從“肝脾腎”論治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究進(jìn)展

黃春霞,袁雪梅,羅 豐,熊 鴻,彭記棚,宋云云,李 丹,姚血明

(1.貴州中醫(yī)藥大學(xué),貴州 貴陽(yáng) 550002;2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,貴州 貴陽(yáng) 550001)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種伴隨長(zhǎng)期慢性炎癥及進(jìn)行性關(guān)節(jié)破壞為特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病,影響關(guān)節(jié),出現(xiàn)關(guān)節(jié)外表現(xiàn),其臨床癥狀主要包括晨僵、疲勞、關(guān)節(jié)疼痛、壓痛、腫脹及對(duì)稱性關(guān)節(jié)損傷、關(guān)節(jié)畸形、活動(dòng)受限、功能喪失甚至殘疾[1]。自1990年至2017年,RA患病率增加了7.4%,發(fā)病率增加了8.2%[2]。RA管理的最終目標(biāo)是獲得臨床完全緩解或至少顯著改善癥狀和體征。然而,隨著時(shí)間的推移,某些患者對(duì)藥物的反應(yīng)會(huì)減弱,甚至許多患者對(duì)目前藥物仍沒(méi)有反應(yīng),新化合物的功效和安全性還有待研究,因此我們需要更加注重個(gè)性化用藥。中醫(yī)從“肝脾腎”出發(fā),針對(duì)不同患者證型,辨證論治,更加強(qiáng)調(diào)個(gè)性化原則,且中藥不良反應(yīng)小。中醫(yī)學(xué)上與其對(duì)應(yīng)的疾病范疇是“頑痹”“尪痹”,頑痹是本虛標(biāo)實(shí)之證,本虛是指肝脾腎三臟的氣血陰陽(yáng)虧虛,標(biāo)實(shí)是指風(fēng)寒濕熱等邪氣以及痰瘀等病理產(chǎn)物[3]。臨床以補(bǔ)腎祛寒為主,祛風(fēng)除濕、養(yǎng)肝榮筋、化瘀通絡(luò)為輔,同時(shí)注重顧護(hù)脾胃,以固后天之本[4]?，F(xiàn)基于中醫(yī)“臟腑辨證”理論從肝脾腎三臟出發(fā),探討其相關(guān)的基礎(chǔ)理論、治法治則、臨床研究、基礎(chǔ)研究等。

1 從肝論治

1.1 理論基礎(chǔ) 《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論》:“肝藏血?！敝赋龈闻K具有貯藏血液,調(diào)節(jié)血量的機(jī)能[5]?！端貑?wèn)·經(jīng)脈別論》:“食氣入胃,散精于肝,淫氣于筋”[6]。食物入胃后,經(jīng)脾胃消化、將其中的精微物質(zhì)輸送到肝,再通過(guò)肝的疏泄到各臟腑組織器官?！端貑?wèn)·五藏生成篇》:“肝受血而能視,足受血而能步,掌受血而能握,指受血而能攝?！闭f(shuō)明血是構(gòu)成人體和維持人體生活的基本物質(zhì)之一,對(duì)全身各臟腑組織器官起著濡養(yǎng)和滋潤(rùn)作用[7]。越來(lái)越多的臨床研究證實(shí),肝血不足是RA發(fā)病的基礎(chǔ),臨床研究表明RA患者最常見(jiàn)的血液學(xué)異常是貧血[8]。《臨證指南醫(yī)案·調(diào)經(jīng)》:“女子以肝為先天[9]?！绷餍胁W(xué)研究發(fā)現(xiàn),女性RA的患病率是男性的3～5倍[10]?！秲?nèi)經(jīng)》:“三七,腎氣平均,故真牙生而長(zhǎng)極……故形壞而無(wú)子也”[11]。女子在經(jīng)歷育孕胎產(chǎn)后,肝血不足、營(yíng)血虧虛、沖任督帶失調(diào),臟腑功能失調(diào),不容不通,易患此疾病。“肝主疏泄”,指出肝氣具有疏通、暢達(dá)全身氣機(jī),使臟腑經(jīng)絡(luò)之氣運(yùn)行通暢無(wú)阻。《辨證錄·痹證門》提出:“人有肝氣常逆……人以為此肝痹之癥也……然亦氣血之不足而成之”[12]。RA患者,因疾病日久,肝失疏泄,氣血津液運(yùn)行失司,氣滯津聚成痰,血凝成瘀。肝氣的疏泄作用,促進(jìn)津液輸布代謝,避免聚濕成水、生痰、化飲之患。《普濟(jì)本事方》:“悲哀煩惱傷肝氣……四肢不能舉”[13]。情志不暢又能成為痹證的誘因。肝失條達(dá)則氣機(jī)不暢,情志不舒,易伴發(fā)郁證,從肝論治有助于調(diào)暢氣機(jī),使人情志舒暢,提高患者生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn),我國(guó)RA患者出現(xiàn)抑郁癥狀的概率高達(dá)44.7%[14]?！秲?nèi)經(jīng)》:“病久而不去者,內(nèi)舍于其合也,故骨痹不已,復(fù)于感邪,內(nèi)舍于腎,筋痹不已,復(fù)感于邪,內(nèi)舍于肝”[15]。肝在體合筋,其華在爪,RA的特點(diǎn)是疾病伴隨炎癥活動(dòng),處于高活動(dòng)度,關(guān)節(jié)腫痛,運(yùn)動(dòng)障礙,而滑膜屬筋,肝血不足,經(jīng)脈失于濡養(yǎng),出現(xiàn)關(guān)節(jié)不利的癥狀,因此只有肝血充足才能筋力強(qiáng)健,運(yùn)動(dòng)靈活。

1.2 臨床研究 目前,從肝論治RA主要以肝藏血、肝主疏泄、肝主情志、肝在體合筋四個(gè)方面進(jìn)行論治。張媛等[16]從整體觀出發(fā),以“肝生筋”為理論依據(jù),以補(bǔ)肝血貫穿治療全過(guò)程,進(jìn)而調(diào)理臟腑氣血,使肝氣調(diào)達(dá),肝血充足,筋脈得養(yǎng),從而緩解關(guān)節(jié)疼痛,減輕腫脹程度,縮短晨僵時(shí)間,取得延緩或阻止關(guān)節(jié)變形的臨床療效。樊赟等[17]從肝主疏泄,體陰而用陽(yáng)出發(fā),提出以養(yǎng)肝清肝為主,輔以祛邪通絡(luò)的治療方法,選取逍遙散、芍藥甘草湯為主要方劑,隨癥加減,取得良好療效。鄺浩丹等[18]認(rèn)為RA患者從治病之始,就要注重調(diào)暢情志、養(yǎng)護(hù)正氣,提出在RA活動(dòng)期要化濕除痹、止痛疏郁,遷延期要注重調(diào)肝養(yǎng)血、通絡(luò)解郁,緩解期要重視肝脾同調(diào)、扶助正氣。尹龍等[19]認(rèn)為,RA的早期滑膜表現(xiàn)與“肝主筋”關(guān)系密切,利用中醫(yī)藥從肝論治,能取得良好療效,且不良反應(yīng)小。宋豎旗等[20]提出痹證“治肝八法”,運(yùn)用疏肝理氣法治療肝氣郁結(jié)證患者,臨床常選用柴胡疏肝散、四逆湯聯(lián)合治療,取得良好療效。氣行則血行,氣滯則血瘀,肝主疏泄,調(diào)暢氣機(jī),理氣則疏肝行氣,采用疏肝化瘀法治療氣滯血瘀證患者,選用身痛逐瘀湯配伍,疏肝行氣化瘀取得良好療效。

1.3 基礎(chǔ)研究 “肝主疏泄”影響骨骼肌的含量和運(yùn)動(dòng),骨骼肌包含筋膜、滑膜、腱鞘等,而在RA中,活動(dòng)關(guān)節(jié)的滑膜襯里層是炎癥的起始部位,RA最主要的病理特征也是滑膜炎?！案沃魇栊埂钡默F(xiàn)代生物學(xué)本質(zhì)目前大多認(rèn)為是下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamic pituitary adrenal,HPA)軸,以神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)為表達(dá)途徑,肌肉及筋膜發(fā)揮效應(yīng)的結(jié)果[21-22]。HPA是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控應(yīng)激反應(yīng)的重要一環(huán),炎癥因子刺激大腦下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)釋放激素,刺激垂體分泌促腎上腺激素和腎上腺分泌皮質(zhì)類固醇激素,后者抑制炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答,免疫應(yīng)答產(chǎn)生干擾素和活性因子反饋?zhàn)饔糜谏窠?jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),構(gòu)成關(guān)于HPA和細(xì)胞因子的環(huán)路,這個(gè)環(huán)路的異常在RA發(fā)病中起著重要作用。肝失疏泄會(huì)影響滑膜的正常功能,這啟示滑膜炎的干預(yù)可以從疏肝行氣的方向研究和開(kāi)發(fā)。

2 從脾論治

2.1 理論依據(jù) 脾主運(yùn)化,指出脾臟把飲食水谷轉(zhuǎn)化為谷精和水精,并把水谷精微和津液吸收,傳輸?shù)饺砀髋K腑的生理機(jī)能。脾胃為“后天之本”,脾氣的運(yùn)化功能正常,化生身體需要的養(yǎng)料榮養(yǎng)臟腑經(jīng)絡(luò)、四肢百骸、皮毛筋骨,脾氣推動(dòng)氣血運(yùn)行,防止瘀血發(fā)生和加重的可能?！鹅`樞·本神》云:“脾氣虛,則四肢不用”[23]。脾陽(yáng)耗損,脾主運(yùn)化功能下降則氣血生化乏力,肌肉關(guān)節(jié)、臟腑經(jīng)絡(luò)、失其濡養(yǎng)。脾虛失養(yǎng),清陽(yáng)不升,則出現(xiàn)四肢倦怠乏力、關(guān)節(jié)腫脹疼痛等癥狀。研究表明,尪痹患者的貧血參數(shù)、脂代謝參數(shù)、血小板參數(shù)變化與脾虛有關(guān)[24]。《三因極一病證方論》云:“內(nèi)外所感,皆由脾氣虛弱而濕邪乘而襲之”[18]。脾營(yíng)衛(wèi)不足,溫煦無(wú)力則易引風(fēng)、寒、濕等陰邪侵襲,或寒濕之邪阻滯衛(wèi)氣運(yùn)行,積而不散,正虛邪犯,邪留經(jīng)脈,關(guān)節(jié)出現(xiàn)痹癥。國(guó)醫(yī)大師路志正強(qiáng)調(diào)“后天失養(yǎng)”是痹證發(fā)生的內(nèi)在因素,若脾胃運(yùn)化正常則氣機(jī)升降有序,從而生機(jī)不盡,營(yíng)衛(wèi)調(diào)和,外邪不能內(nèi)侵,痹不能生[25]。脾虛致水液運(yùn)化功能失常,水液在體內(nèi)停聚易產(chǎn)生水濕痰飲等病理產(chǎn)物,痰瘀膠結(jié)于關(guān)節(jié),加重病情。RA病情纏綿,且在治療過(guò)程中長(zhǎng)期服用多種藥物,易耗損脾陽(yáng),致脾胃受傷,出現(xiàn)胃腸道癥狀,臨床癥狀常表現(xiàn)為胃脘脹痛、噯氣惡心、食欲減退等癥狀。

2.2 臨床研究 路志正運(yùn)用“持中央”思想來(lái)診治痹病,兼顧扶正與祛邪,在臨床采用健脾和胃、調(diào)暢情志的方法治療痹病,臨床常用薏苡仁、炒蒼術(shù)、白術(shù)等藥物健脾和胃、益氣化濕[25]。婁多峰教授認(rèn)為,病程長(zhǎng)的患者,服用大量祛邪藥物,脾胃損傷,臨床上會(huì)出現(xiàn)胃腸道癥狀,因此在治療時(shí)尤其注重補(bǔ)虛,健運(yùn)脾胃,從而改善飲食,使脾胃清陽(yáng)得以運(yùn)化,氣血得以化生和運(yùn)化,使外邪難以侵襲機(jī)體,降低瘀血發(fā)生的可能[26]。劉建等[24]認(rèn)為脾氣虧虛、正氣不足、痰瘀痹阻是RA的基本病機(jī),治療應(yīng)健脾化濕通絡(luò),基于“從脾論治”理論創(chuàng)制出的新風(fēng)膠囊,具有益氣健脾、活血通絡(luò)的功效,在臨床取得良好效果。研究表明,新風(fēng)膠囊不僅可以通過(guò)調(diào)控M1/M2型巨噬細(xì)胞極化,抑制核因子κB(Nuclear factor kappa-κB,NF-κB)通路過(guò)度活化,調(diào)節(jié)抗炎因子和促炎因子表達(dá),還可以通過(guò)抑制miR-126-血管內(nèi)皮細(xì)胞因子(Vascular endothelia growth factor,VEGF)/磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphoinositide 3-kinases,PI3K)/絲-蘇氨酸蛋白激酶(Serine threonine kinase,AKT)信號(hào)通路的活化改善RA患者的血瘀狀態(tài),對(duì)RA患者有顯著療效[27-28]。陳佩鈺等[29]通過(guò)研究表明自擬健脾化濕方聯(lián)合西藥治療RA療效較好,可緩解炎癥,調(diào)節(jié)氧化/抗氧化系統(tǒng)的失衡狀態(tài)。

2.3 基礎(chǔ)研究 《內(nèi)經(jīng)》云:“清氣在下,則生飧泄;濁氣在上,則生月真脹”。脾陽(yáng)不升,濁陰上行,發(fā)生完谷不化或是膨悶脹飽的胃腸系統(tǒng)疾病。研究表明,脾的生理功能正?？梢员Ｕ夏c屏障完整,維持免疫平衡[30-31]。也有研究表明,脾虛會(huì)導(dǎo)致腸道菌群物種豐富度減低及顯著差異物種數(shù)量變化[32]。武子英等[33]認(rèn)為,腸道微生態(tài)與中醫(yī)脾虛證關(guān)系密切,而RA的發(fā)生與腸道菌群變化關(guān)系密切。RA的一種發(fā)病假說(shuō),黏膜免疫系統(tǒng)和異常局部微生物群之間的相互作用導(dǎo)致滑膜關(guān)節(jié)病變,受干擾的腸道微生物群可促進(jìn)局部組織中的先天性和適應(yīng)性免疫過(guò)度活化,導(dǎo)致全身免疫失調(diào),RA發(fā)病會(huì)導(dǎo)致腸道黏膜免疫功能紊亂[34]。

3 從腎論治

3.1 理論依據(jù) 《素問(wèn)·六節(jié)藏象論》:“腎者,主蟄,封藏之本,精之處也,其充在骨”[23]。精是人體生命活動(dòng)的基本物質(zhì),是臟腑形體官竅機(jī)能活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ),而腎藏精,精生髓,若腎精不足,骨骼得不到充養(yǎng),繼則發(fā)生骨關(guān)節(jié)疾病。精可化氣,而氣有保護(hù)機(jī)體,抵御外邪的作用。故精足則機(jī)體正氣旺盛,能抵御外邪,若腎精不足,機(jī)體功能減退,正氣衰退,則易受風(fēng)寒濕邪侵襲,且三邪深侵至骨,阻滯經(jīng)絡(luò),出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、疼痛,甚至關(guān)節(jié)變形、骨質(zhì)受損,發(fā)為尪痹之癥。腎陽(yáng)不足,臟腑功能減退,易于受寒邪侵襲,發(fā)為虛寒性疾病。另腎陽(yáng)不足,促進(jìn)作用減弱,寒濕難化,與痰瘀交阻于骨髓,導(dǎo)致疾病難以痊愈。先天稟賦不足與RA發(fā)病有關(guān)。采用補(bǔ)腎扶正法,可調(diào)節(jié)體內(nèi)陰陽(yáng)平衡,恢復(fù)人體正氣,補(bǔ)益腎精,進(jìn)而達(dá)到壯骨抵御外邪及內(nèi)邪侵襲,增強(qiáng)自身體質(zhì),減少藥物的不良反應(yīng)。焦樹(shù)德教授認(rèn)為,尪痹的根本病機(jī)為“腎虛寒盛”,主要表現(xiàn)在素體腎虛,寒濕入腎;冬季感受寒邪,傷腎至骨;痹癥日久,內(nèi)舍肝腎[35]。閻小萍教授認(rèn)為,腎虛是尪痹的發(fā)病關(guān)鍵,臨床防治尪痹,應(yīng)注重補(bǔ)腎壯骨,用藥要“動(dòng)靜結(jié)合,補(bǔ)中有通,可補(bǔ)而不滯,滋而不膩”[36]。國(guó)醫(yī)大師朱良春提出“益腎壯督治其本、蠲痹通絡(luò)治其標(biāo)?！睆?qiáng)調(diào)要通過(guò)益腎壯督,來(lái)提高機(jī)體抗病能力,使正勝邪卻,達(dá)到所謂的“不治之治,正妙于治也”,且在此基礎(chǔ)上創(chuàng)制了益腎蠲痹丸[37]。

3.2 臨床研究 謝志敏等[38]研究發(fā)現(xiàn),具有益腎壯督、搜風(fēng)祛邪、蠲痹通絡(luò)功效的益腎蠲痹丸聯(lián)合西藥治療RA的總有效率顯著高于單純使用西藥,在改善患者臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)指標(biāo)上優(yōu)于單純使用西藥,且不會(huì)增加藥物的不良反應(yīng)。羅紅梅等[39]認(rèn)為“正虛邪盛”為RA總的病因病機(jī),根據(jù)“法隨證立,方從法出”原則創(chuàng)立的具有益腎散寒、活血通絡(luò)止痛功效的益腎祛痹通絡(luò)湯可有效改善RA患者中醫(yī)證候,緩解關(guān)節(jié)炎癥,且不會(huì)增加不良反應(yīng)。羅啟明[40]采用具有祛風(fēng)除濕、補(bǔ)益氣血、溫陽(yáng)散寒功效的補(bǔ)腎納氣方治療RA患者,治療后可有效提高治療效果,改善RA患者生活質(zhì)量,減輕關(guān)節(jié)腫脹及疼痛,且不會(huì)增加不良反應(yīng)。呂媛等[41]采用化瘀強(qiáng)腎通痹方聯(lián)合甲氨蝶呤、來(lái)氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤進(jìn)行療效對(duì)比,發(fā)現(xiàn)化瘀強(qiáng)腎通痹方聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA安全有效,且較常規(guī)西藥聯(lián)合方案具有更好的安全性。

3.3 基礎(chǔ)研究 研究表明,補(bǔ)腎中藥可通過(guò)調(diào)控成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞,促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖,抑制破骨細(xì)胞增殖,調(diào)節(jié)骨代謝,作用于滑膜細(xì)胞,保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨[42-43]。雷公藤的主要有效成分雷公藤內(nèi)酯醇治療膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(Collagen induced arthritis,CIA)大鼠后發(fā)現(xiàn)其關(guān)節(jié)腫脹度、關(guān)節(jié)炎指數(shù)降低,外周血γ-干擾素(IFN-γ)、白細(xì)胞介素-17A(IL-17A)的表達(dá)水平,還可通過(guò)調(diào)控膽堿能抗炎通路、磷酸酯酶及張力蛋白同源物基因(Phosphatase and tensin homolog,PTEN)/PI3K/AKT信號(hào)通路抑制RA大鼠血管新生。研究表明,杜仲為臨床治療RA的常用藥物,具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨的功效,其主要成分萜類對(duì)治療RA具有較大潛力,杜仲總萜、三萜可顯著抑制RA患者的成纖維樣滑膜細(xì)胞增殖,抑制脂多糖誘導(dǎo)RAW264.7細(xì)胞釋放一氧化氮,改善關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)骨破壞情況[44]。還有研究表明,補(bǔ)腎活血法抑制高遷移率族蛋白B1(High mobility box 1,HMGB1)/核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)信號(hào)通路,減輕RA軟骨細(xì)胞焦亡,減輕RA軟骨細(xì)胞焦亡[45]。

4 小 結(jié)

《素問(wèn)·痹論篇》言:“痹病,五臟虧虛為之大因”[46]。強(qiáng)調(diào)了臟腑在RA發(fā)病中的重要性。肝脾腎三臟功能失調(diào)導(dǎo)致機(jī)體氣血虧虛,陰陽(yáng)失衡,衛(wèi)外不固,風(fēng)寒濕熱等外邪侵襲,內(nèi)外二因協(xié)同起病,出現(xiàn)本虛標(biāo)實(shí)的證候。綜上所述,RA發(fā)生發(fā)展與中醫(yī)肝脾腎功能密切。本文從肝藏血、肝主疏泄、肝主情志、肝在體合筋、脾營(yíng)衛(wèi)不足、脾虛失養(yǎng)、腎藏精、腎陽(yáng)不足八個(gè)方面論述肝脾腎三臟在RA發(fā)病中的重要地位及對(duì)疾病發(fā)展轉(zhuǎn)歸的影響,闡述了從肝脾腎論治RA的重要意義。臨床研究證明,從肝脾腎論治,能取得良好臨床療效,提高患者生活質(zhì)量,降低西藥的不良反應(yīng),臨床治療時(shí)應(yīng)抓住病機(jī),注意標(biāo)本緩急。本文表明,從肝脾腎論治與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相呼應(yīng),通過(guò)調(diào)節(jié)“肝主疏泄”調(diào)節(jié)HPA軸,發(fā)揮抑制炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答,減輕滑膜炎癥的作用。利用中醫(yī)脾的生理功能與作用調(diào)節(jié)腸道菌群,調(diào)節(jié)自身免疫功能。對(duì)補(bǔ)腎中藥的進(jìn)行深入研究和開(kāi)發(fā),探索中藥治療RA的靶點(diǎn)和機(jī)制。