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    肝巨噬細(xì)胞與肝纖維化研究進(jìn)展

    2024-04-30 08:17:20江海燕鐘芳芳張俊平福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院福建福州350100
    藥學(xué)實(shí)踐雜志 2024年4期
    關(guān)鍵詞:趨化因子極化肝細(xì)胞

    江海燕,鐘芳芳,張俊平 (福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院, 福建 福州 350100)

    肝纖維化是肝臟對(duì)慢性肝損傷的過(guò)度修復(fù)反應(yīng),是一個(gè)動(dòng)態(tài)可逆的過(guò)程。阻斷肝纖維化持續(xù)進(jìn)展是防治肝病向肝硬化甚至肝細(xì)胞癌發(fā)展的重要策略。目前研究認(rèn)為,肝星狀細(xì)胞(HSCs)轉(zhuǎn)化為活化的肌成纖維細(xì)胞(MFBs)是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的主要來(lái)源,也是肝纖維化的主要驅(qū)動(dòng)力[1]。除此之外,大量研究發(fā)現(xiàn),肝巨噬細(xì)胞在肝纖維化過(guò)程中同樣發(fā)揮重要作用。

    1 肝巨噬細(xì)胞

    肝巨噬細(xì)胞是肝臟中一個(gè)高度異質(zhì)的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞群,占肝臟細(xì)胞的10%~15%,主要由枯否細(xì)胞 (KCs) 和單核細(xì)胞衍生的各種浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞(MoMFs) 組成,具有顯著異質(zhì)性。巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性以多種來(lái)源、多種細(xì)胞類(lèi)型特異性標(biāo)志物和極化表型為特征。此外,肝巨噬細(xì)胞具有顯著的可塑性,能夠快速響應(yīng)組織環(huán)境的變化,呈現(xiàn)不同的細(xì)胞表型。肝巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是肝臟抵御病原體的第一道防線(xiàn),參與包括炎癥反應(yīng)、纖維化形成以及纖維化消退在內(nèi)的肝纖維化所有階段[2]。因此,肝內(nèi)巨噬細(xì)胞是肝纖維化的核心調(diào)控者,肝纖維化治療的重要靶細(xì)胞。

    1.1 KCs

    KCs 是體內(nèi)最大的常駐巨噬細(xì)胞群,包括卵黃囊來(lái)源的KCs 和骨髓來(lái)源的KCs。KCs 可以識(shí)別內(nèi)源性細(xì)胞碎片和外源性病原體,感知肝臟損傷進(jìn)而發(fā)生活化。因此,KCs 對(duì)于肝臟穩(wěn)態(tài)的維持、免疫反應(yīng)的啟動(dòng)和肝損傷的恢復(fù)至關(guān)重要。

    1.2 MoMFs

    MoMFs 充當(dāng)免疫反應(yīng)協(xié)調(diào)者并補(bǔ)充巨噬細(xì)胞群以維持肝臟中的穩(wěn)態(tài)。在小鼠體內(nèi),MoMFs 分為兩個(gè)亞群:Ly6Chi和Ly6Clo單核細(xì)胞。Ly6Chi單核細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)并產(chǎn)生促炎作用,而Ly6Clo單核細(xì)胞則具有組織修復(fù)功能。

    2 肝巨噬細(xì)胞在肝纖維化中的作用

    在肝損傷早期,損傷或死亡的肝細(xì)胞能夠釋放損傷相關(guān)分子模式 (DAMP),并與肝巨噬細(xì)胞相互作用,從而促進(jìn)肝巨噬細(xì)胞的活化、極化和募集?;罨母尉奘杉?xì)胞能夠分泌大量促炎因子和促纖維化細(xì)胞因子,參與炎癥反應(yīng)并促進(jìn)HSCs 的活化和纖維化應(yīng)答[3](圖1)。

    圖1 肝巨噬細(xì)胞對(duì)肝纖維化的影響

    2.1 肝巨噬細(xì)胞與HSCs 的相互作用

    HSCs 位于肝細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞之間的竇周間隙,在正常和受損的肝組織中具有不同的生理功能。正常的生理?xiàng)l件下,HSCs 被稱(chēng)為靜息的HSCs(qHSCs),負(fù)責(zé)儲(chǔ)存肝臟中的維生素A。當(dāng)肝損傷后,qHSCs 被炎癥介質(zhì)激活,進(jìn)而分化為 MFBs,分泌大量的ECM 并產(chǎn)生纖維瘢痕,導(dǎo)致肝纖維化[4]。肝巨噬細(xì)胞能夠與HSCs 相互作用,重塑免疫微環(huán)境和ECM,該相互作用對(duì)于肝臟炎癥應(yīng)答和纖維化應(yīng)答至關(guān)重要。

    肝巨噬細(xì)胞能夠分泌與HSCs 活化有關(guān)的各種細(xì)胞因子和趨化因子,如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (TGF-β),腫瘤壞死因子α (TNF-α),白細(xì)胞介素1β (IL-1β)和趨化因子配體2 (CCL2) 等。肝巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β 和TNF-α 能夠激活NF-κB 信號(hào)通路,增強(qiáng)MFBs 的增殖[5]。激活素A (ACTA) 是TGF-β超家族成員之一,能夠促進(jìn)KCs 中TNF-α 和TGF-β1的表達(dá),誘導(dǎo)HSCs 轉(zhuǎn)化為促纖維化表型,提高α-平滑肌肌動(dòng)蛋白 (α-SMA) 表達(dá)水平和遷移能力[6]。此外,肝臟在受到丙型肝炎病毒 (HCV) 感染后,肝巨噬細(xì)胞能夠分泌趨化因子配體5 (CCL5) ,引起HSCs 中炎癥小體和纖維化標(biāo)志物α-SMA 與TGF-β的激活[7]。

    除細(xì)胞因子和趨化因子外,肝巨噬細(xì)胞還能夠產(chǎn)生其他與HSCs 串?dāng)_的分子。例如,MoMFs 能夠通過(guò)分泌顆粒蛋白激活qHSCs,促進(jìn)其轉(zhuǎn)化為MFBs,引起ECM 的積累和肝纖維化的形成[8]。HMGB1 是一種響應(yīng)組織損傷而產(chǎn)生的DAMP,主要由肝細(xì)胞和KCs 分泌,研究表明,HMGB1 能夠與HSCs 中的晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)結(jié)合,激活pMEK1/2、pERK1/2 和p-c-Jun 通路,增加Ⅰ型膠原蛋白的沉積[9]。

    此外,HSCs 也可作用于肝巨噬細(xì)胞,影響其功能。紫藤凝集素陽(yáng)性Mac-2 結(jié)合蛋白 (WFA+-M2BP) 是一種肝纖維化的血清指示劑,可由HSCs分泌。據(jù)報(bào)道,WFA+-M2BP 能夠促進(jìn)KCs 表達(dá)M2BP,而KCs 分泌的M2BP 反過(guò)來(lái)又會(huì)進(jìn)一步加強(qiáng)HSCs 的激活。由此說(shuō)明,在肝纖維化的發(fā)展過(guò)程中,巨噬細(xì)胞和HSCs 之間存在正反饋調(diào)節(jié)[10]。

    2.2 巨噬細(xì)胞極化

    巨噬細(xì)胞具有顯著的異質(zhì)性,可以在不同的組織微環(huán)境中極化成不同的表型,從而發(fā)揮不同作用。通常,巨噬細(xì)胞極化的表型可以分為經(jīng)典活化(M1) 型和選擇活化 (M2) 型。M2 型可以進(jìn)一步分為M2a、M2b、M2c 和M2d 亞型。

    在被脂多糖 (LPS) 和干擾素-γ(IFN-γ) 刺激后,M1 型巨噬細(xì)胞發(fā)生活化,分泌大量促炎細(xì)胞因子,如IL-1β、TNF-α、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 (iNOS)等,從而發(fā)揮促炎作用。因此,M1 型巨噬細(xì)胞在肝損傷起始階段起重要作用,能夠釋放促炎因子,加劇炎癥反應(yīng)并促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞增殖,最終導(dǎo)致肝纖維化[11]。

    M2 型巨噬細(xì)胞的極化主要由白細(xì)胞介素4(IL-4) 和白細(xì)胞介素13 (IL-13)等細(xì)胞因子誘導(dǎo)發(fā)生,能夠分泌抗炎因子,如白細(xì)胞介素10 (IL-10) 、TGF-β、精氨酸酶1 (Arg-1) 等,具有抑制炎癥、促進(jìn)組織重塑、預(yù)防寄生蟲(chóng)感染以及調(diào)節(jié)免疫等生物學(xué)功能。在肝纖維化的發(fā)展過(guò)程中,M2 型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抗炎作用,能夠促進(jìn)傷口的愈合和再生。然而,當(dāng)肝損傷持續(xù)存在時(shí),M2 型巨噬細(xì)胞釋放的TGF-β、血小板衍生生長(zhǎng)因子 (PDGF) 、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF) 等生長(zhǎng)因子,會(huì)促進(jìn)MFBs 的增殖和活化,加重肝纖維化[12]。

    調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化可以發(fā)揮抗肝纖維化作用。脯氨酸-絲氨酸-蘇氨酸-磷酸酶相互作用蛋白2(PSTPIP2) 能夠調(diào)節(jié)STAT1 和NF-κB 信號(hào)通路,抑制M1 型巨噬細(xì)胞極化,改善肝臟炎癥和肝纖維化[13]。白細(xì)胞介素22 (IL-22) 能夠調(diào)節(jié)STAT3、Erk、Akt 信號(hào)通路的傳導(dǎo),促進(jìn)巨噬細(xì)胞從M1 型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2 型,從而減緩肝纖維化的進(jìn)展[14]。

    此外,肝巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞群之間的相互作用對(duì)肝巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換也至關(guān)重要。自然殺傷 (NK) 細(xì)胞在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化方面發(fā)揮關(guān)鍵作用,研究發(fā)現(xiàn),DX5+NKp46+NK 細(xì)胞能夠產(chǎn)生IFN-γ 促進(jìn)M1 巨噬細(xì)胞極化,在預(yù)防非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 進(jìn)展為肝纖維化方面發(fā)揮重要作用[15]。中性粒細(xì)胞 (PMN) 能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂懈闻K修復(fù)功能的巨噬細(xì)胞,有助于肝臟炎癥和肝纖維化的自發(fā)消退[16]。

    2.3 肝巨噬細(xì)胞的募集和浸潤(rùn)

    肝巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)與慢性炎癥和肝纖維化密切相關(guān)。在趨化因子和相應(yīng)受體的介導(dǎo)下,巨噬細(xì)胞能夠募集到損傷部位,參與炎癥和肝纖維化的發(fā)展。例如,Ly6ChiMoMFs 能夠依賴(lài)趨化因子受體2(CCR2) 募集到肝損傷區(qū)域,發(fā)揮促炎和促纖維化作用。微蛋白 (PSMP) 是一種新型趨化因子,能夠促進(jìn)炎性巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn),分泌更多的促炎細(xì)胞因子,加劇肝纖維化應(yīng)答[17]。骨髓細(xì)胞上表達(dá)的觸發(fā)受體1 (TREM-1) 可促進(jìn)KCs 的募集和浸潤(rùn)以及促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[18]。

    阻礙肝巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)與募集有助于肝纖維化的消退。配對(duì)免疫球蛋白樣2 型受體α (PILRα)是一種抑制性受體,主要在骨髓細(xì)胞中表達(dá),在炎癥過(guò)程中能夠抑制肝巨噬細(xì)胞與PMN 的浸潤(rùn)。研究證實(shí),PILRα 能夠調(diào)節(jié)整合素信號(hào)傳導(dǎo),阻礙巨噬細(xì)胞遷移到受損的肝組織,從而減輕肝臟炎癥并緩解肝纖維化[19]。

    此外,研究還發(fā)現(xiàn)一種新的TREM2+CD9+瘢痕相關(guān)巨噬細(xì)胞 (SAMacs) 亞群,其來(lái)源于MOMFs,在肝纖維化過(guò)程中表現(xiàn)出促纖維化表型[20],可能成為未來(lái)肝纖維化治療的重要靶細(xì)胞。

    2.4 肝巨噬細(xì)胞與肝細(xì)胞的相互作用

    在肝纖維化進(jìn)展中,肝細(xì)胞能夠分泌一系列DAMP 和細(xì)胞外囊泡 (EVs) ,可與肝巨噬細(xì)胞相互作用,誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺妆硇汀>€(xiàn)粒體DNA (mtDNA) 是一種內(nèi)源性DAMP,能夠激活先天免疫反應(yīng)[21]。肝細(xì)胞衍生的mtDNA 能夠激活NF-κB 信號(hào)通路,誘導(dǎo)KCs 分泌TNF-α 和白細(xì)胞介素6 (IL-6) ,引起肝臟炎癥和纖維化應(yīng)答[22]。M1型巨噬細(xì)胞分泌的EVs 能夠激活肝細(xì)胞中NLRP3炎性體信號(hào)通路,而應(yīng)激的肝細(xì)胞可分泌含有微小RNA-192-50 (miR-192-5p) 和血清CD40L 配體(CD40L) 的EVs,促進(jìn)M1 型巨噬細(xì)胞極化[23]。因此,肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間通過(guò)釋放DAMP 和EVs相互作用,促進(jìn)了肝內(nèi)炎癥反應(yīng)與肝纖維化進(jìn)展。

    2.5 肝巨噬細(xì)胞與代謝重編程

    細(xì)胞代謝重編程是細(xì)胞為滿(mǎn)足能量需求,通過(guò)改變代謝模式促進(jìn)細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)的機(jī)制,包括糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝等。

    肝巨噬細(xì)胞的代謝重編程與巨噬細(xì)胞極化緊密聯(lián)系,影響肝纖維化的進(jìn)展和消退[24]。c-Rel 是NF-κB 轉(zhuǎn)錄因子家族成員之一,參與巨噬細(xì)胞代謝重編程。研究發(fā)現(xiàn),c-Rel 能夠與6-磷酸果糖激酶-2的啟動(dòng)子結(jié)合,誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化和HSCs 活化,從而加重炎癥反應(yīng)與肝纖維化[25]。此外,肝臟中鐵的代謝失調(diào)也與晚期肝纖維化有關(guān)。肝內(nèi)鐵的積累能夠激活MiT/TFE 轉(zhuǎn)錄因子,促進(jìn)M1 型巨噬細(xì)胞的活化,加重肝纖維化[26]。

    膜聯(lián)蛋白A5 是膜聯(lián)蛋白家族的成員之一,能夠與M2 型丙酮酸激酶(PKM2)相互作用,將肝巨噬細(xì)胞中的糖酵解轉(zhuǎn)換為氧化磷酸化,促進(jìn)巨噬細(xì)胞從M1 型轉(zhuǎn)換到M2 型,從而改善炎癥和肝纖維化[27]。因此,調(diào)節(jié)肝巨噬細(xì)胞的免疫代謝是肝纖維化的潛在治療策略。

    2.6 肝巨噬細(xì)胞自噬和吞噬作用

    自噬是將機(jī)體中異常表達(dá)的蛋白質(zhì)和受損的細(xì)胞器轉(zhuǎn)移到溶酶體中進(jìn)行降解,對(duì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持、細(xì)胞存活、分化和生長(zhǎng)至關(guān)重要。大量研究證實(shí),巨噬細(xì)胞自噬對(duì)肝臟具有保護(hù)作用。例如,KCs 的自噬能夠抑制細(xì)胞活性氧 (ROS) 介導(dǎo)的白細(xì)胞介素1α (IL-1α) 和IL-1β 的分泌,從而緩解肝臟炎癥和纖維化[28]。日本血吸蟲(chóng)卵抗原 (SEA) 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞自噬能夠抑制肝臟病理的發(fā)展[29]。白細(xì)胞介素7 (IL-7) 能夠通過(guò)激活A(yù)MP 活化蛋白激酶 (AMPK) 抑制SEA 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞自噬,促進(jìn)炎癥細(xì)胞對(duì)肝臟的浸潤(rùn),增強(qiáng)MFBs 活性,從而加重SEA 感染引起的肝纖維化[30]。此外,LC3 相關(guān)的吞噬作用 (LAP) 是一種非典型的自噬形式,能夠?qū)y6ChiMoMFs 變?yōu)長(zhǎng)y6CloMoMFs。研究表明,LAP 可抑制全身炎癥,發(fā)揮抗肝纖維化作用[31]。

    吞噬作用是細(xì)胞攝取較大固體顆?;虼蠓肿訌?fù)合體的過(guò)程。肝巨噬細(xì)胞能夠通過(guò)吞噬和清除肝臟中死亡的細(xì)胞調(diào)節(jié)肝臟炎癥和纖維化。在肝損傷中,巨噬細(xì)胞能夠吞噬壞死的肝細(xì)胞,誘導(dǎo)Wnt3a 的表達(dá)并激活Wnt 通路,從而促進(jìn)肝再生。肝臟巨噬細(xì)胞的吞噬作用,減弱了受損肝細(xì)胞中線(xiàn)粒體衍生的DAMP 的釋放,從而抑制肝臟瘢痕的形成[32]。因此,調(diào)節(jié)肝巨噬細(xì)胞的自噬和吞噬功能可成為一種新的抗肝纖維化策略,值得進(jìn)一步研究。

    2.7 其他肝巨噬細(xì)胞在肝纖維化中的作用

    除了KCs 和MoMFs,其他浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞群也與肝纖維化有關(guān)。SOCS 蛋白是巨噬細(xì)胞炎癥活性的調(diào)節(jié)因子,在肝纖維化期間,脾巨噬細(xì)胞能夠通過(guò)上調(diào)肝巨噬細(xì)胞中的SOCS3 信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)促進(jìn)CCL2 的分泌,從而促進(jìn)循環(huán)單核細(xì)胞的浸潤(rùn),加劇肝纖維化的發(fā)展[33]。

    2.8 其他機(jī)制

    肝纖維化的發(fā)展與多種細(xì)胞和分子機(jī)制相關(guān)。除肝巨噬細(xì)胞外,HSCs、肝細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、膽管細(xì)胞和脾細(xì)胞也參與了肝纖維化的發(fā)展,這些細(xì)胞之間的相互作用,能夠調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo),從而影響肝纖維化進(jìn)展和消退。此外,肝內(nèi)肝竇的形成和重塑是肝纖維化的關(guān)鍵特征,抑制血管生成也能夠減緩肝纖維化的進(jìn)展。

    3 靶向肝巨噬細(xì)胞治療肝纖維化

    肝巨噬細(xì)胞在肝損傷、肝纖維化進(jìn)展和消退中發(fā)揮雙重作用。目前研究證實(shí),多種藥物能夠通過(guò)調(diào)控肝巨噬細(xì)胞的功能發(fā)揮抗肝纖維化的作用。因此,基于巨噬細(xì)胞在肝纖維化中的作用,人們開(kāi)發(fā)了相關(guān)的趨化因子抑制劑、細(xì)胞通路拮抗劑,期望為肝纖維化提供新的治療策略。

    3.1 臨床前研究

    3.1.1 巨噬細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)

    調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化可以治療肝纖維化。例如,槲皮素能夠調(diào)控Notch1 通路,抑制M1 型巨噬細(xì)胞極化,緩解炎癥反應(yīng),從而抑制肝纖維化進(jìn)展[34];殼寡糖能夠通過(guò)調(diào)控JAK2/STAT1 和JAK1/STAT6信號(hào)通路,抑制巨噬細(xì)胞極化為M1 型,增加M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量,從而發(fā)揮抗肝纖維化作用[35]。此外,研究還發(fā)現(xiàn),在肝纖維化期間,脾切除能夠激活ERK1/2 信號(hào)通路,促進(jìn)MOMFs 轉(zhuǎn)換為抗炎的Ly6CloMOMFs,從而減輕肝臟炎癥和肝纖維化應(yīng)答[36]。

    3.1.2 抑制巨噬細(xì)胞的募集和浸潤(rùn)

    抑制巨噬細(xì)胞募集和浸潤(rùn)有助于肝纖維化的消退。姜黃素能夠通過(guò)抑制KCs 的激活減少趨化因子分泌,降低Ly6ChiMOMFs 的浸潤(rùn),從而緩解肝纖維化[37]。鑒于CCL2/CCR2 和CCL5/CCR5 信號(hào)通路在巨噬細(xì)胞募集中的關(guān)鍵作用,人們研發(fā)出了相關(guān)的趨化因子受體拮抗劑,如CCR2 拮抗劑RS102895、CCR2/CCR5 雙拮抗劑 (CVC) 。研究發(fā)現(xiàn),在酒精性肝纖維化模型中,CVC 能夠明顯抑制體內(nèi)巨噬細(xì)胞的募集,展現(xiàn)出較好的的抗纖維化活性[38]。

    3.1.3 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬

    巨噬細(xì)胞自噬是一種針對(duì)慢性肝損傷和纖維化的保護(hù)機(jī)制,通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬能夠治療肝纖維化。MJN110 是一種單酰基甘油脂肪酶 (MAGL)抑制劑,在CCl4和BDL 誘導(dǎo)的肝纖維化模型中,MJN110 的干預(yù)能夠促使巨噬細(xì)胞自噬通量和自噬體生物合成增加、減少肝巨噬細(xì)胞數(shù)量,從而減緩肝纖維化進(jìn)展,促進(jìn)肝纖維化消退[39]。

    3.2 臨床研究

    大多數(shù)基于肝巨噬細(xì)胞的療法僅在肝纖維化的動(dòng)物模型中進(jìn)行了評(píng)估,而相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù)較少。CVC 是CCR2 和CCR5 雙重拮抗劑,兩項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,CVC 在伴有纖維化的NASH中具有顯著的抗纖維化作用,并且耐受性良好[40]。此外,有研究人員在人體上進(jìn)行了自體巨噬細(xì)胞治療的安全性評(píng)估實(shí)驗(yàn),結(jié)果表明,該療法在肝硬化患者中是安全可行的,這為未來(lái)研究其在肝硬化和其他纖維化疾病中的療效提供了依據(jù)[41]。

    4 結(jié)論與展望

    肝纖維化是由各種病因所致慢性肝損傷的修復(fù)反應(yīng),其特征是ECM 在肝內(nèi)的過(guò)度沉積。鑒于肝巨噬細(xì)胞在調(diào)節(jié)肝纖維化反應(yīng)中的關(guān)鍵作用,人們開(kāi)發(fā)出了針對(duì)肝巨噬細(xì)胞治療肝纖維化的新策略?;谝种芀Cs 活化的靶向療法已被研究,這些療法主要通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)炎癥信號(hào)通路,如NF-κB、ASK1、JNK 和p38 等信號(hào)通路,從而治療肝纖維化[42]。Loomba 等人開(kāi)發(fā)了Selonsertib,一種ASK1信號(hào)通路的抑制劑,研究證實(shí),Selonsertib 對(duì)肝細(xì)胞代謝和巨噬細(xì)胞活化有影響。在一項(xiàng)隨機(jī)2 期試驗(yàn)中,Selonsertib 能夠降低NASH 和肝纖維化患者的肝臟中膠原蛋白含量和小葉炎癥程度,并且能夠改善肝細(xì)胞凋亡和壞死[43]。此外,肝纖維化治療的重點(diǎn)是減少M(fèi)oMFs 向肝臟的募集。MoMFs 向受損肝臟的募集依賴(lài)于活化的肝細(xì)胞分泌的幾種趨化因子,如趨化因子配體1 (CCL1) ,CCL2,CCL5[44]。因此,調(diào)節(jié)趨化因子的信號(hào)傳導(dǎo)也是一種治療策略,這些療法主要包括針對(duì)趨化因子或受體的單克隆抗體、阻止趨化因子結(jié)合的受體拮抗劑、適體分子和阻斷趨化因子誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的小分子抑制劑等[5]。研究發(fā)現(xiàn),使用CCR2 敲除能夠減弱小鼠MoMFs 募集,抑制MFBs 活化并減輕肝纖維化[45]。此外,MoMFs 可分為導(dǎo)致肝臟損傷的Ly6ChiMOMFs 和具有肝臟修復(fù)功能的Ly6CloMOMFs。因此,另一種潛在的策略是通過(guò)將Ly6ChiMOMFs 轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)y6CloMOMFs 來(lái)恢復(fù)正常的肝功能。研究證實(shí),在CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化模型和MCD 飲食誘導(dǎo)的NASH 模型中,CCL2抑制劑mNOX-E36 能夠抑制Ly6ChiMOMFs 的早期流入,同時(shí)能夠?qū)y6ChiMOMFs 轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)y6CloMOMFs,促進(jìn)肝纖維化的消退[46]。

    盡管肝巨噬細(xì)胞在肝纖維化發(fā)病機(jī)制中的作用機(jī)制和相關(guān)治療策略已經(jīng)取得了突破性進(jìn)展,然而,通過(guò)巨噬細(xì)胞靶向肝纖維化療法仍然存在局限性。需要解決的問(wèn)題如下:肝巨噬細(xì)胞的這些表型其臨床意義是什么,是否有可能對(duì)肝巨噬細(xì)胞進(jìn)行基因改造以解決肝纖維化,如何達(dá)到只靶向致病表型而不破壞正常的生理表型?此外,大多數(shù)關(guān)于肝巨噬細(xì)胞的作用和潛在機(jī)制的研究都是在嚙齒動(dòng)物模型中進(jìn)行的,由于嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)之間的肝巨噬細(xì)胞存有差異,這些發(fā)現(xiàn)與人類(lèi)的相關(guān)性仍需要進(jìn)一步研究。

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