溫針灸治療原發(fā)性痛經(jīng)有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及GRADE評(píng)價(jià)

陳奕臻，王慶波

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 遵循PRISMA 聲明[7-8]，檢索PubMed、Web of Science、EMBASE、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)等自建庫(kù)至2023 年5 月收錄的溫針灸治療PDM 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。手工檢索必應(yīng)學(xué)術(shù)、谷歌學(xué)術(shù)等補(bǔ)充相關(guān)文獻(xiàn)。采用主題詞檢索方法，檢索詞為：“溫針灸”“針灸”“原發(fā)性痛經(jīng)”“功能性痛經(jīng)”“Warming Needle Moxibustion”“warming acupuncture-moxibustion”“Primary dysmenorrhea”“PDM”，檢索主題根據(jù)每個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行調(diào)整。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 溫針灸治療PDM的RCT。

1.2.2 研究對(duì)象 符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》關(guān)于PDM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡、性別、種族不限。

1.2.3 干預(yù)措施 對(duì)照組采用常規(guī)治療，治療組采用溫針灸治療，不論是否聯(lián)合對(duì)照組的治療方案。

1.2.4 觀察指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)是臨床療效，次要結(jié)局指標(biāo)是阻力指數(shù)（Resistance index，RI）、搏動(dòng)指數(shù)（Pulsitility index，PI）、β-內(nèi)啡肽（β-Endorphin，β-EP）、疼痛視覺模擬評(píng)分法（Visual analogue scale，VAS）評(píng)分、痛經(jīng)證候積分、不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 論文、案例、綜述和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，出版物重復(fù)、資料不完整或者沒有相關(guān)資料，結(jié)局指標(biāo)不包括除不良反應(yīng)外的任意一種，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，不符合隨機(jī)對(duì)照原則。

溫度是影響反應(yīng)熱力學(xué)限度和合成氣制備效果的重要因素。在Fe2O3/C比為0.50條件下，考察TFR在700 ～ 1 175℃范圍內(nèi)對(duì)合成氣制備系統(tǒng)性能評(píng)價(jià)指標(biāo)的影響，結(jié)果見圖 3。在較低反應(yīng)溫度下（700℃），生物質(zhì)主要發(fā)生低溫?zé)峤夥磻?yīng)，碳轉(zhuǎn)化率僅為 72.2%，平衡產(chǎn)物中有焦炭生成，冷氣效率較低，為 37.9%。由于生物質(zhì)在低溫下主要發(fā)生熱解反應(yīng)，會(huì)產(chǎn)生較大量的CO2，而CO含量較低，因此低溫下合成氣H2/CO比相對(duì)較高。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 兩位研究人員根據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)。結(jié)合本研究文獻(xiàn)特點(diǎn)，我們制定了文獻(xiàn)信息提取表，主要包括以下信息：第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、樣本量、受試者年齡、干預(yù)措施、療程和結(jié)局指標(biāo)。如意見分歧，應(yīng)咨詢第三方評(píng)估人員并與其他研究人員討論。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)依據(jù)Cochrane 手冊(cè)中關(guān)于臨床RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)[9]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 數(shù)據(jù)分析使用Review Manager 5.4和Stata 17.0進(jìn)行。在Meta 分析中使用了包含兩項(xiàng)或多項(xiàng)研究的結(jié)局的森林圖，否則對(duì)結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。二分類變量計(jì)算為風(fēng)險(xiǎn)比（RR），連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)化平均差（SMD）和95%置信區(qū)間（CI）為統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行分析。根據(jù)I2檢驗(yàn)的結(jié)果判斷異質(zhì)性，I2＜50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型，否則需要仔細(xì)分析異質(zhì)性的原因，結(jié)局指標(biāo)中納入的文獻(xiàn)大于10 篇，則以漏斗圖分析發(fā)表偏倚存在的原因。采用STATA 12.0 進(jìn)行Egger 檢驗(yàn)評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。使用GRADE方法來(lái)評(píng)估證據(jù)質(zhì)量。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 共檢索到609 項(xiàng)研究。將檢索到的文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入NoteExpress 3.2.0 軟件，通過(guò)查重及篩選最終納入19篇文獻(xiàn)[10-28]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 共納入文獻(xiàn)19 篇[10-28]，總樣本量1 710 例，觀察組855 例，對(duì)照組855 例。結(jié)局指標(biāo)中，18項(xiàng)研究觀察了臨床療效[10-24，26-28]，5項(xiàng)研究觀察了RI[14，17，22，25，27]，5 項(xiàng)研究觀察了PI[14，17，22，25，27]，4 項(xiàng)研究觀察了β-EP[16-17，19，22]，4項(xiàng)研究觀察了痛經(jīng)證候積分[16-17，21，23]，10 項(xiàng)[10，12-14，20，22-25，28]研究分析了疼痛VAS 評(píng)分，6 項(xiàng)研究觀察了不良反應(yīng)[13-14，16-17，20，24]。詳細(xì)信息如表1所示。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane 手冊(cè)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)， 其中12 項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法分組[11，14，16-18，21-22，24-28]，1 項(xiàng)研究采用抽簽法[23]，因此描述為低風(fēng)險(xiǎn)，1項(xiàng)研究依據(jù)治療方案的不同進(jìn)行分組[20]，1 項(xiàng)研究依據(jù)就診順序的不同進(jìn)行分組[10]，因此描述為高風(fēng)險(xiǎn)，其余4 項(xiàng)僅提及隨機(jī)分組但未具體描述[13，15，19，21]，1 項(xiàng)研究采用雙盲法[18]，納入文獻(xiàn)均未提及分配隱藏、偏倚風(fēng)險(xiǎn)等評(píng)價(jià)信息，見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估詳情圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效 18 篇[10-24，26-28]文獻(xiàn)分析了臨床總有效率結(jié)局指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示組間無(wú)顯著異質(zhì)性（P=0.10，I2=31%），使用固定效應(yīng)模型分析。試驗(yàn)組和對(duì)照組之間存在顯著的差異｛風(fēng)險(xiǎn)比（RR）=1.21，95%置信區(qū)間（CI）[1.16，1.25]，P＜0.000 01｝，表明試驗(yàn)組在提高臨床療效方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。見圖3。

圖3 臨床療效森林圖

2.4.2 RI 5篇[14，17，22，25，27]文獻(xiàn)分析了RI結(jié)局指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示組間有顯著異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=90%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。試驗(yàn)組和對(duì)照組之間存在顯著的差異｛均數(shù)差（MD）=-0.14，95%CI[-0.19，-0.08]，P＜0.000 01｝，表明試驗(yàn)組在改善RI方面明顯優(yōu)于對(duì)照組。見圖4。為進(jìn)一步明確異質(zhì)性的來(lái)源，對(duì)其進(jìn)行敏感性分析，當(dāng)剔除“孫菲菲2022”時(shí)異質(zhì)性顯著降低（P=0.49，I2=0），通過(guò)閱讀原始文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)可能與患者發(fā)病時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)。

圖4 RI森林圖

2.4.3 PI 5 篇[14，17，22，25，27]文獻(xiàn)分析了PI 結(jié)局指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示組間有顯著異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=92%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。試驗(yàn)組和對(duì)照組之間存在顯著的差異（MD=-0.55，95%CI[-0.69，-0.40]，P＜0.000 01），表明試驗(yàn)組在改善PI 方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，見圖5。為進(jìn)一步明確異質(zhì)性來(lái)源，依據(jù)文獻(xiàn)發(fā)表的時(shí)間不同為依據(jù)進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)在2022年發(fā)表的文獻(xiàn)異質(zhì)性偏大，見圖6。

圖5 PI森林圖

圖6 PI的亞組分析

2.4.4 β-EP 4 篇[16，17，19，22]文獻(xiàn)分析了β-EP 結(jié)局指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示組間有顯著異質(zhì)性（P=0.002，I2=79%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。試驗(yàn)組和對(duì)照組之間存在顯著的差異｛標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）=1.36，95%CI[0.90，1.82]，P＜0.000 01｝，表明試驗(yàn)組在改善β-EP 方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，見圖7。為進(jìn)一步明確異質(zhì)性的來(lái)源，對(duì)其進(jìn)行敏感性分析，當(dāng)剔除“高向轉(zhuǎn)2020”時(shí)異質(zhì)性顯著降低（P=0.52，I2=0%），通過(guò)閱讀原始文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)可能與隨機(jī)方法使用的不同有關(guān)。

圖7 β-EP森林圖

2.4.5 痛經(jīng)證候積分 4篇[16，17，21，23]文獻(xiàn)分析了痛經(jīng)證候積分結(jié)局指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示組間有顯著異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=97%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。試驗(yàn)組和對(duì)照組之間存在顯著的差異（MD=-1.82，95%CI[-2.77，-0.87]，P=0.000 2），表明試驗(yàn)組在改善痛經(jīng)證候積分方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，見圖8。為進(jìn)一步明確異質(zhì)性的來(lái)源，對(duì)其進(jìn)行敏感性分析，當(dāng)剔除“馮智聰2022”時(shí)異質(zhì)性顯著降低（P=0.52，I2=0），通過(guò)閱讀原始文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)可能與患者病程長(zhǎng)短有關(guān)。

圖8 痛經(jīng)證候積分森林圖

2.4.6 疼痛VAS評(píng)分 10篇[10，12-14，20，22-25，28]文獻(xiàn)分析了疼痛VAS 結(jié)局指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示組間有顯著異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=95%），使用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。試驗(yàn)組和對(duì)照組之間存在顯著的差異（MD=-1.16，95%CI[-1.48，-0.83]，P＜0.000 01），表明試驗(yàn)組在改善疼痛VAS 方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，見圖9。為進(jìn)一步明確異質(zhì)性來(lái)源，依據(jù)文獻(xiàn)發(fā)表的時(shí)間不同為依據(jù)進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)在2022 年發(fā)表的文獻(xiàn)異質(zhì)性偏大，見圖10。

圖9 疼痛VAS評(píng)分森林圖

圖10 疼痛VAS評(píng)分亞組分析

2.4.7 不良反應(yīng) 有6 篇[13-14，16-17，20，24]文獻(xiàn)分析了不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示組間無(wú)顯著異質(zhì)性（P=0.23，I2=27%），使用固定效應(yīng)模型分析每個(gè)結(jié)局指標(biāo)。試驗(yàn)組和對(duì)照組之間存在顯著的差異（RR=0.46，95%CI[0.25，0.85]，P=0.01），表明試驗(yàn)組在不良反應(yīng)方面明顯低于對(duì)照組，見圖11。

圖11 不良反應(yīng)森林圖

2.5 GRADE 評(píng)價(jià) 運(yùn)用GRADE 評(píng)價(jià)工具對(duì)各項(xiàng)研究的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)分級(jí)，當(dāng)各項(xiàng)研究結(jié)果存在以上一種或多種因素時(shí)對(duì)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行降級(jí)，溫針灸治療PDM 的結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)質(zhì)量等級(jí)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，臨床療效為中級(jí)，其他多為低級(jí)，見圖12。

圖12 GRADE評(píng)價(jià)

2.6 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 對(duì)臨床療效結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，漏斗圖顯示左右不完全對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)，Egger 檢驗(yàn)的定量結(jié)果與漏斗圖的定性結(jié)果一致，臨床療效（t=3.11，95%CI[0.014，0.075]，P=0.007），發(fā)表偏倚的原因可能與納入文獻(xiàn)的質(zhì)量、樣本量等有關(guān)，見圖13、圖14。

圖13 臨床療效漏斗圖

圖14 臨床療效Egger檢驗(yàn)

3 討論

尋找一種有效的非藥物方法來(lái)緩解PDM 的癥狀具有重要的潛在價(jià)值。針灸治療痛經(jīng)有豐富的經(jīng)驗(yàn)，穴位貼敷、灸法等中醫(yī)外治療法在多年的臨床運(yùn)用中被證實(shí)具有較好的療效[29]。針灸與常規(guī)治療聯(lián)合使用或作為常規(guī)治療的替代方法，多模式聯(lián)合治療可發(fā)揮各種治療方法的臨床優(yōu)勢(shì)，研究人員開始闡明針灸的作用機(jī)制，并隨著越來(lái)越多的證據(jù)表明針灸在治療疼痛，特別是在對(duì)PDM 的治療中發(fā)揮著重要的作用[30]。

在本研究中，系統(tǒng)評(píng)價(jià)溫針灸治療PDM 的臨床療效和安全性，結(jié)果顯示，溫針灸治療PDM 在提高臨床療效，改善RI、PI、β-EP、痛經(jīng)證候積分方面的作用優(yōu)于單獨(dú)的常規(guī)治療，并且在不良反應(yīng)發(fā)生率方面顯著低于對(duì)照組。研究表明，溫針灸治療PDM 有效且安全。RI 進(jìn)行敏感性分析結(jié)果顯示，當(dāng)剔除“孫菲菲2022”時(shí)異質(zhì)性顯著降低，通過(guò)閱讀原始文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)可能與患者發(fā)病時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)。β-EP 敏感性分析結(jié)果顯示當(dāng)剔除“高向轉(zhuǎn)2020 時(shí)”異質(zhì)性顯著降低，通過(guò)閱讀原始文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)可能與隨機(jī)方法使用的不同有關(guān)。痛經(jīng)證候積分敏感性分析結(jié)果顯示當(dāng)剔除“馮智聰2022”時(shí)異質(zhì)性顯著降低，通過(guò)閱讀原始文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，可能與患者病程長(zhǎng)短有關(guān)。PI亞組分析結(jié)果顯示在2022年發(fā)表的文獻(xiàn)異質(zhì)性偏大。在本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)中具體描述各項(xiàng)研究的不良反應(yīng)，可為今后針灸的臨床應(yīng)用提供更多的循證依據(jù)。盡管溫針灸在治療PDM 方面具有顯著的療效，但是，在臨床研究中也存在一些問(wèn)題，本研究中總共納入19項(xiàng)研究，僅有1項(xiàng)研究采用盲法，納入文獻(xiàn)均未提及分配隱藏、偏倚風(fēng)險(xiǎn)等評(píng)價(jià)信息，最大的樣本量158例，最小樣本量?jī)H60例，這種情況的存在會(huì)大大增加臨床異質(zhì)性。所有納入的試驗(yàn)均在中國(guó)進(jìn)行，這可能導(dǎo)致選擇偏倚。一些納入的研究，存在高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，方法學(xué)質(zhì)量不足。大多數(shù)納入的研究在需要評(píng)估的六個(gè)維度上至少有一個(gè)維度被評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)。由于針灸的性質(zhì)特殊，除了使用假針刺作為對(duì)照研究外，盲法不太可能實(shí)施。針灸師和受試者之間的溝通以及針灸師的臨床經(jīng)驗(yàn)可能會(huì)影響治療效果。所有這些都是潛在的影響因素，這大大的增加了針灸臨床試驗(yàn)的難度。

在未來(lái)的研究中嚴(yán)格的質(zhì)量控制對(duì)于提高研究的可靠性至關(guān)重要：第一，在招募受試者時(shí)，要制定了嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，使用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組。除了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征外，還應(yīng)考慮其他因素，例如治療月經(jīng)的其他藥物的影響。第二，為保證療效，針灸前要進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，培訓(xùn)合格后，針灸醫(yī)師要嚴(yán)格按規(guī)則進(jìn)行操作。第三，對(duì)評(píng)價(jià)者進(jìn)行盲法，避免夸大其臨床效果。第四，詳細(xì)記錄受試者的信息，包括不良反應(yīng)、脫落原因等。第五，遵守STRICTA標(biāo)準(zhǔn)和CONSORT聲明[31]。

溫針灸治療PDM 的療效明確，并且具有一定的安全性，推薦臨床應(yīng)用。但是，由于納入文獻(xiàn)的整體質(zhì)量偏低，今后仍然需要更多嚴(yán)格設(shè)計(jì)和更大樣本量的研究來(lái)驗(yàn)證針灸治療PDM 患者的有效性和安全性。