Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病合并小腸間質(zhì)瘤及嗜鉻細(xì)胞瘤1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

鄭林熠，李玉強(qiáng)，陶醉，李豐源，劉偉，伍韶斌，裴海平

[1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 胃腸外科，湖南 長(zhǎng)沙 410000；2.國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（湘雅醫(yī)院），湖南 長(zhǎng)沙 410008]

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。╪eurofibromatosis type 1，NF1）又稱為von Recklinghausen 病，是一種常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率約為1/3 000，發(fā)病情況無人種差異[1-2]。NF1 多表現(xiàn)為皮膚多發(fā)扁平淺棕色皮膚色素斑塊，皮下可見神經(jīng)纖維瘤和Lisch 結(jié)節(jié)。NF1 的發(fā)病機(jī)制是基于NF1 抑癌基因的突變，引起細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維蛋白的產(chǎn)生減少。這導(dǎo)致RAS 基因過度激活，進(jìn)而導(dǎo)致Akt/mTOR 和Raf/MEK/ERK通路激活ERK，進(jìn)而激活SYN1，調(diào)節(jié)GABA 釋放[3]。NF1 的臨床表現(xiàn)差異較大，包括腫瘤性或非腫瘤性疾病，主要累及不同區(qū)域的神經(jīng)外胚層或間充質(zhì)來源的組織，如皮膚、骨、眼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。此外，腫瘤性病變，如神經(jīng)纖維瘤、惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤（malignant peripheral nerve sheath tumors，MPNSTs）、嗜鉻細(xì)胞瘤（pheochromocytoma，PHEO）和胃腸 道間質(zhì) 瘤（gastro-intestinal stromal tumor，GIST），也為NF1 患者常見合并癥[4]。然而，合并2 種及2 種以上的腫瘤性病變的病例報(bào)告極為罕見。本文報(bào)告1 例NF1合并PHEO 及小腸間質(zhì)瘤（small intestinal gastrointestinal stromal tumor，SIST）患者的診療經(jīng)過并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 病例資料

患者 女，57 歲。2022 年4 月因“體檢發(fā)現(xiàn)左腎上腺占位”收治入中南大學(xué)湘雅醫(yī)院胃腸外科。患者既往有多發(fā)性皮膚結(jié)節(jié)病史30 余年，且呈加重趨勢(shì)。有高血壓病史30 余年，長(zhǎng)期服用“苯磺酸氨氯地平”控制血壓，血壓控制不佳，最高達(dá)180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。既往黑便病史3 個(gè)月余。此外，患者的兩個(gè)女兒皮膚上有多個(gè)結(jié)節(jié)，均已確診NF1。查體：全身皮膚廣泛腫瘤樣腫物，質(zhì)地軟，表皮廣泛分布咖啡斑，皮下瘀斑，眼底檢查未見視神經(jīng)萎縮、視乳頭水腫及虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤結(jié)節(jié)（Lisch 結(jié)節(jié)）。血常規(guī)提示：白細(xì)胞3.6×109/L，紅細(xì)胞3.54×1012/L，血紅蛋白61.0 g/L，血小板308.0×109/L；腎上腺功能相關(guān)血液學(xué)結(jié)果：甲氧基腎上腺素（MN）：0.96 nmol/L，甲氧基去甲腎上腺素（NMN）：3.40 nmol/L；腹部CT 顯示左腎上腺外側(cè)支26 mm×25 mm 腫塊軟組織密度影，平掃39 HU，考慮左腎上腺PHEO 可能性大（圖1A-B）。左上腹可見大小54 mm×35 mm 腫塊狀軟組織密度影，考慮SIST 可能性大（圖1C）。胸部、腹部、背部及雙側(cè)大腿皮下多發(fā)團(tuán)塊狀軟組織密度影，較大者約45 mm×23 mm（圖1D）。電子胃腸鏡檢查無明顯異常。完善相關(guān)檢驗(yàn)檢查后，考慮到患者黑便病史，且合并重度貧血，結(jié)合患者影像學(xué)檢查，初步診斷為SIST?；颊叽嬖谶M(jìn)行性消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，此次手術(shù)以根治為主。患者術(shù)前血壓控制不佳，不宜同時(shí)行腎上腺腫物切除術(shù)，綜合胃腸外科及泌尿外科會(huì)診意見后決定先行腹腔腫瘤切除術(shù)，術(shù)后藥物調(diào)控血壓1 個(gè)月后再行腎上腺腫瘤切除。手術(shù)順利，術(shù)中快速病檢回報(bào)：梭形細(xì)胞瘤（間質(zhì)瘤可能性大）。空腸切除的小腸腫物大小6 cm×4.5 cm×2.5 cm，切除腫物HE 染色提示腫瘤包膜鈣化，腫物內(nèi)含出血、壞死及膽固醇裂隙區(qū)，病檢結(jié)果回報(bào)：SIST（高度侵襲危險(xiǎn)性），未見明確脈管內(nèi)瘤栓及神經(jīng)周侵犯。免疫組化結(jié)果顯示：S-100（-）、SOX10（-）、Ki-67（2%+）、CD34（部分+）、CD117（+）、Dog-1（+）、desmin（-）、SMA（-）、SDHB（+）、STAT6（-）、nestin（+）、FH（+）、CK-Pan（-）、vimentin（+）、HHF35（-）（圖1E）?；驒z測(cè)結(jié)果回報(bào)：PIK3CA p.H1047R突變，未檢測(cè)到KIT、PDGFRA 突變。同時(shí)，筆者對(duì)患者皮膚腫塊進(jìn)行了基因檢測(cè)，結(jié)果顯示：NF1c.586+1G＞a 突變，符合NF1（圖1F-G）。患者恢復(fù)順利，于術(shù)后第5 天出院。術(shù)后3 個(gè)月，患者在我院泌尿外科行腎上腺腫塊切除術(shù)，切除的腎上腺腫瘤呈灰紅色，大小為3 cm×4 cm×3 cm，與正常腎上腺組織相連，包膜完整，血供豐富，術(shù)中血壓波動(dòng)大。對(duì)于組織病理學(xué)檢查，標(biāo)本用10%福爾馬林固定，石蠟包埋并用HE 染色。腹部和軀干皮下結(jié)節(jié)的HE 染色表明，腫瘤由松散的梭形細(xì)胞組成，細(xì)胞質(zhì)少、染色淺，細(xì)胞核薄、呈波浪狀，細(xì)胞包埋在纖維樣基質(zhì)中。病理檢查提示：PHEO（左腎上腺內(nèi)、外側(cè)肢）。免疫組化結(jié)果顯示：S-100（-）、突觸素（+）、嗜鉻粒蛋白A（++）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（-）、CK7（-）、癌胚抗原（-）、Ki-67（-）、p53（-）（圖1H）。結(jié)合臨床和病理結(jié)果，患者診斷為NF1 合并巨大腎上腺PHEO 和SIST。術(shù)后隨訪1 年，血壓平穩(wěn)，無腹痛及消化道出血，術(shù)后3 個(gè)月復(fù)查腹部CT 無異常。已從患者處獲得發(fā)布個(gè)人和醫(yī)療信息的書面知情同意書。

圖1 影像學(xué)及病理學(xué)資料 A：患者腎上腺PHEO及SIST矢狀位；B：患者PHEO橫斷位；C：患者SIST橫斷位；D：患者腹部皮下多發(fā)NF1；E：SIST組織形態(tài)學(xué)特征（HE×100）：小腸肌層內(nèi)可見大量梭形細(xì)胞束狀排列，細(xì)胞核周常見空泡；F：NF1組織形態(tài)學(xué)特征（HE×100）：可見排列密集的梭形細(xì)胞，呈波浪狀，核細(xì)長(zhǎng)，鑲嵌在纖維基質(zhì)中；G：NF1免疫組化（HE×200）：絕大多數(shù)NF1細(xì)胞S-100（+），胞質(zhì)、胞膜著棕黃色；H：PHEO組織形態(tài)學(xué)特征（HE×100）：腫瘤細(xì)胞為多角形，胞質(zhì)豐富，核仁明顯，細(xì)胞排列呈巢狀或腺泡狀

2 討論并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

NF1 是一種與神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官系統(tǒng)畸形和腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的遺傳性腫瘤綜合征，為常染色體顯性遺傳病。其最顯著的臨床表現(xiàn)為其皮膚病變，例如多個(gè)扁平、淺棕色的皮膚色素斑塊（咖啡牛奶斑）、皮褶雀斑、皮下可見的神經(jīng)纖維瘤和虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤結(jié)節(jié)（Lisch 結(jié)節(jié)）。由于在染色體17q11.2上發(fā)生抑癌基因NF1 突變，NF1 患者在某些腫瘤中的患病率較常人更高。0.1%～5.7%的患者合并腎上腺PHEO，8.8%合并胃腸道間質(zhì)瘤，同時(shí)合并3 種疾病的病例極為罕見[5-10]。本研究中的病例表皮分布有廣泛咖啡斑，有家族史，雖未發(fā)現(xiàn)叢狀神經(jīng)纖維瘤和Lisch 結(jié)節(jié)，但患者臨床病理特征符合國(guó)際NF1 診斷標(biāo)準(zhǔn)診療指南[2]。

近年來，神經(jīng)纖維瘤病合并PHEO 和胃腸道間質(zhì)瘤的相關(guān)病例報(bào)告較少。筆者在PubMed 數(shù)據(jù)庫中對(duì)相關(guān)文章進(jìn)行了詳細(xì)的文獻(xiàn)檢索。為盡可能避免文獻(xiàn)缺失，筆者對(duì)檢索獲得的所有文章的參考文獻(xiàn)也進(jìn)行了檢索，結(jié)果如表1 所示。除本研究報(bào)告患者外，全球僅發(fā)表了14 例涉及NF1 患者合并GIST 和PHEO 的類似病例。其中5 例發(fā)生于雙側(cè)腎上腺；13 例報(bào)告GIST 的位置，其中9 例位于小腸，5 例為惡性；14 例報(bào)告臨床特征，其中10 例患者合并有高血壓病史，2 例患者合并有腹痛，1 例患者合并有胃腸道出血，1 例患者合并有復(fù)發(fā)性鏡下血尿。

表1 全球范圍內(nèi)NF1患者合并PHEO及GIST的病例報(bào)道

GIST 是NF1 患者最常見的腹部腫瘤之一，其被認(rèn)為起源于胃腸道肌層的Cajal 間質(zhì)細(xì)胞。GIST不分良性或惡性，而是根據(jù)其惡性腫瘤的臨床風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層（極低、低、中等或高），約10%～30%的GIST 具有惡性臨床病程[22]。GIST 的臨床表現(xiàn)無特異性，早期患者多無臨床癥狀或癥狀不典型，當(dāng)腫瘤體積增大至壓迫腸管或侵犯腸腔時(shí)可出現(xiàn)相應(yīng)腹部癥狀，表現(xiàn)為消化道出血、腹痛、腹部包塊、梗阻，甚至穿孔，本研究中患者因消化道出血癥狀入院。與NF1 相關(guān)的GIST 多發(fā)于小腸遠(yuǎn)端[23-24]。大約80%的GIST 中存在KIT 基因突變。細(xì)胞內(nèi)膜結(jié)構(gòu)域的功能獲得性突變、缺失或插入缺失（由KIT 外顯子11 編碼）是KIT 中最常見的突變，可破壞KIT 基因的正常自身抑制狀態(tài)。大約15%的GIST 是由PDGFRA 基因激活驅(qū)動(dòng)的，顯示KIT 受體同源區(qū)域的致癌突變（外顯子12、14 和18）[25-27]，野生型GIST 占所有GIST 中的5%～10%，不攜帶KIT 或PDGFRA 突變。然而，筆者總結(jié)近20 年相關(guān)病例報(bào)告，其中在NF1 相關(guān)GIST 中很少報(bào)告KIT 和PDGFRA 突變。NF1 相關(guān)GIST 總體惡性程度較低，且常對(duì)伊馬替尼耐藥，通常不需要藥物治療[28]。NF1 相關(guān)GIST 和野生型GIST 之間可能存在共同途徑，即NF1 基因突變破壞神經(jīng)纖維蛋白的正常功能并激活結(jié)構(gòu)RAS，從而通過絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑增加下游信號(hào)傳導(dǎo)[29]。RAS-MAPK 級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活也可能由KIT 的突變引起[30]，這種共同途徑的激活導(dǎo)致GIST 的發(fā)展[31]。

本研究中患者的SIST 標(biāo)本基因檢測(cè)結(jié)果提示PIK3CA p.H1047R 突變。PIK3CA 編碼磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）的p110α 催化亞基，PI3K 是一種脂質(zhì)激酶，是KIT 信號(hào)通路中促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖的下游效應(yīng)因子。PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路的激活在不同類型的人類癌癥中均有報(bào)道，且常由PIK3CA 突變引起[21]。研究[32-34]表明，這種突變對(duì)于選擇靶向藥物治療至關(guān)重要，酪氨酸激酶抑制劑可能對(duì)存在PIK3CA 突變的GIST 患者無效，對(duì)于此類患者，首選治療應(yīng)是PI3K/Akt/mTOR 通路的抑制劑。PIK3CA 的突變的存在，可能成為未來對(duì)NF1-GIST 進(jìn)行精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

GIST 的藥物治療首選伊馬替尼。它是晚期GIST 的一線治療藥物，也用于局部GIST 的新輔助和輔助治療[24]。伊馬替尼是一種能夠抑制KIT、PDGFRA 和BCR/ABL 的新型酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對(duì)伊馬替尼敏感且具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的KIT或PDGFRA 突變的GIST 患者在伊馬替尼輔助治療后生存期延長(zhǎng)，在中位隨訪時(shí)間10.9 年時(shí)顯示總緩解率超過50%，中位無進(jìn)展生存期為1.7 年[35]。對(duì)于NF1-GIST，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)指南[36]建議不要常規(guī)給予伊馬替尼治療，因?yàn)镹F1-GIST 患者通常缺乏KIT 或PDGFRA 突變。因此，對(duì)于此類患者，進(jìn)行基因檢測(cè)以指導(dǎo)用藥是很有必要的。對(duì)于伊馬替尼治療無效或?qū)σ榴R替尼不耐受的患者，舒尼替尼和瑞戈非尼可分別作為二線和三線治療[37-38]。

對(duì)于可切除非轉(zhuǎn)移性GIST，進(jìn)行完整R0切除手術(shù)是其主要治療方法；1～2 cm 的肉眼可見切緣可能足以實(shí)現(xiàn)顯微鏡下陰性邊緣。不同于消化道惡性腫瘤的手術(shù)要求，GIST 手術(shù)通常不需要進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，因?yàn)樵诰植縂IST 中淋巴結(jié)受累的情況罕見[36,39]。

PHEO 是NF1 的另一種罕見腹腔腫瘤，大約在0.1%～5.7%的NF1 患者中發(fā)現(xiàn)了PHEO[40-41]。近期的一項(xiàng)研究[42]表明，0.3%（1/342）的NF1 患者合并PHEO。相對(duì)于正常人群，NF1 患者的PHEO 發(fā)病率更高，NF1 伴高血壓患者的腎上腺良性PHEO 發(fā)生率可高達(dá)50%[43]。除此之外，84%的NF1相關(guān)PHEO表現(xiàn)為單發(fā)，且極少發(fā)生于腎上腺外（6.1%）[44]。PHEO 的發(fā)生可能與NF1 基因突變導(dǎo)致神經(jīng)纖維蛋白合成缺失有關(guān)。Gutmann 等[45]的研究證實(shí)6 例NF1 患者的PHEO 病理切片中缺乏神經(jīng)纖維蛋白表達(dá)，這項(xiàng)研究支持神經(jīng)纖維蛋白可能參與NF1 相關(guān)PHEO 發(fā)病機(jī)制的觀點(diǎn)。另外一項(xiàng)研究[46]表明，在NF1 相關(guān)PHEO 中進(jìn)行的基因表達(dá)和生物學(xué)途徑分析顯示多種參與細(xì)胞分化，細(xì)胞黏附和運(yùn)動(dòng)以及細(xì)胞和器官發(fā)育過程的基因的激活，這可能是NF1 患者中觀察到的PHEO 惡性程度稍高的原因。PHEO 的典型癥狀為兒茶酚胺分泌過多所致的陣發(fā)性或持續(xù)性高血壓，CT 檢查和兒茶酚胺中間代謝產(chǎn)物甲氧基腎上腺素（MN）和甲氧基去甲腎上腺素（NMN）檢測(cè)分別是PHEO 定位和定性診斷方法。本例患者有多年陣發(fā)性高血壓病史，術(shù)前?？茩z驗(yàn)結(jié)果提示MN 為0.96 nmol/L，NMN 為3.40 nmol/L。對(duì)中老年NF1 患者，如有反復(fù)高兒茶酚胺血癥，應(yīng)考慮PHEO 的可能，對(duì)此類患者，應(yīng)測(cè)定血漿和尿液兒茶酚胺及代謝產(chǎn)物，以確定激素代謝水平。同時(shí)，腎上腺PHEO 的CT 和MRI 影像學(xué)表現(xiàn)具有一定的特征性，并能很好地顯示腫瘤的部位、形態(tài)、大小、邊界及鄰近組織的關(guān)系，結(jié)合臨床表現(xiàn)可明確診斷。

對(duì)于非轉(zhuǎn)移性PHEO，手術(shù)切除是最佳治療方案[47-48]。所有具有激素功能的PHEO 患者均應(yīng)進(jìn)行術(shù)前治療，以預(yù)防圍手術(shù)期心血管并發(fā)癥，腎上腺素能受體阻滯劑是首選[49-50]。術(shù)前藥物治療應(yīng)至少持續(xù)7～14 d，從而留出充足的時(shí)間使血壓和心率恢復(fù)正常。同時(shí)，在手術(shù)后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓、心率和血糖水平24～48 h[51-52]。在手術(shù)方式選擇上，目前多采用腹腔鏡下腎上腺切除術(shù)治療大多數(shù)腎上腺PHEO。由于腎上腺PHEO 具有很高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，在術(shù)式上首選全腎上腺切除術(shù)[51,53]。同時(shí)指南[54]建議對(duì)較大（＞6 cm）或侵襲性PHEO 行開腹切除，以確保腫瘤完全切除，防止腫瘤破裂，避免局部復(fù)發(fā)。術(shù)中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓變化，血壓下降不明顯或下降后迅速升高的患者應(yīng)警惕腫瘤殘留或轉(zhuǎn)移灶的存在。術(shù)后應(yīng)終身監(jiān)測(cè)PHEO 復(fù)發(fā)情況[54-55]。

綜上所述，NF1 合并GIST 和PHEO 的病例臨床罕見，全面的血液學(xué)檢查和影像學(xué)檢查是明確診斷的關(guān)鍵。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：鄭林熠及李玉強(qiáng)負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)文章的思路、病例收集及文章的撰寫；所有作者對(duì)文章進(jìn)行書寫及校對(duì)。