慢性胰腺炎臨床分級(jí)系統(tǒng)應(yīng)用現(xiàn)狀

生文達(dá) 朱佳慧 錢陽(yáng)陽(yáng) 廖專

1海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433；2海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433

【提要】 慢性胰腺炎是一種由多種病因引起的胰腺進(jìn)行性炎癥性疾病，由于其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制及難以預(yù)測(cè)的臨床病程，早期、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確的分級(jí)系統(tǒng)對(duì)于指導(dǎo)疾病管理尤為重要。近年來(lái)，諸多分級(jí)系統(tǒng)被提出用于描述該疾病，但均有一定局限性，尚無(wú)國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)。本文闡述了主流慢性胰腺炎臨床分級(jí)系統(tǒng)及應(yīng)用現(xiàn)狀，以期臨床應(yīng)用更具針對(duì)性。

CP是以腹痛、炎癥的反復(fù)發(fā)作和胰腺纖維化為特征的慢性炎癥性疾病，其病程中會(huì)出現(xiàn)胰腺實(shí)質(zhì)鈣化、胰管結(jié)石、梗阻等典型影像學(xué)改變，并可伴有如營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病、脂肪瀉等并發(fā)癥。CP全球發(fā)病率約10/10萬(wàn)，并呈逐年遞增趨勢(shì)[1-2]。CP的病因多樣，病程進(jìn)展復(fù)雜，正確認(rèn)識(shí)其臨床分級(jí)有助于病情評(píng)估、患者個(gè)體化治療、預(yù)后等全病程管理。但目前CP尚未有公認(rèn)的臨床分級(jí)的金標(biāo)準(zhǔn)，亟需早期、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確的分級(jí)系統(tǒng)來(lái)評(píng)價(jià)或預(yù)測(cè)其嚴(yán)重程度。本文就目前主流CP分級(jí)系統(tǒng)及相關(guān)臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

一、劍橋分級(jí)

劍橋分級(jí)[3]于1983年在英國(guó)劍橋由Sarner等提出，是歷史上CP診斷和分期最常用的方法之一，該標(biāo)準(zhǔn)最初聚焦于ERCP下主胰管及分支胰管的形態(tài)，將CP分為正常、可疑(主胰管正常，異常側(cè)支＜3個(gè))、輕度(主胰管正常，異常側(cè)支≥3個(gè))、中度(主胰管異常伴或不伴有分支胰管改變)、重度(中度CP，并伴有以下至少一種胰管形態(tài)改變：胰管阻塞、嚴(yán)重不規(guī)則或擴(kuò)張，胰管充盈缺陷或空腔)。這一分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)被應(yīng)用于探究CP嚴(yán)重程度與相關(guān)血清標(biāo)志物相關(guān)性、遺傳性CP患兒的ERCP鏡下改變等。Fujiyama等[4]采用劍橋分級(jí)將74例行ERCP術(shù)的CP患者分為輕、中、重度組，評(píng)估CP嚴(yán)重程度與血清多花紫藤凝集素陽(yáng)性巨噬細(xì)胞結(jié)合蛋白（wisteria floribunda agglutininpositive mac-2 binding protein，WFA+-M2BP）的關(guān)系，結(jié)果表明血清WFA+-M2BP水平隨著CP嚴(yán)重程度的增加而升高。Oracz等[5]利用劍橋分級(jí)研究CP患兒ERCP下胰管結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)果表明遺傳性CP患兒ERCP下胰管改變更為嚴(yán)重，平均劍橋分級(jí)分別為2.05和1.60。

然而，劍橋分級(jí)僅基于導(dǎo)管改變，未反映實(shí)質(zhì)改變?cè)贑P病程中的作用。隨著CT、MRI、磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）的分辨率不斷提高，影像學(xué)上已經(jīng)能夠提供CP導(dǎo)管和實(shí)質(zhì)特征的詳細(xì)信息，包括T1信號(hào)改變、胰腺萎縮及鈣化情況、胰管狹窄或輪廓不規(guī)則等[6]，因此美國(guó)胰腺協(xié)會(huì)指南建議在劍橋分級(jí)中納入CT、MRI或MRCP下胰腺實(shí)質(zhì)、導(dǎo)管變化[7]。多項(xiàng)研究探究了不同影像學(xué)指標(biāo)與劍橋分級(jí)之間的關(guān)聯(lián)。Tirkes等[8-9]使用基于ERCP和MRCP的劍橋分級(jí)作為分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)用T1mapping技術(shù)獲得早期CP患者的T1圖，并分析T1弛豫時(shí)間、脂肪信號(hào)分?jǐn)?shù)、胰腺前后徑與輕度CP診斷的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)T1弛豫時(shí)間是唯一與輕度CP診斷相關(guān)的變量(P＜0.0001)，能夠區(qū)分正常（劍橋0級(jí)）、可疑CP（劍橋1級(jí)）與輕度CP（劍橋2級(jí)）。Steinkohl等[10-11]也進(jìn)行了類似研究，驗(yàn)證了胰腺體積、磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）衍生剛度、質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)在不同劍橋分級(jí)CP患者中差異顯著，且T1映射和MRE在區(qū)分輕度CP組與健康對(duì)照組方面具有極高的診斷性能。

二、M-ANNHEIM分類系統(tǒng)

M-ANNHEIM分類系統(tǒng)是2007年由Schneider等[12]提出的，是第一個(gè)將病因?qū)W、臨床特征、功能和影像學(xué)特點(diǎn)結(jié)合起來(lái)的分類系統(tǒng)。基于CP是多種危險(xiǎn)因素相互作用結(jié)果的假設(shè)，將其命名為多重(multiple，M)危險(xiǎn)因素分類，并將危險(xiǎn)因素分為飲酒(alcohol consumption，A)、吸煙(nicotine consumption，N)、營(yíng) 養(yǎng) 因 素(nutritional factors，N)、遺 傳 因 素(hereditary factors，H)、胰腺導(dǎo)管因素(efferent pancreatic duct factors，E)、免疫因素(immunological factors，I)和各種罕見的混雜代謝因素(rare miscellaneous and metabolic，M)等 主 要 亞 類。MANNHEIM分類系統(tǒng)將CP患者根據(jù)內(nèi)外分泌功能不全程度及有無(wú)疼痛分為無(wú)癥狀期（0期）和癥狀期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期），同時(shí)還包括一個(gè)臨床特征評(píng)分系統(tǒng)，該評(píng)分系統(tǒng)對(duì)患者主訴的疼痛癥狀、疼痛控制、外科手術(shù)干預(yù)、外分泌和內(nèi)分泌功能不全、其他嚴(yán)重器質(zhì)性并發(fā)癥和胰腺成像的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分級(jí)，并進(jìn)行相應(yīng)的打分，根據(jù)總評(píng)分將CP患者嚴(yán)重指數(shù)分為M-ANNHEIM A～E期，對(duì)應(yīng)嚴(yán)重程度輕度、中度、進(jìn)展、重度和惡化。

多項(xiàng)隊(duì)列研究對(duì)M-ANNHEIM分類在CP嚴(yán)重程度評(píng)估方面的作用進(jìn)行了驗(yàn)證。意大利一項(xiàng)納入了302例CP患者的隊(duì)列研究顯示[13]，根據(jù)M-ANNHEIM分類將患者進(jìn)行分期和嚴(yán)重程度分級(jí)是可行的，M-ANNHEIM分類能夠評(píng)價(jià)CP的嚴(yán)重程度和臨床分期，但認(rèn)為減少其分期數(shù)量可以更好地指導(dǎo)疾病治療。荷蘭的一項(xiàng)隊(duì)列研究[14]根據(jù)M-ANNHEIM嚴(yán)重程度指數(shù)將60例CP患者分為輕中度（≤10分，M-ANNHEIM A+B）和重度（＞10分，M-ANNHEIM C+D），在壓痛閾值檢測(cè)和電痛檢測(cè)中，重度CP組閾值明顯低于健康對(duì)照組（P=0.007）和輕中度CP組（P=0.03），提示CP患者疼痛的中樞敏化現(xiàn)象與疾病階段密切相關(guān)。He等[15]對(duì)經(jīng)內(nèi)鏡治療的M-ANNHEIM臨床分期Ⅰ期CP患者進(jìn)行了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)與Ⅰb期患者相比，Ⅰa期接受內(nèi)鏡治療的患者2年隨訪后獲得完全或部分疼痛緩解的明顯更多（95.2%比78.0%,P=0.021)，Izbicki平均疼痛評(píng)分有顯著改善，表明M-ANNHEIM分類有助于CP診斷并早期實(shí)施內(nèi)鏡治療干預(yù)措施。在M-ANNHEIM分類中，胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency，PEI）的準(zhǔn)確評(píng)估非常重要。Kamath等[16]研究發(fā)現(xiàn)糞彈性蛋白酶（fecal elastase-1，F(xiàn)E-1）在確定患者M(jìn)-ANNHEIM分期時(shí)效果優(yōu)于酸性脂肪比容試驗(yàn)（P＜0.001），能檢測(cè)出更高比例的PEI患者。

除此之外，在M-ANNHEIM分類的基礎(chǔ)上，許多新的評(píng)估系統(tǒng)被開發(fā)出來(lái)。Hirth等[17]基于M-ANNHEIM嚴(yán)重程度評(píng)分開發(fā)了一種新的評(píng)分工具，基于疼痛、影像學(xué)和并發(fā)癥對(duì)CP患者手術(shù)治療進(jìn)行決策，其識(shí)別需要手術(shù)患者的靈敏度和特異度分別為78.7%和91%，可作為預(yù)后評(píng)估的依據(jù)用于臨床監(jiān)測(cè)。M-ANNHEIM-AiP-Activity-Score(MAAS)[18]在MANNHEIM分類的基礎(chǔ)上加入了自身免疫性胰腺炎特異的形態(tài)學(xué)和臨床參數(shù)，用于監(jiān)測(cè)自身免疫性胰腺炎患者的疾病活動(dòng)和預(yù)測(cè)疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)外部隊(duì)列驗(yàn)證，在皮質(zhì)類固醇激素治療下MAAS水平顯著降低，若MAAS下降超過(guò)60%，AP復(fù)發(fā)率將顯著降低。

三、Rosemont標(biāo)準(zhǔn)

Rosemont標(biāo)準(zhǔn)[19]是2007年由32位國(guó)際專家在美國(guó)伊利諾斯州羅斯蒙特會(huì)議中共同建立的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，不僅包含了導(dǎo)管改變，也考慮了胰腺實(shí)質(zhì)改變。他們賦予CP實(shí)質(zhì)和導(dǎo)管EUS特征不同的權(quán)重，提出了主要和次要的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，并將患者劃分為正常、不能確定的CP、疑似CP及符合CP。該標(biāo)準(zhǔn)診斷CP的靈敏度為64%，特異度達(dá)85%[20]，并且被廣泛應(yīng)用于基于EUS的CP臨床研究中。Mizrahi等[21]對(duì)接受了EUS的37例BRCA2突變基因攜帶者和92例對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比，BRCA2突變基因攜帶者具有“疑似CP”和“符合CP”的改變比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組，且其出現(xiàn)CP樣變化的可能性比對(duì)照組高約25倍。Rosemont標(biāo)準(zhǔn)還與多種CP危險(xiǎn)因素相關(guān)。Yamabe等[22]回顧性分析了344例行EUS的CP患者，發(fā)現(xiàn)除有無(wú)囊腫外所有與CP診斷相關(guān)的EUS檢查結(jié)果均與患者酒精攝入量、吸煙狀況和（或）AP病史相關(guān)，酒精攝入量、吸煙和AP病史與Rosemont標(biāo)準(zhǔn)呈正相關(guān)。此外，Rosemont標(biāo)準(zhǔn)對(duì)非鈣化性CP患者有一定的預(yù)測(cè)能力[23]，且與患者PEI程度存在關(guān)聯(lián)。Akay等[24]發(fā)現(xiàn)不確定CP、疑似CP和符合CP的3組患者中，平均FE-1水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，EUS上出現(xiàn)蜂窩狀胰腺的患者（疑似CP）FE-1水平明顯低于不確定組的患者。然而，在1項(xiàng)多中心研究中[25]，經(jīng)14位專家解讀50段EUS影像后發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)9項(xiàng)EUS診斷標(biāo)準(zhǔn)相比，Rosemont標(biāo)準(zhǔn)的使用并沒有顯著提高EUS診斷CP的觀察者間一致性（傳統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn)κ=0.54比Rosemont標(biāo)準(zhǔn)κ=0.65）。由于EUS昂貴、具有侵入性且很大程度上依賴于操作者，Souza等[26]基于胰泌素增強(qiáng)MRCP對(duì)Rosemont標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，建立了新型評(píng)分系統(tǒng)CPSI代替EUS作為診斷CP的非侵入性選擇，CPSI的診斷靈敏度為87.5%，特異度為69.6%，準(zhǔn)確性為74.2%，與Rosemont標(biāo)準(zhǔn)一致性較好。另外，經(jīng)腹部超聲橫波彈性成像能夠?qū)σ认俳M織彈性進(jìn)行定量、客觀的檢測(cè)，其胰腺?gòu)椥阅Ａ颗cRosemont標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)、日本胰腺學(xué)會(huì)CP診斷分級(jí)、EUS特征數(shù)量均呈顯著正相關(guān)[27]（r值分別為0.54、0.41、0.47）。

四、日本胰腺學(xué)會(huì)CP診斷標(biāo)準(zhǔn)

在日本，CP的診斷基于日本胰腺學(xué)會(huì)（Japan Pancreas Society，JPS）發(fā)布的CP臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[28-29]，該標(biāo)準(zhǔn)在2009年的修訂中加入了“早期CP”的概念，在2019年的最新修訂中納入了AP病史和遺傳因素作為診斷項(xiàng)目并重新整合了EUS特征，進(jìn)一步提高了觀察者間信度[30]。根據(jù)這一標(biāo)準(zhǔn)，CP患者被分為可能的CP、早期CP、CP，診斷要素包括影像學(xué)特征、組織學(xué)特征和疼痛、內(nèi)外分泌功能、吸煙飲酒史、胰腺炎病史等評(píng)價(jià)要素。Huang等[31]通過(guò)聲輻射力脈沖(acoustic radiation force impulse imaging，ARFI)和EUS證實(shí)非酒精性脂肪性胰腺與JPS定義的早期CP及胰腺纖維化共存，且胰腺ARFI≥1.3 m/s的胰腺纖維化組早期CP的JPS EUS特征更多(2.45比1.61,P=0.002)。

然而，日本診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)早期CP的定義和診斷仍存在諸多爭(zhēng)議。Sheel等[32]使用日本診斷標(biāo)準(zhǔn)回顧性分析了807例既往診斷為CP的患者的初始證據(jù)，并在隨訪后進(jìn)行重新評(píng)估。結(jié)果表明807例患者中有118例(14.6%)被誤診為CP，38例影像學(xué)顯示正常的患者有慢性腹痛綜合征，28例具有EUS上CP微小病變（minimal change features of CP on EUS，MCEUS）特征的患者恢復(fù)正?；蛭催M(jìn)展為CP。這提示了診斷CP，特別是早期CP具有重大挑戰(zhàn)，且應(yīng)當(dāng)修訂當(dāng)前 “不確定”、“疑似”、“可能”、“早期”等術(shù)語(yǔ)，并建議所有具有MCEUS特征的患者都需要進(jìn)行至少30個(gè)月的持續(xù)臨床隨訪。

五、CP預(yù)后評(píng)分(chronic pancreatitis prognostic score，COPPS)

COPPS是一套納入疼痛程度(數(shù)值評(píng)定量表)、糖化血紅蛋白和CRP水平及體重指數(shù)、血小板計(jì)數(shù)的動(dòng)態(tài)多變量評(píng)分系統(tǒng)，由Beyer等[33]于2017年首次提出。類似于肝硬化的Child-Pugh評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，COPPS將CP的嚴(yán)重程度分為A、B、C3級(jí)用于評(píng)估預(yù)后并在驗(yàn)證隊(duì)列驗(yàn)證了其預(yù)測(cè)價(jià)值。Maheshwari等[34]利用COPPS風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)估對(duì)來(lái)自不同地理位置的177例患者進(jìn)行1年隨訪分析，發(fā)現(xiàn)COPPS的嚴(yán)重度評(píng)分與因胰腺相關(guān)疾病而住院的次數(shù)和天數(shù)增加呈正相關(guān)，而與發(fā)病年齡（≤35比＞35歲）、病因（特發(fā)性比酒精）和吸煙狀況無(wú)關(guān)。

綜上所述，CP是一種進(jìn)行性纖維炎癥性過(guò)程，由于其病程復(fù)雜，單一指標(biāo)并不能有效評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度，目前常見的分級(jí)系統(tǒng)也都存在一定缺陷。劍橋分類和Rosemont標(biāo)準(zhǔn)臨床應(yīng)用廣泛，但僅聚焦于胰管或?qū)嵸|(zhì)改變，相應(yīng)修訂后的分類缺乏前瞻性的驗(yàn)證；M-ANNHEIM分類系統(tǒng)多維，囊括了疾病病因、臨床分級(jí)、嚴(yán)重程度分級(jí)，但其項(xiàng)目復(fù)雜，也未考慮骨質(zhì)疏松、營(yíng)養(yǎng)不良等并發(fā)癥影響，臨床價(jià)值仍不明確；日本胰腺學(xué)會(huì)CP診斷標(biāo)準(zhǔn)納入影像學(xué)、組織學(xué)、病因?qū)W等多項(xiàng)指標(biāo)，然而目前多只應(yīng)用于日本患者，缺少其他地區(qū)患者驗(yàn)證；COPPS能夠客觀、動(dòng)態(tài)地評(píng)估CP嚴(yán)重程度及預(yù)后，指導(dǎo)疾病治療，但其隨訪時(shí)間短且缺乏并發(fā)癥、形態(tài)學(xué)改變等影響CP預(yù)后的重要因素。當(dāng)前仍需建立一個(gè)全新的分級(jí)系統(tǒng)或?qū)σ延蟹旨?jí)系統(tǒng)進(jìn)行進(jìn)一步改進(jìn)完善，以有效評(píng)估病情，及時(shí)采取相應(yīng)治療手段，從而改善CP的臨床管理。

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