陳信義運用脾主統(tǒng)血分型論治原發(fā)性免疫性血小板減省癥經(jīng)驗*

苗 璐，田劭丹，王志剛，郎海燕，劉常玉

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100020；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100010）

原發(fā)免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是一種以無明顯誘因的孤立的外周血血小板計數(shù)減少為主要表現(xiàn)的獲得性自身免疫性出血性疾病[1]。目前研究認(rèn)為，ITP發(fā)病是由于血小板自身免疫耐受性丟失，異?；罨w液免疫和細(xì)胞免疫生成自身反應(yīng)性抗體，導(dǎo)致血小板破壞加速及巨核細(xì)胞血小板生成缺陷，最終表現(xiàn)為外周血血小板減少，機體出現(xiàn)異常出血[2]。國外一項基于人口流行病的調(diào)查顯示ITP每年成人發(fā)病率為0.002%～0.010%，60歲以上的老年人及育齡期婦女更易發(fā)病[3]。ITP當(dāng)前西醫(yī)治療方案均以抑制免疫反應(yīng)、促血小板生成來提高外周血血小板計數(shù)，但藥物作用未能解決血小板自免耐受性丟失問題。需注意的是，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療相關(guān)不良反應(yīng)報道較多，高齡、高血壓、糖尿病、感染患者須謹(jǐn)慎使用，而這類患者在ITP發(fā)病人群中占比多且進展為重癥風(fēng)險更高。此外，新的免疫抑制劑、生物制劑普遍價格昂貴，患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)重。中醫(yī)學(xué)根據(jù)ITP的病情表現(xiàn)將其命名為“紫癜病”，紫癜即為皮下出血之意，在疾病進展的過程中又可與“虛勞”“血癥”等病名互參[4]。長期臨床實踐已確立中醫(yī)藥在ITP治療中的地位，一方面對于無嚴(yán)重活動性出血僅自覺疲乏、老齡或難以耐受大劑量或長期激素、丙種球蛋白、手術(shù)治療者，中醫(yī)治療可作為首選；另一方面中醫(yī)治療安全性高、個體化強、兼容性好，作為補充治療方法，可改善患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，降低其他治療不良反應(yīng)。

陳信義教授，博士研究生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師，國家中醫(yī)藥管理局“中醫(yī)血液病學(xué)”學(xué)術(shù)帶頭人，教育部重點學(xué)科“中醫(yī)內(nèi)科學(xué)”學(xué)術(shù)帶頭人，從事臨床工作四十余年，形成了一套系統(tǒng)的ITP中醫(yī)分型辨證診療思路，臨證每獲良效。筆者有幸侍診左右，現(xiàn)整理陳信義教授運用脾主統(tǒng)血治療ITP臨證經(jīng)驗，分析和總結(jié)如下。

1 病因病機

原發(fā)免疫性血小板減少癥屬于“血證”范疇，因以皮膚出血為首要特征，故又以“紫癜病”命名。急性型ITP有出血明顯的患者證候多見“火”“風(fēng)”特點；慢性型ITP患者則多以“虛”“瘀”證候表現(xiàn)為主。陳信義教授認(rèn)為，急性型ITP多因外來溫?zé)岫拘爸比霠I血分，傷及陰陽二絡(luò)，動血迫血外溢，起病急，變化快，出血傾向明顯，需要及時治療。慢性型ITP發(fā)病則多因飲酒過多、嗜食辛辣、憂思太過等不良生活習(xí)慣傷及脾臟。飲酒過多、過食辛辣可生痰濕熱，脾喜燥，痰濕困脾則脾氣不生，無力固攝血液于脈中，而濕熱毒邪內(nèi)生，亦可損傷陰絡(luò)。熱迫血溢，出血傾向較急性型緩慢，但遷延難愈，病程較長，久病血瘀于脈外，舊血不去，新血不生。整體表現(xiàn)為“氣血兩虛”，以脾虛為主，可見易疲困倦、面色無華、口唇爪甲蒼白等，又因氣虛無力推動血液，停而化生瘀血阻塞脈道，新血無常道可行，被迫溢出脈外。“虛”“瘀”互相為用，最終導(dǎo)致難治性ITP（refractory immune thrombocytopenia，RITP）發(fā)生[5]。

2 從脾論治ITP

《血證論》言“治血者，必治脾為主”[6]。《難經(jīng)·二十四難》載：“脾，主裹血，溫五臟?！盵7]脾有調(diào)控血液在脈管中正常運行而不溢出脈外的“裹血”功能。清代名醫(yī)林佩琴在《類證治裁》中有言：“諸血皆統(tǒng)于脾”[8]，強調(diào)脾臟功能與出血疾病關(guān)系密切。若脾氣虛弱，失去統(tǒng)攝功能，會引發(fā)各種出血病變，稱為“氣不攝血”或“脾不統(tǒng)血”[9]。外周血中血小板數(shù)量與質(zhì)量在止血過程中作用關(guān)鍵，計數(shù)越少，質(zhì)量越差，出血風(fēng)險越高。但在臨床中也可見慢性型ITP患者血小板計數(shù)即使低于安全值（30×109/L），仍無明顯出血。針對這一現(xiàn)象陳信義教授帶領(lǐng)團隊進行一系列研究，結(jié)果顯示ITP患者出血傾向是機體出凝血過程中多因素（凝血因子、血液神經(jīng)遞質(zhì)變化、血小板功能等）相互影響、動態(tài)變化的過程，并且與T細(xì)胞、B細(xì)胞兩大免疫機制功能紊亂關(guān)系密切[10-12]。從解剖生理角度來說，脾臟是產(chǎn)生血小板抗體的主要場所，也是破壞血小板的主要場所，因此調(diào)節(jié)脾臟功能平衡在ITP癥的治療中承擔(dān)主要角色。

“脾統(tǒng)血”涵蓋生血與攝血之意。血液化生需要脾所生“營氣”作為物質(zhì)基礎(chǔ)，血液運行需要“氣”推動及固攝，加之脈道本身通利無阻，血液才能周流濡養(yǎng)全身?；诖?，陳信義教授提出廣義的“脾統(tǒng)血”，即指脾臟對人體血液全面調(diào)控，包括血液的生、行、止、裹4個方面，強調(diào)脾臟在血證中扮演著關(guān)鍵角色[13]?！爸薪故軞馊≈?，變化而赤，是謂血?！盵14]脾胃運化水谷精微，上輸營氣于心，化赤成血，故脾臟健運則血生化有源?！吧w氣者血之帥也，氣行則血行，氣止則血止?！盵15]血液在脈道中正常流動需要氣的推動及統(tǒng)攝，故血行亦須脾健。統(tǒng)血之本在生血，統(tǒng)血之道在行血，統(tǒng)血之樞在裹血，統(tǒng)血之果為止血，四者共成脾統(tǒng)血之意。臨床上，慢性型ITP的臨床表現(xiàn)與“脾不統(tǒng)血證”極為相似，因此陳信義教授自擬健脾益氣攝血方加減治療，可明顯減少患者出血次數(shù)及頭暈、乏力等不適癥狀。健脾益氣攝血法雖不能治療ITP全部類型，但健脾之義在ITP臨證處方的不同分型均有所用。

3 分型辨治

陳信義教授團隊曾收集108例門診及病房ITP患者的證候表現(xiàn)數(shù)據(jù)進行相關(guān)分析和研究，結(jié)果顯示108例患者中以氣虛為主者占42.6%（46/108），以氣陰兩虛為主者占39.8%（43/108），以陽熱為主者占17.6%（19/108），其中有舌黯或有瘀斑、瘀點表現(xiàn)者占比63.0%（68/108），在上述3種證型中均可見到，考慮瘀血為ITP病程中的繼發(fā)性病理產(chǎn)物[16]。隨后陳信義教授團隊又統(tǒng)計分析了75例RITP患者的動態(tài)證候分布規(guī)律[17]，結(jié)果顯示隨著ITP患者病程遷延，“氣虛”與“血瘀”逐漸成為ITP的主要證候表現(xiàn)，并常兼有陰虛證候表現(xiàn)。這也證實了慢性型ITP中“虛”與“瘀”在長期病程中相輔相成，最終導(dǎo)致難治性ITP。陳信義教授基于多年的研究和實踐，將ITP大致分為4種基本證型：血熱妄行證、陰虛火旺證、氣不攝血證和瘀血內(nèi)阻證。其根據(jù)不同類型的ITP患者病因病機、所病臟腑及證候特點進行分型辨證論治，辨證思路如下：

3.1 急性型ITP 急性型ITP多發(fā)于兒童，多因“火”“風(fēng)”致病?！胺蜓幸玻从胁灰驘嶂l(fā)。”[18]急性型ITP發(fā)病迅速，出血量大，色鮮紅，皮膚出血多呈片狀，可并見鼻衄、齒衄、尿血、便血等多部位出血表現(xiàn)，或伴高熱惡寒、口渴、小便黃赤、舌質(zhì)紅、舌苔黃、脈數(shù)而有力等。外周血血小板計數(shù)下降迅速。急性型ITP多屬“實火”作患，辨證以“血熱妄行證”為主。其發(fā)病多因感受風(fēng)溫?zé)岫局盎蚺K腑積熱化毒，實火擾經(jīng)絡(luò)，迫血妄溢，治宜清熱解毒，涼血止血，稍佐以祛風(fēng)藥，防火熱化風(fēng)而動，常以犀角地黃湯、清營湯為底化裁?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)犀角地黃湯能上調(diào)血清IL-10、TGF-β1濃度，具有免疫調(diào)節(jié)作用[19]。急性期出血量大時，應(yīng)以“止血”為第一要務(wù)，組方中加用血余炭、蒲黃炭、棕櫚炭、紫草等止血之品，積極配合西醫(yī)一線治療藥物，遵“存得一分血，便保得一分命”[20]之旨。待血止后，一則予行氣活血、涼血化瘀之品，如川芎、三七、當(dāng)歸、桃仁、紅花、大黃等，止血不留瘀?！胺灿兴?，莫不壅塞氣道，阻滯生機”[6]，祛除阻滯脈絡(luò)的瘀血，恢復(fù)脈道暢通；二則應(yīng)予健脾生血之物，如黃芪、黨參、茯苓、白術(shù)、芍藥等健脾益氣，治氣治血。脾健則能生新血，充養(yǎng)脈道，約束血液在脈管中正常運行，使病去不再復(fù)。

3.2 慢性型ITP 慢性型ITP患者常表現(xiàn)為面色少華或萎黃，易疲乏困倦、頭暈?zāi)垦?，口唇、眼瞼、爪甲蒼白，納差，伴或不伴間斷皮膚紫斑、瘀點，舌淡胖或見齒痕、瘀斑，脈細(xì)弱等，與“脾不統(tǒng)血證”高度相似。陳信義教授認(rèn)為其以“氣不攝血”導(dǎo)致慢性出血為主，故擬“健脾益氣攝血方”（由黃芪、黨參、茯苓、白術(shù)、阿膠、茜草、炙甘草等組成）。該方以歸脾湯為基礎(chǔ)化裁，以健脾益氣藥為君臣，配以止血、活血、補血之品，攝血止血而不留瘀，補血益氣而不動血，方簡效佳。臨床試驗也證實該方可以有效改善出血癥狀、中醫(yī)證候與單項癥狀，提高外周血中血小板數(shù)量[21]。

除此之外，慢性型ITP發(fā)斑時除“脾虛證”外有些患者會出現(xiàn)“陰虛火旺證”證候表現(xiàn)。陰血損傷，陰虛化火灼傷脈絡(luò)，表現(xiàn)為間斷發(fā)斑，時輕時重，亦可見潮熱盜汗、五心煩熱、顏面顴紅，舌紅少苔或無苔，脈細(xì)數(shù)等陰虛證候，宜滋陰寧絡(luò)止血，以茜根散為底方化裁。偏腎陰不足者常合知柏地黃丸加減，肝陰不足者合一貫煎加減，以肺陰虛為主者須合百合固金湯之意。

3.3 RITP 慢性型ITP病程日久，經(jīng)指南推薦多線方案治療后療效仍不理想者，屬RITP。臨床RITP患者尋求中醫(yī)藥治療方法者不在少數(shù)，故陳信義教授及其團隊針對RITP在證、機、治、方等方面進行了系列深入研究。首先，團隊統(tǒng)計RITP患者臨床表現(xiàn)進行證候歸納，發(fā)現(xiàn)RITP患者氣虛、血瘀、陰虛發(fā)生率均在50%以上，證型組合以氣虛血瘀證為多。“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀”[22]。據(jù)此，陳信義教授認(rèn)為隨著病程的遷延及患者的年齡增長，氣虛血瘀證成為RITP的最主要證型，治療應(yīng)以益氣活血為主、養(yǎng)陰清熱為輔，擬定RITP治療專方芪龍顆粒及其擴展方芪龍調(diào)血方（黃芪、穿山龍、菟絲子、白芍、赤芍、當(dāng)歸、雞血藤等）[23]。該方重用黃芪大補元氣，佐活血祛瘀之品，意在防止氣血滯澀。正如王清任所言：“若專用補氣藥，氣愈補而血愈瘀。”[22]后期臨床觀察研究證實了芪龍顆粒能夠升高RITP患者外周血血小板計數(shù)水平及骨髓產(chǎn)板型巨核細(xì)胞數(shù)量，改善患者出血、乏力等癥狀，且未見明顯不良反應(yīng)。

此外，陳信義教授團隊結(jié)合多年臨床經(jīng)驗，擬定了治療骨髓增生異常綜合征、ITP、急性白血病等多種難治性血液病的益髓顆粒，由炙黃芪、黨參、當(dāng)歸、生地黃、熟地黃等藥物組成，作為北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院院內(nèi)制劑應(yīng)用臨床二十余年。目前臨床實踐已證實，益髓顆粒治療RITP療效明顯。該方具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之功，能明顯提高患者外周血小板計數(shù)，改善臨床癥狀[24]。

4 驗案舉隅

患者，女，60歲，2017年6月6日初診。主訴：全身皮膚多發(fā)出血點1 d。患者于2017年6月6日夜間無明顯誘因出現(xiàn)全身皮膚出現(xiàn)多發(fā)針尖樣大小的出血點，右側(cè)牙齦出現(xiàn)1處黃豆樣大小血皰，夜晚咽部自覺血腥味，后唾中帶血，量約5 mL。當(dāng)晚于我院急診科就診。血常規(guī)檢查示：WBC 5.54×109/L，RBC 3.88×1012/L，HGB 113 g/L，PLT 1×109/L，收治入院?；颊咴V近3個月未服用抗炎藥、免疫抑制劑、抗結(jié)核藥等藥物。刻下癥見：全身皮膚多發(fā)針尖樣出血點，雙下肢較多，右側(cè)大腿內(nèi)側(cè)大片瘀斑，右側(cè)牙齦1處黃豆樣大小血皰，唾中帶血，呈粉紅色，患者平素性急，現(xiàn)自覺輕度乏力，惡熱，咳嗽無痰，口干，咽痛，手心潮熱，雙下肢畏冷，納可寐欠安，入睡困難，小便可，大便呈褐色，質(zhì)稀，2次/d。舌紅，苔薄黃，脈弦細(xì)。西醫(yī)診斷：原發(fā)免疫性血小板減少性紫癜；急性型。中醫(yī)診斷：紫斑；辨證：血熱妄行證。治法：清熱解毒，涼血止血。方選清營湯加減，處方：生地黃30 g，玄參30 g，連翹15 g，麥冬10 g，金銀花30 g，水牛角30 g，竹葉6 g，茜草15 g，紫草15 g，小薊10 g，血余炭3 g，三七粉3 g。7劑，1劑/d，水煎服，早晚飯后分服。同時予靜脈注射用丙種球蛋白[25]聯(lián)合氫化可的松激素治療。初診后第2天、第5天復(fù)查PLT分別為66.1×109/L、182.3×109/L，患者自覺惡熱、口干、手心潮熱等癥狀基本消失。第8天患者全身皮膚已無出血點，大腿內(nèi)側(cè)瘀斑基本消失，無其他皮膚黏膜出血表現(xiàn)，查血常規(guī)示PLT 324.5×109/L。

2診：2017年6月15日，患者訴乏力、眠差，面色、口唇稍蒼白。舌紅，苔黃，脈弦細(xì)。辨證為氣血虧虛證。治法：健脾養(yǎng)血，理氣寧血為主。方選四君子湯進行化裁，處方：茯苓15 g，黨參20 g，麩炒白術(shù)15 g，陳皮15 g，丹參12 g，赤芍12 g，牡丹皮12 g，生地黃15 g，炒枳殼15 g，紫蘇梗10 g，蒲公英15 g，桔梗8 g，煅瓦楞10 g。7劑，1劑/d，水煎服，早晚飯后分服。3 d后復(fù)查PLT 372.3×109/L，血小板數(shù)值穩(wěn)定，無出血傾向，患者要求出院。

2周后患者于門診復(fù)診，舌紅，苔薄黃，乏力、手心潮熱等癥狀消失，未訴其他明顯不適。隨訪至今病情穩(wěn)定未復(fù)發(fā)，血小板數(shù)值在100×109/L～300×109/L范圍內(nèi)波動。

按語：本案患者為老年女性，既往無ITP病史，初診時患者急性起病，實火擾經(jīng)絡(luò)，迫血妄行，血小板迅速下降，皮膚黏膜出血面積大，同時出現(xiàn)明顯咳嗽無痰、惡熱、口干、手心潮熱、舌紅等一系列熱毒熾盛傷及陰津的癥狀表現(xiàn)。原發(fā)病中醫(yī)診斷明確，屬“紫癜病”范疇，病位在營分。因外來溫?zé)岫拘爸比霠I血分，灼傷陰陽二絡(luò)，動血迫血外溢于脈外，證屬血熱妄行證，治療以涼血止血為第一要務(wù)。方用清營湯為底化裁加減，以水牛角代犀角為君藥，主解熱毒；生地黃、麥冬、玄參三藥合為臣藥，養(yǎng)陰清營，助君藥解營分熱毒；佐藥以血余炭、三七粉、小薊、紫草等止血之品，涼血止血。同時聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，最大程度給予急性型ITP患者積極的止血治療，符合“急則止其血”之意。2診時患者已快速止血，外周血中血小板數(shù)值短時間內(nèi)明顯上升，但仍乏力、眠差等不適，面色、口唇稍蒼白，脈弦細(xì)?？紤]患者急性失血后血虛，故面色、口唇蒼白，脈細(xì)；神無以養(yǎng)而不寧，故見失眠；氣隨血脫，氣血虧虛，無法充養(yǎng)肌肉，故仍有乏力；余熱未凈，故可見苔黃。予調(diào)整方藥健脾養(yǎng)血、理氣寧血以固本治血，方中黨參為君藥以健脾益氣，白術(shù)為臣藥以健脾燥濕助運，取四君子湯之義。配以涼血、止血、活血、理氣之品，攝血止血而不留瘀，補血益氣而不動血。固脾臟之本，補氣理氣治血，慎防病情遷延復(fù)發(fā)。縱觀此患者治療全程，止、消、寧、補四大治血療法靈活貫穿于其中，急則止血優(yōu)先，緩則調(diào)理脾臟之?dāng)z血根本，用藥考究。在急性型發(fā)病初期，及時、有效、準(zhǔn)確地抓住患者的病因病機，阻止病情遷延發(fā)展為慢性型ITP，減輕患者痛苦，治療效果明確。

5 結(jié) 語

ITP作為臨床常見血液病，若早期未能得到有效治療，后期遷延不愈，往往會發(fā)展為慢性型ITP甚至RITP，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至危及生命。使用中西醫(yī)結(jié)合方法治療ITP患者臨床療效往往優(yōu)于單純西醫(yī)治療[26]。陳信義教授根據(jù)ITP不同分型證候特點，辨證論治，靈活組方，且不拘泥于中西醫(yī)之分，急則止血，緩則補本，抓住脾臟與血液疾病的密切聯(lián)系，健脾治氣理血，在動態(tài)的病情變化中辨證施治，審證求因，標(biāo)本兼顧。