艾司氯胺酮在圍手術(shù)期抗負(fù)性情緒中的應(yīng)用進展

曾祥鑫 盧燕

在圍手術(shù)期患者往往會出現(xiàn)不同程度的負(fù)性情緒，進而在治療過程中做出抗醫(yī)囑、不配合行為，不利于手術(shù)的順利進行，且對術(shù)后恢復(fù)及預(yù)后會產(chǎn)生不良影響[1]?；诖?，在手術(shù)開展中，需重視圍手術(shù)期患者負(fù)性情緒的影響。近年來，艾司氯胺酮在臨床抗焦慮、抗抑郁及圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛中有著廣泛應(yīng)用，該藥物是國內(nèi)臨床新型靜脈用藥的麻醉劑，是一種自氯胺酮分離獲得的手性環(huán)己酮衍生物，乃氯胺酮S-對映體，其鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果是氯胺酮的近4 倍，且用藥后的不良反應(yīng)少[2]。同時，該藥物有著麻醉、鎮(zhèn)痛、抗負(fù)性情緒等效用。臨床上研究表明，艾司氯胺酮用于抑郁癥患者，顯示出良好的抗抑郁作用[3]。文章主要對艾司氯胺酮的藥理作用、藥代動力學(xué)特點、臨床抗負(fù)性情緒的作用及手術(shù)中的應(yīng)用研究情況進行分析和總結(jié)。

1 艾司氯胺酮的藥理作用

艾司氯胺酮是一種新型靜脈麻醉藥，是由氯胺酮分離得到的一種手性環(huán)己酮衍生物。與既往氯胺酮而言，艾司氯胺酮是其右旋對映異構(gòu)體，藥理作用基本一致，能與阿片受體、單胺受體等有良好互動作用，可發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等作用。其中，催眠效用發(fā)揮的原因可能與艾司氯胺酮能超極化激活腦環(huán)核苷酸門控通道蛋白1（hyperpolarization activated cyclic nucleotide gated potassium channel 1，HCN-1）受體，并能快速地阻斷N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyld-aspartate，NMDA）受體存在一定相關(guān)性，而鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效用發(fā)揮的原因可能是其對機體胺能、膽堿能系統(tǒng)的調(diào)控機制產(chǎn)生影響[4]。相對左旋氯胺酮來說，艾司氯胺酮對NMDA 受體會產(chǎn)生更高的親和力（約4 倍），催眠效用更確切，鎮(zhèn)痛效用也更明顯；因而，有著更高的臨床麻醉效價。既往臨床應(yīng)用的氯胺酮可通過抑制腎上腺素的攝取來提高機體循環(huán)中的腎上腺素表達(dá)水平，進而對機體循環(huán)有關(guān)指標(biāo)產(chǎn)生關(guān)聯(lián)性影響[5]。而左旋單體僅是抑制神經(jīng)元的攝取，而艾司氯胺酮還可對神經(jīng)元外攝取有抑制反應(yīng)，在持續(xù)突觸作用下，會致機體去甲腎上腺素水平增高。

從臨床應(yīng)用情況看，艾司氯胺酮用藥量是氯胺酮的50%，而用藥不良反應(yīng)往往與用藥劑量呈正相關(guān)。因而，在手術(shù)麻醉中艾司氯胺酮對患者的心臟副作用更小，且鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛效果更確切，與此同時，還能有效緩解患者圍手術(shù)期的負(fù)性情緒。研究表明，氯胺酮主要通過肝臟代謝，在此過程中會受到細(xì)胞色素P450 酶的介導(dǎo)，在去甲基化后會轉(zhuǎn)化成去甲氯胺酮，再進行后續(xù)代謝反應(yīng)，其中有部分會被代謝到膽汁、腎臟中，最后在葡萄糖醛酸化反應(yīng)下被消除，僅僅10%左右無法被代謝掉[6]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，去甲氯胺酮能夠有效透過血腦屏障，用藥效力是氯胺酮的20%以上，鎮(zhèn)痛效用的貢獻(xiàn)在30%左右，相對而言，艾司氯胺酮去甲基化更為明顯，清除率更高[7]。因而，艾司氯胺酮在手術(shù)麻醉中能縮短術(shù)后患者蘇醒時長，能保證麻醉的安全性。

2 艾司氯胺酮的藥代動力學(xué)特征

當(dāng)前，在圍手術(shù)期中一般是通過口服、肌內(nèi)注射、靜脈注射等方式給藥艾司氯胺酮。其中，靜脈注射生物利用率可達(dá)100%，居于最高，其在術(shù)前誘導(dǎo)、術(shù)中麻醉維持的用量分別是0.5～1 mg/kg、0.5～3 mg/（kg·h）；肌內(nèi)注射的生物利用率一般在93%左右，術(shù)前誘導(dǎo)的量是2～4 mg/kg，術(shù)中麻醉維持需間隔10～15 min；口服的生物利用率最低，在30%左右，但用藥劑量少[8]?；诖?，在靜脈通路開啟困難時，可通過口服小劑量艾司氯胺酮發(fā)揮較好的麻醉效果。但對臨床手術(shù)患者，為能最大限度減輕術(shù)前負(fù)性情緒，發(fā)揮良好鎮(zhèn)痛效果，可通過生物利用度45%左右的鼻噴霧劑進行吸入性誘導(dǎo)。臨床研究報道，為手術(shù)患兒經(jīng)鼻吸入艾司氯胺酮2 mg/kg 及相應(yīng)量的咪達(dá)唑侖，能實現(xiàn)良好、穩(wěn)定的誘導(dǎo)效果[9]。此外，直腸給藥的生物利用率低于30%，一般適用于小兒。

3 艾司氯胺酮在臨床抗負(fù)性情緒中的作用

近年來，艾司氯胺酮除了在手術(shù)麻醉中應(yīng)用，還應(yīng)用到手術(shù)患者焦慮、抑郁等負(fù)性情緒調(diào)控中。從用藥方式看，鼻黏膜噴霧給藥患者依從性更高。食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的艾司氯胺酮鼻噴霧劑與口服抗抑郁藥聯(lián)用治療中重度抑郁癥取得良好效果。從臨床研究看，在圍手術(shù)期抗負(fù)性情緒中艾司氯胺酮有著抗抑郁、抗焦慮、預(yù)防抑郁復(fù)發(fā)等作用。

3.1 抗抑郁

已有研究提示，艾司氯胺酮在術(shù)前應(yīng)用能有效改善患者的抑郁心理[10]。有研究對不同劑量艾司氯胺酮抗抑郁的作用進行對照研究，分別采用28、56 mg 以及84 mg 給藥量，臨床研究結(jié)果顯示，給藥2 h 后28、84 mg 用藥組的抑郁改善有效率高于56 mg 給藥組，分別是55%、58%、36%，但均高于安慰劑組的18%，由此表明，艾司氯胺酮有著快速的抗抑郁效用，且在短期內(nèi)有著穩(wěn)定的藥效[10]。KRYST 等[11]研究報道，艾司氯胺酮與R-氯胺酮均有較好的抗抑郁效用，但是前者與N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）有著最高的親和力。最新研究報道，艾司氯胺酮能有效提高大腦區(qū)域突觸蛋白的表達(dá)量，且用藥后的1 h 內(nèi)就可逆轉(zhuǎn)大鼠海馬樹突棘缺陷，而這對抗抑郁有著至關(guān)重要的作用[12]。研究表明，抑郁癥患者機體內(nèi)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）表達(dá)量相比正常人群要低，在用藥干預(yù)后體內(nèi)的BDNF 表達(dá)會顯著提高，抑郁表現(xiàn)會顯著緩解[13]。臨床研究報道，通過皮下注射給藥艾司氯胺酮0.5～1 mg/kg，能夠有效治療快感缺乏癥[14]。而此癥是抗抑郁效果不佳的表現(xiàn)，包括機體功能影響、自殺心理等。在臨床回顧性研究中，按照0.2～0.5 mg/kg 的用藥量將艾司氯胺酮應(yīng)用到術(shù)后鎮(zhèn)痛中，能夠使剖宮產(chǎn)患者術(shù)后7 d、6 周及3 個月后的愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表（Edinburgh postnatal depression scale，EPDS）評分低于對照組，且減少了產(chǎn)后抑郁的發(fā)生。另外有研究報道，在剖宮產(chǎn)術(shù)中對患者單次給藥小劑量艾司氯胺酮能夠有效減輕術(shù)后1 周抑郁心理和術(shù)后疼痛感[15]。有研究表明，術(shù)前PHQ-9 健康問卷（patient health questionnaire-9，PHQ-9）、廣泛性焦慮障礙量表（generalized anxiety disorder，GAD-7）評分較低，表明術(shù)前存在一定抑郁癥狀，使用艾司氯胺酮后，PHQ-9、GAD-7 評分有明顯提高，可以看出艾司氯胺酮能夠有效改善患者圍手術(shù)期負(fù)性心理[16]。有研究報道，在出現(xiàn)抑郁心理的晚期宮頸癌患者的干預(yù)中，通過靜脈輸注小劑量艾司氯胺酮，能有效改善癌性疼痛，且抑郁心理得到明顯緩解，視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）、抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）評分均比用藥前下降，可以看出，在對晚期癌癥中應(yīng)用有助于緩解疼痛，改善負(fù)性情緒，有良好的作用[17]。

3.2 抗焦慮及鎮(zhèn)靜

（1）抗焦慮。手術(shù)是引發(fā)患者焦慮情緒常見的因素。臨床圍手術(shù)期患者往往會出現(xiàn)緊張、不安、擔(dān)心等負(fù)性情緒都稱為焦慮，主要是因為患者對自身病癥、手術(shù)、麻醉、預(yù)后等未知而產(chǎn)生不安、焦慮、緊張等情緒。如術(shù)中意識狀態(tài)、手術(shù)流程、手術(shù)效果及預(yù)后等和患者的焦慮程度有著直接關(guān)系。其次，就是會擔(dān)心術(shù)后的不適，如對術(shù)后的疼痛、并發(fā)癥、恢復(fù)的擔(dān)憂；同時還有對麻醉后喪失意識的恐懼。從臨床看，通常出現(xiàn)焦慮心理的手術(shù)患者術(shù)后的住院時間相對更長，手術(shù)滿意度相對低，且對康復(fù)、治療、護理等依從性較低，術(shù)后的康復(fù)速度也會更慢。臨床研究表明，抗抑郁藥物往往也有良好的抗焦慮效用，其作用機制可能是焦慮會引起神經(jīng)—內(nèi)分泌系統(tǒng)功能紊亂、神經(jīng)相關(guān)遞質(zhì)表達(dá)異常，但這類藥物能糾正上述問題，進而改善或消除焦慮狀態(tài)，轉(zhuǎn)變患者的情緒[18]。國外臨床研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前應(yīng)用一定劑量艾司氯胺酮能改善患者的焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，相關(guān)焦慮自評量表（self-rating anxiety scale，SAS）、SDS 評分相對未用藥患者要低，這就為該類患者圍手術(shù)期情緒干預(yù)提供了新選擇[19]。另外研究報道，艾司氯胺酮在緩解癌癥根治術(shù)患者的焦慮情緒有良好作用。臨床上單次服用艾司氯胺酮，手術(shù)患者的焦慮等負(fù)性情緒顯著減輕[20]。艾司氯胺酮能在體外抑制單胺氧化酶A，且抗焦慮的活性會受到多巴胺D1 受體拮抗劑的拮抗，而不會受5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT1A）受體拮抗劑等影響，由此說明艾司氯胺酮能夠通過多巴胺能神經(jīng)信號通路產(chǎn)生抗焦慮的效用。在手術(shù)中多次給藥艾司氯胺酮，能在一定程度上降低阿片類藥物及其他鎮(zhèn)痛類藥物的使用量，且多次給藥相比單次給藥的焦慮負(fù)性情緒明顯減輕，其作用機制可能是和艾司氯胺酮的重復(fù)給藥后會使促進大腦中樞多巴胺、乙酰膽堿等一類的神經(jīng)遞質(zhì)分泌，進而使邊緣結(jié)構(gòu)得以興奮而轉(zhuǎn)成良好、相對穩(wěn)定的情緒。最新動物實驗表明，白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-2（interleukin-2，IL-2）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子的大量釋放可能會引發(fā)焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，艾司氯胺酮通過調(diào)控核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）信號通路與氧化應(yīng)激等，能夠抑制下游炎癥因子的產(chǎn)生，進而減輕手術(shù)引起的負(fù)性情緒[21]。

（2）鎮(zhèn)靜。艾司氯胺酮在手術(shù)中有良好的鎮(zhèn)靜作用。國外臨床研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮能夠用于情緒鎮(zhèn)靜，能減少術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，這在一定程度上可以減少臨床醫(yī)療成本[22]。有研究發(fā)現(xiàn)，艾司氯胺酮對心肺功能抑制較少，且小劑量使用能減少美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級為Ⅰ級、Ⅱ級患者的圍手術(shù)期鎮(zhèn)靜藥物丙泊酚的用量，對患者術(shù)后恢復(fù)無明顯影響[23]。同時研究表明，在手術(shù)治療中艾司氯胺酮可作為丙泊酚鎮(zhèn)靜最佳的輔助藥[24]。相比嗎啡的鎮(zhèn)靜效果，艾氯胺酮在腸套疊灌腸復(fù)位術(shù)中可提高復(fù)位成功率，且時間短、術(shù)后住院時間更少。MAHESHWARI 等[22]研究表明，艾司氯胺酮和阿片μ受體、NMDA 受體的親和力是氯胺酮2 倍，所以在手術(shù)中50%氯胺酮藥量就能產(chǎn)生相同、穩(wěn)定的鎮(zhèn)靜。

4 圍手術(shù)期中艾司氯胺酮的應(yīng)用

4.1 麻醉前應(yīng)用

圍手術(shù)期患者尤其是合并高血壓等慢性病在術(shù)前麻醉誘導(dǎo)時的血流動力學(xué)易出現(xiàn)不同程度的波動，而這可能會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。在麻醉前應(yīng)用艾司氯胺酮能減輕患者應(yīng)激，使麻醉誘導(dǎo)更為平穩(wěn)，進而減少手術(shù)過程中血壓、心率波動，減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，促進患者術(shù)后康復(fù)。在手術(shù)麻醉中輔用小劑量艾司氯胺酮，有助于穩(wěn)定人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的體循環(huán)，在誘導(dǎo)期的應(yīng)激反應(yīng)顯著緩解，圍手術(shù)期低血壓、嗆咳等不良麻醉事件發(fā)生率降低。在麻醉誘導(dǎo)前給要小劑量艾司氯胺酮，能夠改善患者術(shù)后的認(rèn)知功能。另外艾司氯胺酮可緩解臨床小兒術(shù)前焦慮，為手術(shù)開展創(chuàng)造良好條件。

4.2 手術(shù)中應(yīng)用

臨床研究報道，臨床上麻醉中聯(lián)用艾司氯胺酮與阿片類藥物，可有效減少其他鎮(zhèn)靜類藥物使用，減少不良反應(yīng)發(fā)生[25]。丁欣等[26]對日間和夜間手術(shù)應(yīng)用艾司氯胺酮的鎮(zhèn)靜效用進行對照研究，結(jié)果表明晝夜變化會對藥效產(chǎn)生一定影響，在夜間給藥的鎮(zhèn)靜效果更確切。在對擇期外科手術(shù)患者給藥艾司氯胺酮、七氟醚研究中，顯示單次給藥艾司氯胺酮相比七氟醚，能更好提高藥效濃度，且表現(xiàn)出劑量依賴的特征[27]。在肝癌消融術(shù)中，相比阿芬太尼，靜脈泵注小劑量艾司氯胺酮有更為顯著和穩(wěn)定的鎮(zhèn)靜效果，同時不但能減少異丙酚的使用量，且不會增加術(shù)中不良事件的發(fā)生，有著良好安全性[28]。最新一項研究報道，對擇期剖宮術(shù)患者，術(shù)中單次靜脈給用微劑量0.15 mg/kg，有著良好的鎮(zhèn)靜效用，且可減輕術(shù)后疼痛，改善術(shù)后負(fù)性心理[29]。另外，由于小兒生理和成人差異，對缺氧耐受性較低，所以在選用麻醉藥物時必須謹(jǐn)慎。而艾司氯胺酮有穩(wěn)定、確切的鎮(zhèn)靜效用，不存在對呼吸、體循環(huán)的抑制性，因而可作為兒童的手術(shù)麻醉和鎮(zhèn)靜藥物。

此外，艾司氯胺酮有著良好的鎮(zhèn)痛效用。手術(shù)、麻醉等操作是常見的應(yīng)激源，易引起炎癥反應(yīng)，進而使術(shù)后的創(chuàng)口疼痛度增加。艾司氯胺酮在發(fā)揮鎮(zhèn)痛效用同時，還能發(fā)揮一定的抗炎作用，主要在于其可抑制氧自由基的作用，減少促炎因子的產(chǎn)生，發(fā)揮減輕炎癥應(yīng)激的效用。研究報道，在外科術(shù)中對患者給予小劑量艾司氯胺酮，術(shù)后12 h內(nèi)患者的疼痛度明顯減輕，同時術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的用量也明顯減少[30]。疼痛綜合征是開胸術(shù)術(shù)后較為常見的并發(fā)癥，不僅會影響患者術(shù)后呼吸系統(tǒng)功能的恢復(fù)，還會增加肺部感染風(fēng)險，不利于患者術(shù)后康復(fù)，在臨床外科術(shù)中適量使用艾司氯胺酮能有效減輕術(shù)后創(chuàng)口疼痛，降低并發(fā)癥發(fā)生率，促進患者良好康復(fù)。原因可能是艾司氯胺酮能有效降低中樞神經(jīng)的敏感性，減輕軀體疼痛。

4.3 用藥安全性

從臨床看，艾司氯胺酮有著良好的耐受性。無論是單次用藥，還是多次用藥，在用藥中及用藥后都沒有出現(xiàn)藥物依賴或不良反應(yīng)的案例報告。動物研究發(fā)現(xiàn)，單次給用艾司氯胺酮會抑制猴腦中多巴胺D2、D3受體的結(jié)合[31]。表明與既往的R-氯胺酮存在顯著差異，該藥會致紋狀體多巴胺釋放，可能與精神作用有關(guān)。另外，單劑量艾司氯胺酮（10 mg/kg）會導(dǎo)致小鼠大腦區(qū)域（主要是內(nèi)側(cè)前額葉皮層）的白蛋白陽性細(xì)胞丟失，原因可能是和精神病存在關(guān)系?？傮w而言，在臨床上應(yīng)用艾司氯胺酮的安全性較高。

綜上所述，艾司氯胺酮作為新型藥物在臨床上逐步應(yīng)用開來，其在抗負(fù)性情緒中有著良好效果，能有效緩解負(fù)性情緒、改善機體應(yīng)激、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、神經(jīng)元保護等多重作用，且其亞麻醉劑量更??；因而，臨床患者在用藥后不僅有良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、改善圍手術(shù)期心理狀態(tài)作用，且有助于術(shù)后恢復(fù)。近年來，隨著臨床醫(yī)學(xué)研究深入，關(guān)于艾司氯胺酮的作用機制、臨床應(yīng)用等研究整體不多，往后還需進一步深入研究，明確其應(yīng)用效果，尤其是在手術(shù)中的應(yīng)用研究，為臨床合理應(yīng)用提供指導(dǎo)和依據(jù)。文章中體現(xiàn)了麻醉藥物應(yīng)用的臨床參考或執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。