蟲類藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制研究進(jìn)展

魯善為,李松偉

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046;2.河南省中醫(yī)院,河南 鄭州 450053)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種以對(duì)稱性小關(guān)節(jié)炎為特征的慢性結(jié)締組織病,本病發(fā)病率高,危害性大,是造成喪失勞動(dòng)力和致殘的主要原因之一。中醫(yī)古籍中并無“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”這一病名,根據(jù)其臨證特點(diǎn),多將其歸于“痹證”“歷節(jié)病”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為,正氣虛弱是本病發(fā)病的內(nèi)在條件,或因稟賦不足,或因情志內(nèi)傷,或因勞逸失度,導(dǎo)致營(yíng)衛(wèi)不和、氣血虧虛、臟腑衰弱,進(jìn)而極易招致外邪侵襲。感受風(fēng)寒濕熱之邪,是本病發(fā)病的外在因素,邪氣痹阻經(jīng)絡(luò),氣血不通,筋骨肌肉失于濡養(yǎng)而發(fā)病。另外,久痹不愈而邪氣漸深,邪壅經(jīng)絡(luò),氣血運(yùn)行不暢,出現(xiàn)瘀血痰濁,痰瘀痹阻,最終形成正虛邪戀、遷延難愈之頑疾。中醫(yī)蟲類藥對(duì)本病的治療在一定程度上表現(xiàn)出較明顯的優(yōu)勢(shì)。作為“血肉有情”“蟲蟻飛走”之品,具有走竄搜逐、透骨通絡(luò)之功,可深搜細(xì)剔絡(luò)中混雜之結(jié)邪,直達(dá)病所,搗除病根,達(dá)到邪去病愈的目的,為歷代醫(yī)家所推崇。近年來,多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)及臨床研究證實(shí),蟲類藥能下調(diào)IL-17、TNF-α等炎癥因子,抑制NF-κB、MAPK等信號(hào)通路,可顯著改善RA患者的臨床癥狀,降低疾病活動(dòng)度?，F(xiàn)對(duì)近年來相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行歸納與總結(jié),探討蟲類藥治療RA的作用機(jī)制,為RA的臨床治療提供理論依據(jù)。

1 蟲類藥治療RA的理論依據(jù)

中醫(yī)將昆蟲、軟體動(dòng)物、爬行動(dòng)物等具有治療作用的干燥全體、部分或分泌物統(tǒng)稱為蟲類藥。我國(guó)運(yùn)用蟲類藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的歷史悠久?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》是總結(jié)蟲類藥最早的專著,其中明確指出具有治痹功效的蟲類藥有29種。張仲景更是開創(chuàng)了蟲類搜剔通絡(luò)法的先河。許叔微在《普濟(jì)本事方》創(chuàng)制“麝香圓”治療“風(fēng)寒濕痹白虎歷節(jié)走注諸病”。方賢則在《奇效良方·痹門》主張利用蟲類藥通絡(luò)搜風(fēng)、鉆透別邪、祛痰活血的特性治療“風(fēng)痹氣滯,血脈凝澀,筋脈拘攣,肢節(jié)腰膝弱痛,步履艱難?！鳖愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多久病入絡(luò),非草木之品所能取效。唐容川在《本草問答》提出:“動(dòng)物之攻利,尤甚于植物,以其動(dòng)物之本性能行,而又具有攻性”,可使絡(luò)道疏通,氣血暢流,起到治療痹證作用。此外,葉天士認(rèn)為,痹病多邪伏較深,纏綿難愈,其在《臨證指南醫(yī)案》中指出:“經(jīng)以風(fēng)寒濕三氣合而為痹,然經(jīng)年累月,外邪留著,氣血皆傷,其他為敗瘀痰凝,混處經(jīng)絡(luò),蓋有諸矣”。治療時(shí)建議“輒仗蠕動(dòng)之物松透病根”“用蟲類搜剔,以動(dòng)藥使血無凝著,氣可宣通”“借蟲蟻搜剔以攻通邪結(jié)”,提出“飛者生升,走者降”,利用“蟲蟻迅速飛走之靈”的特性,可“追拔沉混氣血之邪”,治療痹證。

2 名家經(jīng)驗(yàn)及臨床運(yùn)用

受古代醫(yī)家運(yùn)用蟲類藥治療痹證思想的影響,現(xiàn)代醫(yī)家仍對(duì)蟲類藥青睞有加。朱良春認(rèn)為,痹病日久,則痰瘀閉阻經(jīng)脈,主張益腎壯督,蟲類搜剔,以通絡(luò)痹[1]。路志正指出,痹證者必挾瘀滯,治療需重視通絡(luò),臨床喜用蜂房配伍地龍以化痰通絡(luò),用全蝎配伍烏梢蛇以搜風(fēng)剔絡(luò)[2]。有學(xué)者從“絡(luò)”論治痹證,認(rèn)為痹證病機(jī)重點(diǎn)為絡(luò)脈痹阻,而蟲類藥其性走竄,善通經(jīng)活絡(luò),能較好地治療本病。范永升提出痹病致病邪氣多樣,病位廣泛,主張根據(jù)疾病部位,選擇使用蟲類藥[3]。金實(shí)則在辨證論治基礎(chǔ)上配合蟲類藥以蠲痹通絡(luò),如風(fēng)濕熱痹證用僵蠶、地龍,風(fēng)寒濕痹證用全蝎、蜈蚣,瘀血阻絡(luò)痹證用選虻蟲、穿山甲[4]。

臨床實(shí)踐證明,對(duì)RA患者給予“散寒解表”“活血化瘀”“益氣養(yǎng)陰”等治療方法往往難以取得滿意療效,但采用通絡(luò)藥后癥狀反而明顯緩解,符合“久病入絡(luò)”“久痛入絡(luò)”的絡(luò)病發(fā)展規(guī)律。故臨床上準(zhǔn)確辨證,加減得當(dāng)?shù)?運(yùn)用蟲類藥治療RA效果較好。多項(xiàng)臨床觀察表明,蟲類藥與西藥聯(lián)合能增強(qiáng)療效,增強(qiáng)患者免疫功能,降低疾病活動(dòng)度,改善臨床癥狀,延緩骨與關(guān)節(jié)的損害進(jìn)程。徐暉等[5]觀察金烏健骨膠囊對(duì)寒濕閉阻型RA患者免疫功能的影響,運(yùn)用來氟米特聯(lián)合金烏健骨膠囊治療8周,治療組CD4+、CD4+/CD8+低于對(duì)照組,CD8+高于對(duì)照組,證實(shí)金烏健骨膠囊聯(lián)合來氟米特可明顯改善寒濕閉阻型RA患者的免疫功能。漆文霞[6]以鹿角霜、全蝎、蜈蚣、龜板、鱉甲等蟲類藥組成補(bǔ)腎通絡(luò)方,通過觀察其對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎骨破壞患者的臨床療效,發(fā)現(xiàn)本方能明顯降低β-CTX、NTX等骨吸收指標(biāo),升高25(OH)D、N-MID等骨形成指標(biāo),改善骨代謝失衡,延緩骨破壞進(jìn)程。

由此可見,痰瘀痹阻是RA的病機(jī)關(guān)鍵,祛瘀血痰濁應(yīng)貫穿治療始終,主張應(yīng)用蟲類藥搜剔攻通。眾多臨床觀察證實(shí),蟲類藥對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的良好治療效果和多癥狀改善優(yōu)勢(shì)。

3 作用機(jī)制

近年來,蟲類藥在臨床上的療效使眾多學(xué)者對(duì)其藥理學(xué)機(jī)制進(jìn)行了探索,對(duì)蟲類藥治療RA的作用機(jī)制研究不斷深入。

3.1 下調(diào)促炎因子 免疫細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子在RA發(fā)病及病情進(jìn)展中起著重要作用,研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子與RA三大經(jīng)典病理特征——關(guān)節(jié)發(fā)熱腫脹疼痛、血管翳形成、軟骨退化骨侵蝕密切相關(guān)[7]?，F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究表明蟲類藥及其提取物具有顯著的抗炎作用,如蜈蚣多肽能夠阻止嗜中性細(xì)胞募集進(jìn)入關(guān)節(jié)區(qū)域,并抑制TNF-α、IL-6、IL-10等炎癥因子的產(chǎn)生,顯著降低由于炎癥引起的小鼠爪厚度,改善關(guān)節(jié)破壞情況,改善關(guān)節(jié)炎[8]。烏梢蛇Ⅱ型膠原蛋白可通過下調(diào)IL-17等促炎性細(xì)胞因子分泌,減少關(guān)節(jié)組織中炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),抑制關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞增生,降低軟骨受損程度,緩解CIA小鼠的關(guān)節(jié)炎癥[9]。地龍有效成分蚯蚓肽VQ-5,AQ-5通過抑制MAPK信號(hào)通路阻止TNF-α的產(chǎn)生[10]。此外,楊洋等[11]研究發(fā)現(xiàn)去甲斑蝥素可下調(diào)NF-κB信號(hào)通路激活水平,抑制IL-6、IL-8等炎癥因子釋放,促進(jìn)RA滑膜成纖維細(xì)胞凋亡。楚瑞閣等[12]通過代謝組學(xué)發(fā)現(xiàn)蠶沙可調(diào)節(jié)α-亞麻酸、溶血磷脂酰膽堿、甘氨膽酸代謝,抑制炎癥因子產(chǎn)生。以上研究提示蟲類藥通過下調(diào)促炎因子,改善滑膜內(nèi)環(huán)境,發(fā)揮抗炎作用。

3.2 調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞平衡 免疫紊亂是RA的主要發(fā)病機(jī)制之一,多種免疫細(xì)胞參與了本病的發(fā)病過程,介導(dǎo)炎癥損傷,促進(jìn)疾病發(fā)生。王浩等[9]發(fā)現(xiàn)烏梢蛇Ⅱ型膠原蛋白抑制小鼠腸系膜淋巴結(jié)淋巴細(xì)胞分泌Th17及炎癥細(xì)胞因子IL-17,促進(jìn)了Treg及其相關(guān)細(xì)胞因子TGF-β產(chǎn)生,打破CIA小鼠的病理性免疫失衡,發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。吳德全等[13]實(shí)驗(yàn)證明了露蜂房水提液對(duì)淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化具有明顯抑制作用,通過抑制前列腺素、白三烯、IL-1、IL-2、γ-IFN等炎癥因子,阻礙抗原遞呈細(xì)胞處理抗原,進(jìn)而干擾抗原被淋巴細(xì)胞識(shí)別,阻斷淋巴母細(xì)胞增殖,最終抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答。嚴(yán)夢(mèng)思等[14]實(shí)驗(yàn)探究蟲多肽對(duì)小鼠免疫功能影響,結(jié)果表明蟲多肽可提高小鼠胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù),增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬功能,增加小鼠血清IL-2水平,提高免疫能力。劉芬等[15]發(fā)現(xiàn)全蝎水提取液能促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放TNF-α、IL-6、NO炎癥介質(zhì),吞噬免疫復(fù)合物和腫瘤細(xì)胞,調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。亦有研究顯示,從鮮地龍中提取的活性地龍肽可顯著提高機(jī)體免疫功能,其機(jī)制涉及促進(jìn)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化,增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活性等[16]。

3.3 抗凝、抗血小板聚集 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為,RA患者關(guān)節(jié)滑膜的免疫反應(yīng)和炎性破壞與血小板的活化及其炎癥細(xì)胞因子的相互作用密切相關(guān)。近年來血小板計(jì)數(shù)亦被視為RA病情活動(dòng)的炎性指標(biāo)之一。研究發(fā)現(xiàn),水蛭的有效成分水蛭多肽具有極強(qiáng)的抗凝血酶活性,能夠有效改善急性血瘀模型大鼠的血液流變學(xué)指標(biāo)、延長(zhǎng)凝血時(shí)間,并且可通過抗氧化作用預(yù)防氯化鐵誘導(dǎo)的大鼠靜脈血栓形成[17]。張經(jīng)緯等[18]對(duì)從地龍中提取的抗血栓活性蛋白成分(PvQ)進(jìn)行抗血栓活性研究發(fā)現(xiàn),PvQ可作用于纖維蛋白和纖維蛋白原,發(fā)揮抗凝及雙重纖溶作用。王珊珊等[19]利用大鼠缺血再灌注模型觀察僵蠶藥效機(jī)制,結(jié)果顯示僵蠶提取液可延長(zhǎng)APTT、TT、PT,激活凝血因子Ⅻ,并導(dǎo)致下游底物激肽釋放酶生成,從而參與人體內(nèi)凝血過程。

3.4 防止破骨細(xì)胞過度分化 破骨細(xì)胞(Ostecolast,OC)在人體內(nèi)通過吸收衰老的舊骨以及受到損傷的骨質(zhì)來維持機(jī)體骨量正常化。生理?xiàng)l件下,骨吸收結(jié)束后破骨細(xì)胞活性下降,分泌鞘氨醇1-磷酸招募成骨細(xì)胞以及促進(jìn)新骨形成[20]。在類風(fēng)濕患者體內(nèi),由于破骨細(xì)胞活性增加,成骨細(xì)胞活性被抑制,骨吸收多于骨形成,導(dǎo)致骨量無法維持在正常水平,即關(guān)節(jié)骨破壞形成。馮曉靚等[21]通過骨組織免疫組化分析方法證實(shí)了擬黑多刺蟻活性成分對(duì)脂多糖可抑制破骨細(xì)胞活性從而發(fā)揮調(diào)控骨量變化的作用。凌媛媛[22]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),蜈蚣和全蝎兩者細(xì)粉的混合物可通過抑制RANKL/NF-κB介導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化阻止CIA小鼠關(guān)節(jié)骨破壞。蒙海燕等[23]也發(fā)現(xiàn)鹿角膠能顯著降低去卵巢后破骨細(xì)胞數(shù)目,抑制骨吸收。

3.5 抑制外周與中樞敏化 持續(xù)性、對(duì)稱性的關(guān)節(jié)疼痛是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最常見的臨床癥狀之一。一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),約70%的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者將疼痛改善作為首要訴求[24]。在RA的炎癥過程中會(huì)激活關(guān)節(jié)的初級(jí)傳入神經(jīng)纖維,導(dǎo)致外周和中樞敏化,敏化的過程被認(rèn)為是RA疼痛的基礎(chǔ)。多項(xiàng)熱板法和扭體法鎮(zhèn)痛試驗(yàn)結(jié)果顯示蟲類藥的水煎液及醇提取液能明顯延長(zhǎng)小鼠熱板痛閾時(shí)間,減少醋酸致小鼠扭體次數(shù)[25-26]。竺愛琴[27]從蜈蚣毒液中鑒定出了一種多肽毒素,能夠選擇性地激活鎮(zhèn)痛藥的經(jīng)典靶點(diǎn)TRPV1,抑制外周敏化,減緩疼痛。吳珊[28]制備穿山甲鱗甲乙醇提取物發(fā)現(xiàn),其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度與給藥劑量成一定量效關(guān)系,其鎮(zhèn)痛作用可能與降低去甲腎上腺素、前列腺素E2的含量有關(guān)。有研究報(bào)道了全蝎的有效成分蝎毒素,其能調(diào)節(jié)電壓門控離子通道,而該通道在傷害感受疼痛中發(fā)揮關(guān)鍵作用[29]。楊雅莉[30]發(fā)現(xiàn),鼠婦蛋白提取物也有鎮(zhèn)痛作用,其作用機(jī)制可能與提高小鼠腦內(nèi)5-羥色胺含量有關(guān)。

3.6 調(diào)節(jié)腸道菌群 目前普遍認(rèn)為,腸道菌群與人體免疫功能密切相關(guān)。有研究表明,有害微生物能夠破壞腸黏膜屏障的完整性,誘導(dǎo)腸黏膜下炎癥發(fā)生,其產(chǎn)生的多種促炎因子隨血液循環(huán)富集于關(guān)節(jié),以腸-關(guān)節(jié)軸形式參與到RA發(fā)生發(fā)展中[31]。益生菌通過產(chǎn)生抗生素和加強(qiáng)腸道屏障來緩解RA癥狀。王志衡等[32]研究止痙散對(duì)小鼠腸道菌群的影響,結(jié)果表明全蝎、蜈蚣的混懸液能夠顯著降低炎癥相關(guān)微生物毛螺菌、螺桿菌等,提高乳酸菌等益生菌含量,改變盲腸與直腸部位腸道菌群的種類及豐度,從而改善CIA小鼠的關(guān)節(jié)癥狀。

4 小 結(jié)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病痼日久,治療棘手,單用草木之品難以透達(dá),往往需要配用蟲類走竄之物使氣血流通,營(yíng)衛(wèi)調(diào)和,絡(luò)脈通利方能收效?，F(xiàn)代藥理研究和臨床研究表明,蟲類藥可以直接或間接地活化免疫細(xì)胞,下調(diào)促炎因子表達(dá),改善微循環(huán),調(diào)控外周及中樞神經(jīng)遞質(zhì),抑制破骨生成,起到調(diào)節(jié)免疫、消炎鎮(zhèn)痛、延緩關(guān)節(jié)損害進(jìn)程的作用。蟲類藥屬攻散之品,有耗散正氣之虞,可暫時(shí)應(yīng)用以治標(biāo),不可以過量、過久應(yīng)用,使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎,以“祛邪而不傷正,效捷而不猛悍”為原則,防止損傷正氣,中病即止,時(shí)時(shí)以固護(hù)正氣為念。目前關(guān)于蟲類藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的基礎(chǔ)研究較少,缺乏對(duì)其有效成分的具體分析,未來可從分子機(jī)制和作用靶點(diǎn)等入手,探索蟲類藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制,為臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。