肝巨噬細(xì)胞與肝纖維化研究進(jìn)展

江海燕，鐘芳芳，張俊平 （福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院, 福建 福州 350100）

肝纖維化是肝臟對(duì)慢性肝損傷的過(guò)度修復(fù)反應(yīng)，是一個(gè)動(dòng)態(tài)可逆的過(guò)程。阻斷肝纖維化持續(xù)進(jìn)展是防治肝病向肝硬化甚至肝細(xì)胞癌發(fā)展的重要策略。目前研究認(rèn)為，肝星狀細(xì)胞（HSCs）轉(zhuǎn)化為活化的肌成纖維細(xì)胞（MFBs）是細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的主要來(lái)源，也是肝纖維化的主要驅(qū)動(dòng)力[1]。除此之外，大量研究發(fā)現(xiàn)，肝巨噬細(xì)胞在肝纖維化過(guò)程中同樣發(fā)揮重要作用。

1 肝巨噬細(xì)胞

肝巨噬細(xì)胞是肝臟中一個(gè)高度異質(zhì)的非實(shí)質(zhì)細(xì)胞群，占肝臟細(xì)胞的10%～15%，主要由枯否細(xì)胞 （KCs） 和單核細(xì)胞衍生的各種浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞（MoMFs） 組成，具有顯著異質(zhì)性。巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性以多種來(lái)源、多種細(xì)胞類(lèi)型特異性標(biāo)志物和極化表型為特征。此外，肝巨噬細(xì)胞具有顯著的可塑性，能夠快速響應(yīng)組織環(huán)境的變化，呈現(xiàn)不同的細(xì)胞表型。肝巨噬細(xì)胞被認(rèn)為是肝臟抵御病原體的第一道防線(xiàn)，參與包括炎癥反應(yīng)、纖維化形成以及纖維化消退在內(nèi)的肝纖維化所有階段[2]。因此，肝內(nèi)巨噬細(xì)胞是肝纖維化的核心調(diào)控者，肝纖維化治療的重要靶細(xì)胞。

1.1 KCs

KCs 是體內(nèi)最大的常駐巨噬細(xì)胞群，包括卵黃囊來(lái)源的KCs 和骨髓來(lái)源的KCs。KCs 可以識(shí)別內(nèi)源性細(xì)胞碎片和外源性病原體，感知肝臟損傷進(jìn)而發(fā)生活化。因此，KCs 對(duì)于肝臟穩(wěn)態(tài)的維持、免疫反應(yīng)的啟動(dòng)和肝損傷的恢復(fù)至關(guān)重要。

1.2 MoMFs

MoMFs 充當(dāng)免疫反應(yīng)協(xié)調(diào)者并補(bǔ)充巨噬細(xì)胞群以維持肝臟中的穩(wěn)態(tài)。在小鼠體內(nèi)，MoMFs 分為兩個(gè)亞群：Ly6Chi和Ly6Clo單核細(xì)胞。Ly6Chi單核細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)并產(chǎn)生促炎作用，而Ly6Clo單核細(xì)胞則具有組織修復(fù)功能。

2 肝巨噬細(xì)胞在肝纖維化中的作用

在肝損傷早期，損傷或死亡的肝細(xì)胞能夠釋放損傷相關(guān)分子模式 （DAMP），并與肝巨噬細(xì)胞相互作用，從而促進(jìn)肝巨噬細(xì)胞的活化、極化和募集?；罨母尉奘杉?xì)胞能夠分泌大量促炎因子和促纖維化細(xì)胞因子，參與炎癥反應(yīng)并促進(jìn)HSCs 的活化和纖維化應(yīng)答[3]（圖1）。

圖1 肝巨噬細(xì)胞對(duì)肝纖維化的影響

2.1 肝巨噬細(xì)胞與HSCs 的相互作用

HSCs 位于肝細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞之間的竇周間隙，在正常和受損的肝組織中具有不同的生理功能。正常的生理?xiàng)l件下，HSCs 被稱(chēng)為靜息的HSCs（qHSCs），負(fù)責(zé)儲(chǔ)存肝臟中的維生素A。當(dāng)肝損傷后，qHSCs 被炎癥介質(zhì)激活，進(jìn)而分化為 MFBs，分泌大量的ECM 并產(chǎn)生纖維瘢痕，導(dǎo)致肝纖維化[4]。肝巨噬細(xì)胞能夠與HSCs 相互作用，重塑免疫微環(huán)境和ECM，該相互作用對(duì)于肝臟炎癥應(yīng)答和纖維化應(yīng)答至關(guān)重要。

肝巨噬細(xì)胞能夠分泌與HSCs 活化有關(guān)的各種細(xì)胞因子和趨化因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β （TGF-β），腫瘤壞死因子α （TNF-α），白細(xì)胞介素1β （IL-1β）和趨化因子配體2 （CCL2） 等。肝巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β 和TNF-α 能夠激活NF-κB 信號(hào)通路，增強(qiáng)MFBs 的增殖[5]。激活素A （ACTA） 是TGF-β超家族成員之一，能夠促進(jìn)KCs 中TNF-α 和TGF-β1的表達(dá)，誘導(dǎo)HSCs 轉(zhuǎn)化為促纖維化表型，提高α-平滑肌肌動(dòng)蛋白 （α-SMA） 表達(dá)水平和遷移能力[6]。此外，肝臟在受到丙型肝炎病毒 （HCV） 感染后，肝巨噬細(xì)胞能夠分泌趨化因子配體5 （CCL5） ，引起HSCs 中炎癥小體和纖維化標(biāo)志物α-SMA 與TGF-β的激活[7]。

除細(xì)胞因子和趨化因子外，肝巨噬細(xì)胞還能夠產(chǎn)生其他與HSCs 串?dāng)_的分子。例如，MoMFs 能夠通過(guò)分泌顆粒蛋白激活qHSCs，促進(jìn)其轉(zhuǎn)化為MFBs，引起ECM 的積累和肝纖維化的形成[8]。HMGB1 是一種響應(yīng)組織損傷而產(chǎn)生的DAMP，主要由肝細(xì)胞和KCs 分泌，研究表明，HMGB1 能夠與HSCs 中的晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE）結(jié)合，激活pMEK1/2、pERK1/2 和p-c-Jun 通路，增加Ⅰ型膠原蛋白的沉積[9]。

此外，HSCs 也可作用于肝巨噬細(xì)胞，影響其功能。紫藤凝集素陽(yáng)性Mac-2 結(jié)合蛋白 （WFA+-M2BP） 是一種肝纖維化的血清指示劑，可由HSCs分泌。據(jù)報(bào)道，WFA+-M2BP 能夠促進(jìn)KCs 表達(dá)M2BP，而KCs 分泌的M2BP 反過(guò)來(lái)又會(huì)進(jìn)一步加強(qiáng)HSCs 的激活。由此說(shuō)明，在肝纖維化的發(fā)展過(guò)程中，巨噬細(xì)胞和HSCs 之間存在正反饋調(diào)節(jié)[10]。

2.2 巨噬細(xì)胞極化

巨噬細(xì)胞具有顯著的異質(zhì)性，可以在不同的組織微環(huán)境中極化成不同的表型，從而發(fā)揮不同作用。通常，巨噬細(xì)胞極化的表型可以分為經(jīng)典活化（M1） 型和選擇活化 （M2） 型。M2 型可以進(jìn)一步分為M2a、M2b、M2c 和M2d 亞型。

在被脂多糖 （LPS） 和干擾素-γ（IFN-γ） 刺激后，M1 型巨噬細(xì)胞發(fā)生活化，分泌大量促炎細(xì)胞因子，如IL-1β、TNF-α、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 （iNOS）等，從而發(fā)揮促炎作用。因此，M1 型巨噬細(xì)胞在肝損傷起始階段起重要作用，能夠釋放促炎因子，加劇炎癥反應(yīng)并促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞增殖，最終導(dǎo)致肝纖維化[11]。

M2 型巨噬細(xì)胞的極化主要由白細(xì)胞介素4（IL-4） 和白細(xì)胞介素13 （IL-13）等細(xì)胞因子誘導(dǎo)發(fā)生，能夠分泌抗炎因子，如白細(xì)胞介素10 （IL-10） 、TGF-β、精氨酸酶1 （Arg-1） 等，具有抑制炎癥、促進(jìn)組織重塑、預(yù)防寄生蟲(chóng)感染以及調(diào)節(jié)免疫等生物學(xué)功能。在肝纖維化的發(fā)展過(guò)程中，M2 型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抗炎作用，能夠促進(jìn)傷口的愈合和再生。然而，當(dāng)肝損傷持續(xù)存在時(shí)，M2 型巨噬細(xì)胞釋放的TGF-β、血小板衍生生長(zhǎng)因子 （PDGF） 、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （VEGF） 等生長(zhǎng)因子，會(huì)促進(jìn)MFBs 的增殖和活化，加重肝纖維化[12]。

調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化可以發(fā)揮抗肝纖維化作用。脯氨酸-絲氨酸-蘇氨酸-磷酸酶相互作用蛋白2（PSTPIP2） 能夠調(diào)節(jié)STAT1 和NF-κB 信號(hào)通路，抑制M1 型巨噬細(xì)胞極化，改善肝臟炎癥和肝纖維化[13]。白細(xì)胞介素22 （IL-22） 能夠調(diào)節(jié)STAT3、Erk、Akt 信號(hào)通路的傳導(dǎo)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞從M1 型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2 型，從而減緩肝纖維化的進(jìn)展[14]。

此外，肝巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞群之間的相互作用對(duì)肝巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換也至關(guān)重要。自然殺傷 （NK） 細(xì)胞在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，研究發(fā)現(xiàn)，DX5+NKp46+NK 細(xì)胞能夠產(chǎn)生IFN-γ 促進(jìn)M1 巨噬細(xì)胞極化，在預(yù)防非酒精性脂肪性肝炎 （NASH） 進(jìn)展為肝纖維化方面發(fā)揮重要作用[15]。中性粒細(xì)胞 （PMN） 能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂懈闻K修復(fù)功能的巨噬細(xì)胞，有助于肝臟炎癥和肝纖維化的自發(fā)消退[16]。

2.3 肝巨噬細(xì)胞的募集和浸潤(rùn)

肝巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)與慢性炎癥和肝纖維化密切相關(guān)。在趨化因子和相應(yīng)受體的介導(dǎo)下，巨噬細(xì)胞能夠募集到損傷部位，參與炎癥和肝纖維化的發(fā)展。例如，Ly6ChiMoMFs 能夠依賴(lài)趨化因子受體2（CCR2） 募集到肝損傷區(qū)域，發(fā)揮促炎和促纖維化作用。微蛋白 （PSMP） 是一種新型趨化因子，能夠促進(jìn)炎性巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，分泌更多的促炎細(xì)胞因子，加劇肝纖維化應(yīng)答[17]。骨髓細(xì)胞上表達(dá)的觸發(fā)受體1 （TREM-1） 可促進(jìn)KCs 的募集和浸潤(rùn)以及促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[18]。

阻礙肝巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)與募集有助于肝纖維化的消退。配對(duì)免疫球蛋白樣2 型受體α （PILRα）是一種抑制性受體，主要在骨髓細(xì)胞中表達(dá)，在炎癥過(guò)程中能夠抑制肝巨噬細(xì)胞與PMN 的浸潤(rùn)。研究證實(shí)，PILRα 能夠調(diào)節(jié)整合素信號(hào)傳導(dǎo)，阻礙巨噬細(xì)胞遷移到受損的肝組織，從而減輕肝臟炎癥并緩解肝纖維化[19]。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)一種新的TREM2+CD9+瘢痕相關(guān)巨噬細(xì)胞 （SAMacs） 亞群，其來(lái)源于MOMFs，在肝纖維化過(guò)程中表現(xiàn)出促纖維化表型[20]，可能成為未來(lái)肝纖維化治療的重要靶細(xì)胞。

2.4 肝巨噬細(xì)胞與肝細(xì)胞的相互作用

在肝纖維化進(jìn)展中，肝細(xì)胞能夠分泌一系列DAMP 和細(xì)胞外囊泡 （EVs） ，可與肝巨噬細(xì)胞相互作用，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺妆硇汀＞€(xiàn)粒體DNA （mtDNA） 是一種內(nèi)源性DAMP，能夠激活先天免疫反應(yīng)[21]。肝細(xì)胞衍生的mtDNA 能夠激活NF-κB 信號(hào)通路，誘導(dǎo)KCs 分泌TNF-α 和白細(xì)胞介素6 （IL-6） ，引起肝臟炎癥和纖維化應(yīng)答[22]。M1型巨噬細(xì)胞分泌的EVs 能夠激活肝細(xì)胞中NLRP3炎性體信號(hào)通路，而應(yīng)激的肝細(xì)胞可分泌含有微小RNA-192-50 （miR-192-5p） 和血清CD40L 配體（CD40L） 的EVs，促進(jìn)M1 型巨噬細(xì)胞極化[23]。因此，肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間通過(guò)釋放DAMP 和EVs相互作用，促進(jìn)了肝內(nèi)炎癥反應(yīng)與肝纖維化進(jìn)展。

2.5 肝巨噬細(xì)胞與代謝重編程

細(xì)胞代謝重編程是細(xì)胞為滿(mǎn)足能量需求，通過(guò)改變代謝模式促進(jìn)細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)的機(jī)制，包括糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝等。

肝巨噬細(xì)胞的代謝重編程與巨噬細(xì)胞極化緊密聯(lián)系，影響肝纖維化的進(jìn)展和消退[24]。c-Rel 是NF-κB 轉(zhuǎn)錄因子家族成員之一，參與巨噬細(xì)胞代謝重編程。研究發(fā)現(xiàn)，c-Rel 能夠與6-磷酸果糖激酶-2的啟動(dòng)子結(jié)合，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化和HSCs 活化，從而加重炎癥反應(yīng)與肝纖維化[25]。此外，肝臟中鐵的代謝失調(diào)也與晚期肝纖維化有關(guān)。肝內(nèi)鐵的積累能夠激活MiT/TFE 轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)M1 型巨噬細(xì)胞的活化，加重肝纖維化[26]。

膜聯(lián)蛋白A5 是膜聯(lián)蛋白家族的成員之一，能夠與M2 型丙酮酸激酶（PKM2）相互作用，將肝巨噬細(xì)胞中的糖酵解轉(zhuǎn)換為氧化磷酸化，促進(jìn)巨噬細(xì)胞從M1 型轉(zhuǎn)換到M2 型，從而改善炎癥和肝纖維化[27]。因此，調(diào)節(jié)肝巨噬細(xì)胞的免疫代謝是肝纖維化的潛在治療策略。

2.6 肝巨噬細(xì)胞自噬和吞噬作用

自噬是將機(jī)體中異常表達(dá)的蛋白質(zhì)和受損的細(xì)胞器轉(zhuǎn)移到溶酶體中進(jìn)行降解，對(duì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的維持、細(xì)胞存活、分化和生長(zhǎng)至關(guān)重要。大量研究證實(shí)，巨噬細(xì)胞自噬對(duì)肝臟具有保護(hù)作用。例如，KCs 的自噬能夠抑制細(xì)胞活性氧 （ROS） 介導(dǎo)的白細(xì)胞介素1α （IL-1α） 和IL-1β 的分泌，從而緩解肝臟炎癥和纖維化[28]。日本血吸蟲(chóng)卵抗原 （SEA） 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞自噬能夠抑制肝臟病理的發(fā)展[29]。白細(xì)胞介素7 （IL-7） 能夠通過(guò)激活A(yù)MP 活化蛋白激酶 （AMPK） 抑制SEA 誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞自噬，促進(jìn)炎癥細(xì)胞對(duì)肝臟的浸潤(rùn)，增強(qiáng)MFBs 活性，從而加重SEA 感染引起的肝纖維化[30]。此外，LC3 相關(guān)的吞噬作用 （LAP） 是一種非典型的自噬形式，能夠?qū)y6ChiMoMFs 變?yōu)長(zhǎng)y6CloMoMFs。研究表明，LAP 可抑制全身炎癥，發(fā)揮抗肝纖維化作用[31]。

吞噬作用是細(xì)胞攝取較大固體顆?；虼蠓肿訌?fù)合體的過(guò)程。肝巨噬細(xì)胞能夠通過(guò)吞噬和清除肝臟中死亡的細(xì)胞調(diào)節(jié)肝臟炎癥和纖維化。在肝損傷中，巨噬細(xì)胞能夠吞噬壞死的肝細(xì)胞，誘導(dǎo)Wnt3a 的表達(dá)并激活Wnt 通路，從而促進(jìn)肝再生。肝臟巨噬細(xì)胞的吞噬作用，減弱了受損肝細(xì)胞中線(xiàn)粒體衍生的DAMP 的釋放，從而抑制肝臟瘢痕的形成[32]。因此，調(diào)節(jié)肝巨噬細(xì)胞的自噬和吞噬功能可成為一種新的抗肝纖維化策略，值得進(jìn)一步研究。

2.7 其他肝巨噬細(xì)胞在肝纖維化中的作用

除了KCs 和MoMFs，其他浸潤(rùn)性巨噬細(xì)胞群也與肝纖維化有關(guān)。SOCS 蛋白是巨噬細(xì)胞炎癥活性的調(diào)節(jié)因子，在肝纖維化期間，脾巨噬細(xì)胞能夠通過(guò)上調(diào)肝巨噬細(xì)胞中的SOCS3 信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)促進(jìn)CCL2 的分泌，從而促進(jìn)循環(huán)單核細(xì)胞的浸潤(rùn)，加劇肝纖維化的發(fā)展[33]。

2.8 其他機(jī)制

肝纖維化的發(fā)展與多種細(xì)胞和分子機(jī)制相關(guān)。除肝巨噬細(xì)胞外，HSCs、肝細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、膽管細(xì)胞和脾細(xì)胞也參與了肝纖維化的發(fā)展，這些細(xì)胞之間的相互作用，能夠調(diào)控細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，從而影響肝纖維化進(jìn)展和消退。此外，肝內(nèi)肝竇的形成和重塑是肝纖維化的關(guān)鍵特征，抑制血管生成也能夠減緩肝纖維化的進(jìn)展。

3 靶向肝巨噬細(xì)胞治療肝纖維化

肝巨噬細(xì)胞在肝損傷、肝纖維化進(jìn)展和消退中發(fā)揮雙重作用。目前研究證實(shí)，多種藥物能夠通過(guò)調(diào)控肝巨噬細(xì)胞的功能發(fā)揮抗肝纖維化的作用。因此，基于巨噬細(xì)胞在肝纖維化中的作用，人們開(kāi)發(fā)了相關(guān)的趨化因子抑制劑、細(xì)胞通路拮抗劑，期望為肝纖維化提供新的治療策略。

3.1 臨床前研究

3.1.1 巨噬細(xì)胞極化的調(diào)節(jié)

調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化可以治療肝纖維化。例如，槲皮素能夠調(diào)控Notch1 通路，抑制M1 型巨噬細(xì)胞極化，緩解炎癥反應(yīng)，從而抑制肝纖維化進(jìn)展[34]；殼寡糖能夠通過(guò)調(diào)控JAK2/STAT1 和JAK1/STAT6信號(hào)通路，抑制巨噬細(xì)胞極化為M1 型，增加M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量，從而發(fā)揮抗肝纖維化作用[35]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，在肝纖維化期間，脾切除能夠激活ERK1/2 信號(hào)通路，促進(jìn)MOMFs 轉(zhuǎn)換為抗炎的Ly6CloMOMFs，從而減輕肝臟炎癥和肝纖維化應(yīng)答[36]。

3.1.2 抑制巨噬細(xì)胞的募集和浸潤(rùn)

抑制巨噬細(xì)胞募集和浸潤(rùn)有助于肝纖維化的消退。姜黃素能夠通過(guò)抑制KCs 的激活減少趨化因子分泌，降低Ly6ChiMOMFs 的浸潤(rùn)，從而緩解肝纖維化[37]。鑒于CCL2/CCR2 和CCL5/CCR5 信號(hào)通路在巨噬細(xì)胞募集中的關(guān)鍵作用，人們研發(fā)出了相關(guān)的趨化因子受體拮抗劑，如CCR2 拮抗劑RS102895、CCR2/CCR5 雙拮抗劑 （CVC） 。研究發(fā)現(xiàn)，在酒精性肝纖維化模型中，CVC 能夠明顯抑制體內(nèi)巨噬細(xì)胞的募集，展現(xiàn)出較好的的抗纖維化活性[38]。

3.1.3 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬

巨噬細(xì)胞自噬是一種針對(duì)慢性肝損傷和纖維化的保護(hù)機(jī)制，通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬能夠治療肝纖維化。MJN110 是一種單酰基甘油脂肪酶 （MAGL）抑制劑，在CCl4和BDL 誘導(dǎo)的肝纖維化模型中，MJN110 的干預(yù)能夠促使巨噬細(xì)胞自噬通量和自噬體生物合成增加、減少肝巨噬細(xì)胞數(shù)量，從而減緩肝纖維化進(jìn)展，促進(jìn)肝纖維化消退[39]。

3.2 臨床研究

大多數(shù)基于肝巨噬細(xì)胞的療法僅在肝纖維化的動(dòng)物模型中進(jìn)行了評(píng)估，而相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù)較少。CVC 是CCR2 和CCR5 雙重拮抗劑，兩項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，CVC 在伴有纖維化的NASH中具有顯著的抗纖維化作用，并且耐受性良好[40]。此外，有研究人員在人體上進(jìn)行了自體巨噬細(xì)胞治療的安全性評(píng)估實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，該療法在肝硬化患者中是安全可行的，這為未來(lái)研究其在肝硬化和其他纖維化疾病中的療效提供了依據(jù)[41]。

4 結(jié)論與展望

肝纖維化是由各種病因所致慢性肝損傷的修復(fù)反應(yīng)，其特征是ECM 在肝內(nèi)的過(guò)度沉積。鑒于肝巨噬細(xì)胞在調(diào)節(jié)肝纖維化反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，人們開(kāi)發(fā)出了針對(duì)肝巨噬細(xì)胞治療肝纖維化的新策略?；谝种芀Cs 活化的靶向療法已被研究，這些療法主要通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)炎癥信號(hào)通路，如NF-κB、ASK1、JNK 和p38 等信號(hào)通路，從而治療肝纖維化[42]。Loomba 等人開(kāi)發(fā)了Selonsertib，一種ASK1信號(hào)通路的抑制劑，研究證實(shí)，Selonsertib 對(duì)肝細(xì)胞代謝和巨噬細(xì)胞活化有影響。在一項(xiàng)隨機(jī)2 期試驗(yàn)中，Selonsertib 能夠降低NASH 和肝纖維化患者的肝臟中膠原蛋白含量和小葉炎癥程度，并且能夠改善肝細(xì)胞凋亡和壞死[43]。此外，肝纖維化治療的重點(diǎn)是減少M(fèi)oMFs 向肝臟的募集。MoMFs 向受損肝臟的募集依賴(lài)于活化的肝細(xì)胞分泌的幾種趨化因子，如趨化因子配體1 （CCL1） ，CCL2，CCL5[44]。因此，調(diào)節(jié)趨化因子的信號(hào)傳導(dǎo)也是一種治療策略，這些療法主要包括針對(duì)趨化因子或受體的單克隆抗體、阻止趨化因子結(jié)合的受體拮抗劑、適體分子和阻斷趨化因子誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的小分子抑制劑等[5]。研究發(fā)現(xiàn)，使用CCR2 敲除能夠減弱小鼠MoMFs 募集，抑制MFBs 活化并減輕肝纖維化[45]。此外，MoMFs 可分為導(dǎo)致肝臟損傷的Ly6ChiMOMFs 和具有肝臟修復(fù)功能的Ly6CloMOMFs。因此，另一種潛在的策略是通過(guò)將Ly6ChiMOMFs 轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)y6CloMOMFs 來(lái)恢復(fù)正常的肝功能。研究證實(shí)，在CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化模型和MCD 飲食誘導(dǎo)的NASH 模型中，CCL2抑制劑mNOX-E36 能夠抑制Ly6ChiMOMFs 的早期流入，同時(shí)能夠?qū)y6ChiMOMFs 轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)y6CloMOMFs，促進(jìn)肝纖維化的消退[46]。

盡管肝巨噬細(xì)胞在肝纖維化發(fā)病機(jī)制中的作用機(jī)制和相關(guān)治療策略已經(jīng)取得了突破性進(jìn)展，然而，通過(guò)巨噬細(xì)胞靶向肝纖維化療法仍然存在局限性。需要解決的問(wèn)題如下：肝巨噬細(xì)胞的這些表型其臨床意義是什么，是否有可能對(duì)肝巨噬細(xì)胞進(jìn)行基因改造以解決肝纖維化，如何達(dá)到只靶向致病表型而不破壞正常的生理表型？此外，大多數(shù)關(guān)于肝巨噬細(xì)胞的作用和潛在機(jī)制的研究都是在嚙齒動(dòng)物模型中進(jìn)行的，由于嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)之間的肝巨噬細(xì)胞存有差異，這些發(fā)現(xiàn)與人類(lèi)的相關(guān)性仍需要進(jìn)一步研究。