成本，胰腺癌篩查和早期診斷仍具有很大挑戰(zhàn)。本文通過回顧分析結合現(xiàn)狀，闡述胰腺癌篩查及早期診斷面臨的挑戰(zhàn)，并對未來發(fā)展的方向做出展望，以期領域內(nèi)同道協(xié)力攻堅，為攻克胰腺癌早診、提高疾病治療效果而努力。

胰腺癌是源于胰腺外分泌細胞的惡性腫瘤，其最常見的病理類型為導管腺癌。胰腺癌起病隱匿，早期癥狀不典型，易與其他消化系統(tǒng)疾病混淆；一旦出現(xiàn)食欲減退、體重下降等癥狀時多屬于中晚期。經(jīng)過數(shù)十年臨床、科研的不斷努力，胰腺癌總體5年生存期提高仍不顯著[1]。2013至2019年美國胰腺癌患者5年生存率為12.5%[2]；2014年澳大利亞胰腺癌患者5年生存率為14.3%、加拿大為11.4%、英國為7.93%[3]；2012至2015年中國胰腺癌患者5年生存率為7.2%[4]。另一方面，胰腺癌年度發(fā)病人數(shù)不斷上升[5-6]，2017年全球胰腺癌發(fā)病人數(shù)44.8萬人；1990至2017年間，全球胰腺癌年齡標準化發(fā)病率（age-standardized incidence rate,ASR）由5.0/10萬人上升至5.7/10萬人，因胰腺癌死亡人數(shù)由19.6萬人上升至44.1萬人[7]；我國ASR從2.91/10萬上升到4.37/10萬，增加了49.88%[8]。上述兩個因素的總體結果導致胰腺癌疾病負擔居高不下，中國惡性腫瘤流行情況分析中，胰腺癌發(fā)病率位列第10位，死亡率位列第6位[6]?？傮w而言，雖然全身各癌種的整體治療效果不斷改善，但胰腺癌治療改善卻不明顯。可以預見，胰腺癌這座癌癥領域的堡壘，將是未來攻堅的重要對象。

胰腺癌具有早期診斷困難、手術切除率低、術后易復發(fā)轉移等特點，造成其治療效果差，最終導致死亡人數(shù)居高不下。筆者認為提高該疾病治療效果的突破口，可考慮從兩方面入手：第一，優(yōu)化疾病篩查及早期診斷模式，以期將診斷關口前移；第二，探索新型綜合治療方案，提高中晚期患者治療效果，特別關注能否將診斷時無根治性手術機會的患者，通過治療使疾病降期，轉化為可切除性胰腺癌。本文結合研究現(xiàn)狀重點對胰腺癌篩查及早期診斷進行分析，并對未來的努力方向做出展望。

一、胰腺癌篩查與早期診斷的目標和策略

胰腺癌篩查和早期診斷最終的目標是盡早篩查、盡早預警、盡早診斷、盡早治療。胰腺癌的疾病進程包括癌前病變、早期癌、晚期癌，有其發(fā)展的規(guī)律性；從預后角度，癌前病變和Ⅰ期胰腺癌的預后較好[9]，但由于胰腺癌在人群中發(fā)病率較低、病程早期癥狀不典型、胰腺在腹腔內(nèi)位置較深導致超聲檢查不敏感等原因，胰腺癌的篩查難度較大。特別是基于一般人群開展的普篩，衛(wèi)生經(jīng)濟學成本高，難以實現(xiàn)。因而，要實現(xiàn)高效的篩查和早期診斷，有兩個關鍵點：一是要鎖定胰腺癌發(fā)病的高危人群，建立隊列；二是研發(fā)新型高敏感性的篩查標志物組合，以期提高檢測效率。

二、胰腺癌高危人群的篩查

通過對高危人群進行篩查可提高早期診斷率。胰腺癌高危人群主要包括攜帶胰腺癌相關胚系突變?nèi)巳?、新發(fā)糖尿病患者、胰腺囊性病變患者等。

1.攜帶胰腺癌相關胚系突變?nèi)巳海壕哂幸认侔┘易迨返娜巳簲y帶胰腺癌相關胚系突變的可能性較普通人群更高；通過對胰腺癌家族史的詢問，或胰腺癌相關胚系突變的檢測，有利于盡早識別胰腺癌高危人群。Hu等[10]開展了一項大型隊列研究，發(fā)現(xiàn)攜帶CDKN2A等6個胚系基因突變與胰腺癌的發(fā)生顯著相關。對于存在胚系基因突變的胰腺導管內(nèi)乳頭狀黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasms, IPMN）患者，即使沒有胰腺癌家族史，其進展為胰腺癌的風險也可能會增加[11]。對胚系基因突變的檢測也有助于制定個體化治療及隨訪策略[12]。國際胰腺癌篩查聯(lián)盟（International Cancer of the Pancreas Screening Consortium）建議應用磁共振或超聲內(nèi)鏡等影像學檢查對高危人群進行定期隨訪，以盡早發(fā)現(xiàn)癌前病變及早期胰腺癌[13]。然而，胚系基因突變的篩查往往受限于成本，難以充分考慮所有的癌癥易感基因，存在漏檢風險。

2.新發(fā)糖尿病患者：新發(fā)糖尿病定義為既往無糖尿病病史且24個月內(nèi)診斷的糖尿病[14]。大于50歲的新發(fā)糖尿病患者3年累積胰腺癌發(fā)病率可達0.85%～1.00%[15-16]。新發(fā)糖尿病患者患胰腺癌風險預測主要基于體重變化、血糖變化和糖尿病發(fā)病年齡等因素進行加權評分（enriching new-onset diabetes for pancreatic cancer，ENDPAC），發(fā)現(xiàn)ENDPAC評分≥3分的新發(fā)糖尿病患者，其胰腺癌患病風險更高[15]。目前國內(nèi)專家共識建議對新發(fā)糖尿病患者進行胰腺癌篩查[14]。

3.胰腺囊性病變患者：具有進展為惡性腫瘤風險的胰腺囊性占位包括IPMN、黏液性囊性腫瘤（mucinous cystic neoplasms, MCN）等。約15%的胰腺癌起源于囊性病變，不典型增生發(fā)展到浸潤性腺癌可能需要數(shù)年的時間[17-18]。因此，對于胰腺囊性腫瘤的密切隨訪監(jiān)測是胰腺癌篩查的手段之一。以IPMN為例，其合并胰腺癌的5年累積發(fā)生率為2.2%～8.8%，故指南[19]建議對IPMN患者應進行長期隨訪監(jiān)測，但監(jiān)測頻率和方式尚無統(tǒng)一共識。有研究表明，CT和磁共振鑒別囊性腫瘤良惡性的準確率分別為71%～80%、55%～76%；超聲內(nèi)鏡鑒別囊性腫瘤良惡性的準確率與磁共振相當，但對壁結節(jié)等惡性征象檢測靈敏度更高[20]。在臨床隨訪中，既需要兼顧上述方法的檢測靈敏度、胰腺囊腫惡變風險，也需要考慮到患者對檢查的接受程度以及醫(yī)療成本等因素，從而合理選擇隨訪模式。

三、胰腺癌篩查與早期診斷的生物學標志物

既往研究發(fā)現(xiàn)，在接受定期監(jiān)測的高危人群中，可診斷出部分處于早期可手術切除階段的胰腺癌患者，其生存率顯著提高[21-23]，從臨床實踐角度證明了胰腺癌篩查和早期診斷的可行性。然而，基于高危人群篩查隨訪周期較長，需要高危人群具有較高依從性。此外，目前的篩查手段主要基于影像學及傳統(tǒng)標志物，靈敏度與特異度有限。新型高敏感性的生物學標志物組合，有助于提高胰腺癌篩查的效率。

近年來，一些研究嘗試發(fā)掘胰腺癌早期診斷特征性標志物及標志物組合，以期獲得更好的診斷靈敏度和準確性。有研究對胰腺癌患者血蛋白標志物進行檢測，發(fā)現(xiàn)了THBS2、C4BPA、MIC-1等數(shù)個標志物[24-26]，但Boyd等的[27]薈萃分析研究顯示，單一蛋白標志物診斷準確性有限。近期基于高通量蛋白篩選研究，提出了多蛋白標志物組合模型，以期提高對早期胰腺癌的診斷效能[28-29]，未來是否能轉化應用于臨床有待觀察。外周血microRNA（miRNA）相對穩(wěn)定，具有作為胰腺癌診斷標志物的潛力；多項既往研究通過外周血miRNA標志物組合建立胰腺癌診斷新方法[30-33]。其中Nakamura等[33]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應用外泌體miRNA等標志物組合，可較好地區(qū)分Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌與正常對照組之間的差異。聯(lián)合應用診斷性生物標志物，以期在胰腺癌發(fā)生早期更精準地捕捉到外周血中標志物的變化，是未來提高胰腺癌早診敏感性的發(fā)展方向[34]。但也需要認識到，建立胰腺癌早期診斷標志物組合，仍任重道遠。首先，將實驗室的檢測體系轉變?yōu)槟芰慨a(chǎn)的商品化檢測試劑盒，需要檢測指標具備一定的穩(wěn)定性。其次，目前研究大多聚焦Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌，如將早期診斷的目標設定為預后更好的Ⅰ期胰腺癌，則對檢測標志物組合的精準度提出了更高要求。最后，目前多數(shù)研究以將胰腺癌與其他非胰腺惡性腫瘤疾病進行鑒別診斷為主要目標，標志物組合是否能在高危人群中診斷早期胰腺癌，有待進一步臨床研究。

四、思考與展望

筆者認為，從既往研究經(jīng)驗看，胰腺癌篩查及早期診斷需要著力突破以下難點：第一，擴大臨床研究樣本量，保證研究周期。基于高危人群的篩查，需要較大隊列樣本量、較長隨訪時間，才能篩查出早期癌變的患者，這也意味著更高的研究投入。未來如能聯(lián)合區(qū)域性研究中心，整合各中心隊列，開展覆蓋全國的多中心研究，在樣本量上會具有優(yōu)勢。胰腺癌篩查研究，周期往往較長，需要做好人員、經(jīng)費的長期準備。第二，力爭實現(xiàn)胰腺癌篩查技術的不斷創(chuàng)新和突破，著力于新技術、新方法的研發(fā)推廣。例如，胚系突變攜帶者的胰腺癌發(fā)病風險較高，但如何將胚系突變從實驗室檢測過渡到臨床檢測，需要提高檢測的穩(wěn)定性和可靠性。再比如，液體活檢新型標志物的研發(fā)，需要結合高通量的新技術探索；同時，人工智能技術興起，影像組學技術不斷進展，也將推動胰腺癌篩查模式的轉變。上述新技術的研發(fā)，需要醫(yī)研企聯(lián)合，攻克瓶頸，產(chǎn)生適用于臨床實踐的新產(chǎn)品。

綜上所述，胰腺癌的篩查和早期診斷有望提高胰腺癌治療效果。多中心、高質(zhì)量的隊列研究，新型診斷技術的進展，將助力胰腺癌篩查和早期診斷，最終提高患者治療效果和生存期。

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