無功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床診斷與手術(shù)治療的研究進(jìn)展

郭艷，張明，喬建梁，李軍，孟興凱

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050）

胰腺神 經(jīng)內(nèi)分 泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN）是一類高異質(zhì)性的腫瘤，在所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）占比約為7%，發(fā)病率為0.8/10萬人[1]，在所有胰腺腫瘤中占比更是不到2%。根據(jù)腫瘤是否與臨床激素高分泌綜合征相關(guān)可分為有功能性pNEN（functional pancreatic neuroendocrine neoplasm，F(xiàn)-pNEN）和無功能性pNEN（nonfunctional pancreatic neuroendocrine neoplasm，NF-pNEN）兩 類，其 中NF-pNEN 占大多數(shù)（75%～90%）。不同于F-pNEN 的是，NF-pNEN 臨床癥狀更不典型，起病隱匿且異質(zhì)性高，在早期即可發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后隨著疾病的分期存在較大差異。近年來隨著影像技術(shù)的進(jìn)步其檢出率明顯增加，但由于其異質(zhì)性和少見性的原因，仍存在大概率的漏診和誤診情況，對其進(jìn)行精確診斷和治療在目前尤為迫切。為此本文回顧國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就NF-pNEN 的診治進(jìn)展中存在的爭議性問題進(jìn)行綜述，以期為臨床決策提供參考。

1 診斷方法

1.1 分期

診治疾病應(yīng)先了解其分期、分級，關(guān)于pNEN的分級和分期，世界衛(wèi)生組織（WHO）2017 年分類系統(tǒng)和美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8 版分期是目前臨床醫(yī)師廣泛參考和認(rèn)可的，同時也出現(xiàn)在各類指南中[2-3]。通過對比發(fā)現(xiàn)，最新的WHO 2017 版分類系統(tǒng)在2010 版的基礎(chǔ)上，對形態(tài)分化良好但增殖指數(shù)在G3 范圍內(nèi)的腫瘤引入了“凈G3”的定義，強(qiáng)調(diào)pNEN 可分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和神經(jīng) 內(nèi)分泌 癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）兩類（表1）。其更加標(biāo)準(zhǔn)、量化地分類為臨床評估提供了準(zhǔn)則。而在第8 版AJCC分期中，G3 沒有被列入其中，這也反映了NEN 與外分泌腫瘤有著不同的腫瘤生物學(xué)和預(yù)后[4]。但與第7 版AJCC 分期和歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤協(xié)會（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）TNM 分期相比，第8 版AJCC 分期反而具有更好的鑒別力和可靠性，并已在多項(xiàng)研究中得到了驗(yàn)證[5]（表2）。因此，在臨床分期中可依據(jù)以上系統(tǒng)進(jìn)行評估。不足的是，pNEN 往往不伴有腹腔或腸系膜血管的侵犯，因此采用學(xué)者提出的改良分期標(biāo)準(zhǔn)（mENETS）能夠更好地適應(yīng)臨床實(shí)踐[6]，因?yàn)楦鶕?jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況來評估手術(shù)治療范圍更為精確，也能更好地評估和改善預(yù)后（表3）。除此之外也可根據(jù)其他模型對患者的預(yù)后進(jìn)行評估，以促進(jìn)pNEN 的個體化治療[7]。

表1 WHO 2017 NEN分類和分級Table 1 WHO 2017 classification and grading criteria for NEN

表2 AJCC（第8版）和ENETS分期系統(tǒng)Table2 Staging criteria of AJCC (8th) and ENETS

表3 mENETS分期Table 3 mENETS staging

1.2 臨床癥狀

依靠臨床癥狀進(jìn)行判斷是診斷疾病首要且重要的一步。復(fù)雜的是不同于F-pNEN，NF-pNEN 雖也可以合成肽，但它們不會產(chǎn)生癥狀或特定的綜合征，因此NF-pNEN 的臨床表現(xiàn)多不典型。研究者發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者在達(dá)到顯著的腫瘤負(fù)荷之前通常無癥狀，只有當(dāng)腫瘤壓迫周圍鄰近器官時才會出現(xiàn)相應(yīng)的表現(xiàn)，如非特異性腹痛、早期飽腹感、腸梗阻或梗阻性黃疸等晚期表現(xiàn)，且這通常與群體效應(yīng)有關(guān)。在為數(shù)不多的一項(xiàng)前瞻性、多中心的大樣本研究中，Zerbi 等[8]通過對297 例患者進(jìn)行分析后也證實(shí)了這一結(jié)論，其結(jié)果顯示約一半的患者在體檢中被偶然發(fā)現(xiàn)，且惡性形式比F-pNEN更常見。一旦腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移，它們通常又是多灶性的，多位于肝臟，但也可觀察到其他轉(zhuǎn)移部位，如肺、骨、腹膜、腎上腺、大腦和脾臟。此時患者會產(chǎn)生相應(yīng)部位的不適，如腎區(qū)疼痛史等，通過詢問病史可輔助判斷疾病。綜上可見，通過臨床癥狀來確診NF-pNEN 具有一定可行性，但基于疾病本身的性質(zhì)，其適用性和發(fā)現(xiàn)率仍存在明顯局限性，需要其他方法配合診斷。

1.3 CT和MRI

在過去數(shù)十年的診療中，CT 在診斷可疑性pNEN 具有良好的敏感度、特異度和可用性，被認(rèn)為是pNEN 的首選影像檢查。研究發(fā)現(xiàn)對比增強(qiáng)CT在檢測＞2 cm 的pNEN 具有高 敏感度，可 達(dá)63%～82%，特異度范圍甚至可達(dá)83%～100%[9]。然而近年來MRI 越來越多地補(bǔ)充和代替了CT 檢查。一項(xiàng)包括30 例NEN 肝轉(zhuǎn)移患者的回顧性研究[10]顯示，與傳統(tǒng)CT 相比，MRI 在檢測NEN 肝轉(zhuǎn)移方面遠(yuǎn)優(yōu)于CT，尤其是擴(kuò)散加權(quán)成像可能是監(jiān)測NEN大小變化的最可靠的MRI 序列。另一項(xiàng)研究[11]也取得了類似的結(jié)果，早期全身彌散加權(quán)MRI 有助于預(yù)測NEN 受放射性核素治療后的長期結(jié)局。但是，這幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)具有幾個局限性：⑴ 樣本量有限，因?yàn)槭軐?shí)驗(yàn)預(yù)算、納入標(biāo)準(zhǔn)和隨訪要求限制；⑵ 回顧性數(shù)據(jù)分析后獲得的結(jié)果可能無法推廣到其他機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)中；⑶ 操作由不同經(jīng)驗(yàn)水平的醫(yī)師進(jìn)行，不能代表常規(guī)的實(shí)際實(shí)踐?；谶@些研究筆者發(fā)現(xiàn)，CT 和MRI 在診斷小的pNEN 病變和確診是否發(fā)生肝轉(zhuǎn)移中都存在局限性，尤其對于一些轉(zhuǎn)移較快的患者，二者均不能及時準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)病灶。雖然傳統(tǒng)的影像檢查不能在短時間內(nèi)被替代，但有必要進(jìn)行聯(lián)合檢查來提高臨床確診率。

1.4 超聲內(nèi)鏡技術(shù)（endoscopic ultrasound，EUS）

在提高pNEN 檢出率和明確術(shù)前分期方面，研究者發(fā)現(xiàn)EUS 對診斷pNEN 的敏感度可高達(dá)80%[12]。同時對直徑≤2 cm 的病變更為敏感，甚至可以發(fā)現(xiàn)直徑＜0.5 cm 的微小病變。在發(fā)現(xiàn)可疑病灶時，亦可作進(jìn)一步的細(xì)針活檢（endoscopic ultrasoundguided fine-needle aspiration，EUS-FNA）及血管造影強(qiáng)化的內(nèi)窺鏡幫助明確病變性質(zhì)。此外，在一項(xiàng)前瞻性研究中，Choi 等[13]通過對33 例有40 個病理證實(shí)的pNEN（直徑＜2 cm）的患者進(jìn)行觀察后證實(shí)，EUS 在治療疾病方面亦有重要作用。其結(jié)果顯示被納入的40 個腫瘤中有24 個（60%）通過EUS注射乙醇混合物實(shí)現(xiàn)了完全消融。筆者認(rèn)為，在患者接受的情況下進(jìn)行EUS-FNA 是提高臨床確診率的有效方法。但從胰腺本身的解剖結(jié)構(gòu)來看，EUS-FNA 的操作難度較大，對醫(yī)師的技術(shù)水平具有較高要求，在臨床實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)操作團(tuán)隊(duì)的習(xí)慣和管理經(jīng)驗(yàn)安全進(jìn)行。

1.5 PET/CT

由于檢測NF-pNEN 時可過度表達(dá)生長抑素受體，因此生長抑素受體核素顯像酶（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）可提供另一種診斷途徑[14]。但低分化的pNEN 由于表達(dá)低水平的生長抑素受體通常無法被檢測到。有學(xué)者提出結(jié)合PET掃描可以很好地解決此類問題。2020 年，Ghobrial等[15]根據(jù)對114 例NEN 患者進(jìn)行PET/CT 評估來管理病情變化，結(jié)果顯示，114 例受試者中的54 例（47.37%）沒有變化；6 例（5.26%）發(fā)生了小幅改變（額外影像學(xué)檢查）；54 例（47.37%）發(fā)生了重大管理變更（手術(shù)、化療等）。另一項(xiàng)類似的研究[16]證實(shí)，結(jié)合鎵-68 生長抑素受體的PET 成像更為準(zhǔn)確，能夠改變1/3 患者的診斷和管理。而Squires 等[17]卻發(fā)現(xiàn)，與PET 相比SRS 掃描能更好地檢測分化良好和1 級的NEN，PET 則對低分化和3 級NEN 的敏感性更為優(yōu)越。基于以上數(shù)據(jù)認(rèn)為，考慮到腫瘤級別的不同，在初期篩查中如何選擇掃描方式仍難以定論，日后還需要更多的多中心前瞻性實(shí)驗(yàn)來研究驗(yàn)證。

1.6 生物化學(xué)檢測

除了形態(tài)學(xué)成像，嗜鉻粒蛋白 A（chromogranin A，CgA）和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）被認(rèn)為是診斷pNEN的常用標(biāo)記物，尤其對無癥狀的NF-pNEN，這無疑是一種快速、有效的選擇。但Yang 等[18]發(fā)現(xiàn)，CgA 雖然敏感、高效，但在各種特定條件下會升高，包括神經(jīng)內(nèi)分泌、心臟、腎臟和炎癥性疾病，以及一些藥物質(zhì)子泵抑制劑，這可能會對整體診斷效率產(chǎn)生影響。反之，也有研究證實(shí)NSE 的敏感度低至30%～40%,但特異度幾乎為100%，可被用于區(qū)分網(wǎng)狀腫瘤和NF-pNEN。但二者的具體適用范圍目前尚無定論。筆者認(rèn)為，聯(lián)合使用CgA 和NSE 可有助于提高NF-pNEN 的檢出率，也有必要探索更適用的標(biāo)志物如胰抑素和生長抑素受體等[19-20]。此外，在評估疾病真實(shí)范圍和腫瘤分級方面，配合應(yīng)用術(shù)中超聲、冷凍和術(shù)后病理技術(shù)，可幫助臨床醫(yī)師明確病灶性質(zhì)，助益疾病診治。之前筆者中心的一項(xiàng)回顧性分析[21]也得出，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查有助于該病的診斷，提高治愈率、改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后。

2 手術(shù)治療

2.1 手術(shù)時機(jī)

如何把握NF-pNEN 的手術(shù)指征和時間，一直是外科醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。長期以來大多數(shù)專家主張對所有病變進(jìn)行手術(shù)切除[22]。然而由于胰腺手術(shù)較高的發(fā)病率和病死率的風(fēng)險，因此需要仔細(xì)權(quán)衡獲益和風(fēng)險間的關(guān)系。在盡可能保留胰腺功能的手術(shù)時代，手術(shù)指征應(yīng)與手術(shù)策略和手術(shù)時機(jī)問題相結(jié)合。目前手術(shù)治療的爭議主要集中在2 cm 以下的NF-pNEN。越來越多的證據(jù)支持對于≤2 cm 的散發(fā)性NF-pNEN 可暫行隨訪監(jiān)測[23-25]。Sallinen 等[26]對210 例NF-pNEN 患者進(jìn)行了隨訪分析，結(jié)果表明，腫瘤大小≤1 cm 在3 年隨訪中無疾病發(fā)現(xiàn)；＞1～2 cm 腫瘤患者的1、3、5 年無病生存率分別為95.1%、91.0%、87.3%，由此認(rèn)為膽道、胰管擴(kuò)張或WHO 建議的2～3 級NF-pNEN 患者可行手術(shù)治療，其余患者隨訪觀察。這一結(jié)論也在歐洲指南中得到了支持[27]。同年P(guān)artelli 等[28]也證明了對選定患者進(jìn)行監(jiān)測的安全性?；谝陨涎芯靠烧J(rèn)為對≤2 cm 的NF-pNEN 進(jìn)行隨訪監(jiān)測是可行的。但對于具體的腫瘤大小還存在諸多爭議。Shatveryan 等[29]對21 例NF-pNEN 患者分析后認(rèn)為閾值腫瘤尺寸應(yīng)為1.5 cm。但由于研究的基數(shù)較少，目前臨床醫(yī)師多采用2 cm 的劃分標(biāo)準(zhǔn)。此外，盡管可以隨訪監(jiān)測，但這些腫瘤仍存在惡變的可能，支持安全觀察的隨訪時間較短。尤其是年輕的患者，最佳的隨訪時間尚未得出準(zhǔn)確結(jié)論。根據(jù)腫瘤位置的不同，有學(xué)者[30]發(fā)現(xiàn)胰體尾部的腫瘤更易發(fā)生轉(zhuǎn)移，腫瘤級別更高，發(fā)病年齡也更小。據(jù)此，筆者綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)認(rèn)為，對胰體尾部＜2 cm的腫瘤進(jìn)行活檢是十分必要的。胰頭部的腫瘤可依據(jù)上述研究觀察隨訪。對NF-pNEN 患者的隨訪時間可以3～6 個月為宜，年輕的患者可縮短至每個月1 次，可暫不行預(yù)防性手術(shù)。然而，對于手術(shù)指征的把握，除腫瘤大小之外，還應(yīng)考慮腫瘤的數(shù)量、胰腺功能的保留、術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況、腫瘤與主胰管及周圍的關(guān)系等因素[31]，從而實(shí)現(xiàn)患者獲益最大化。一項(xiàng)荷蘭的研究[32]發(fā)現(xiàn)除了腫瘤大小，多數(shù)病例腫瘤具有侵襲性，因此對于小型pNEN 應(yīng)考慮其轉(zhuǎn)移能力。

2.2 手術(shù)策略

根據(jù)腫瘤的大小和位置，術(shù)式選擇包括胰十二指腸切除術(shù)、胰體尾切除術(shù)、全胰腺切除術(shù)、腫瘤剜除術(shù)等。關(guān)于選擇何種術(shù)式多數(shù)專家認(rèn)為，對于那些有癥狀、局部分化良好、腫瘤距主胰管距離＞3 mm 的患者，根據(jù)腫瘤位置采取保留胰腺實(shí)質(zhì)的術(shù)式如剜除術(shù)和胰體尾切除術(shù)，以能夠盡可能地保留胰腺的分泌功能，降低術(shù)后分泌功能不全的發(fā)生率[33]。對直徑≥2 cm 的NF-pNEN，目前認(rèn)為超過50%的腫瘤已經(jīng)發(fā)生了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，需選擇胰十二指腸切除術(shù)或帶淋巴結(jié)切除術(shù)的遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)或全胰腺切除術(shù)。如腫瘤位于胰腺體部或尾部，則根據(jù)脾血管系統(tǒng)與肺門的關(guān)系，行保脾遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)[34]。然而不同術(shù)式間的整體獲益情況還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。Finkelstein 等[35]分析顯示，腫瘤剜除術(shù)與標(biāo)準(zhǔn)切除術(shù)相比，雖可獲得更短的手術(shù)時間、更少的失血量，但術(shù)后胰瘺的發(fā)病率更高。

在超過20%的患者中，pNEN 被診斷為區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與局限于胰腺的疾病相比存活率更低。術(shù)中是否進(jìn)行常規(guī)淋巴結(jié)清掃以及清掃范圍和指征目前尚無統(tǒng)一共識。有研究[36]認(rèn)為，淋巴結(jié)受累是可靠的預(yù)后不良跡象，淋巴結(jié)切除術(shù)被認(rèn)為應(yīng)執(zhí)行在所有病例的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式中。但也有研究支持＜2 cm 的病灶術(shù)中難以進(jìn)行充分的淋巴結(jié)清掃，應(yīng)該根據(jù)病理學(xué)分級或?qū)α馨徒Y(jié)進(jìn)行評分綜合判斷。Alexandra 等[37]通過對695 例pNEN 患者回顧分析，結(jié)果顯示，只有9%的患者淋巴結(jié)陽性，因此可根據(jù)術(shù)前創(chuàng)建的淋巴結(jié)風(fēng)險評分來指導(dǎo)手術(shù)策略。許文彥團(tuán)隊(duì)[38]探討了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在NF-pNEN中的治療意義發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑＞3 cm 和病理低分化是NF-pNEN 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素，此類患者預(yù)后差，建議行包含區(qū)域淋巴結(jié)清掃的根治性切除?？傮w來看，R0切除并進(jìn)行淋巴結(jié)清掃是有利的。在清掃范圍方面，Lopez-Aguiar 等[39]認(rèn)為至少應(yīng)切除7 枚淋巴結(jié)才能有效識別轉(zhuǎn)移提高無復(fù)發(fā)生存期。Ding 等[40]則認(rèn)為對于NF-pNEN 淋巴結(jié)清掃范圍在20 枚以上才能達(dá)到陽性淋巴結(jié)識別度。目前關(guān)于這一問題仍缺乏高級別證據(jù)，筆者認(rèn)為，不論何種術(shù)式都應(yīng)盡可能地進(jìn)行詳盡的淋巴結(jié)清掃來排除復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能。

綜上研究，在臨床工作中根據(jù)患者疾病情況和獲益風(fēng)險平衡來個性化制定手術(shù)方式是行之有效的。在以根治為基礎(chǔ)的前提下，對局部浸潤和周圍的淋巴結(jié)進(jìn)行清掃是改善預(yù)后的關(guān)鍵。隨著微創(chuàng)技術(shù)的進(jìn)步，該手術(shù)也可采用腹腔鏡或機(jī)器人的方式，在癥狀控制、去瘤存活的同時也能減小創(chuàng)傷、縮短患者的住院時間。

2.3 肝轉(zhuǎn)移的NF-pNEN的治療

盡管NEN 具有惰性，但45%～90%的患者在患病過程中會出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移?；颊邥霈F(xiàn)繼發(fā)于肝臟病變的全身癥狀，降低其生活質(zhì)量和預(yù)后。雖然手術(shù)治療已被接收為唯一潛在的治愈選擇，但關(guān)于手術(shù)有效性的爭議仍然存在。根據(jù)ENETS 指南建議，在沒有腹外疾病的情況下，如有可能進(jìn)行根治性切除（腫瘤切除率＞90%），建議積極采取手術(shù)治療。Saxena 等[41]也證實(shí)了5 年接受肝切除術(shù)治療的患者的存活率可能高達(dá)60%。相比之下，對存在肝轉(zhuǎn)移、腫瘤分級為G1～G2、綜合狀態(tài)良好的患者，多數(shù)研究[42-43]支持位于胰頭的腫瘤引起的并發(fā)癥（如黃疸）的管理無需手術(shù)，位于胰體尾部的患者對原發(fā)腫瘤進(jìn)行姑息性切除會獲得更好的生存獲益。筆者認(rèn)為，由于前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)的難以進(jìn)行，手術(shù)治療NEN 肝轉(zhuǎn)移的爭議將持續(xù)存在。不同治療之間的選擇偏倚如腫瘤負(fù)荷、患者的全身情況等，均會使肝切除術(shù)對患者長期預(yù)后的影響難以評估。

對于轉(zhuǎn)移灶彌漫分布于肝臟兩葉、無法切除的Ⅲ型肝轉(zhuǎn)移患者，如果原發(fā)灶不能完整切除，單純切除或減瘤肝臟轉(zhuǎn)移灶可能是無效的。但多數(shù)研究[44-45]認(rèn)為，這部分患者雖然已錯過了有效的根治性切除階段，但手術(shù)仍然在他們的治療中發(fā)揮著核心作用。Chawla 等[46]通過對4 038 例合并轉(zhuǎn)移的pNEN 患者進(jìn)行分析后得出，與不切除腫瘤相比，原發(fā)性腫瘤或轉(zhuǎn)移性疾病的切除均顯著改善了總生存時間。從疾病分期的角度來看，低級別、G3 期、分化良好的pNEN 患者手術(shù)的作用效果仍存在探索。Deng 等[47]分析了150 例接受切除術(shù)的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（pancreatic neuroendocrine tumor，pNET）患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)在沒有癥狀的情況下，根治性切除術(shù)可用于表現(xiàn)良好、級別較高（G2 或更高）的患者。在Moris 等[48]的研究中，肝移植可能為彌漫性肝轉(zhuǎn)移患者提供生存益處，但需嚴(yán)格選擇患者，把控手術(shù)條件。在腫瘤特點(diǎn)的限制下，劉俊等[49]肯定了姑息性切除后加以術(shù)后輔助放化療的效果。對于失去根治性手術(shù)治療的患者，術(shù)后積極應(yīng)用內(nèi)科藥物如生長抑素類似物、分子靶向藥物和細(xì)胞毒化療藥物治療尤為重要[50]。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，NF-pNEN 起病隱匿，預(yù)后差異大。在無明顯臨床體征的限制下，初始病情檢查應(yīng)包括全身增強(qiáng)CT，以評估肝臟負(fù)荷，根據(jù)肝臟浸潤模式對患者進(jìn)行分類，并檢測肝外疾病。如考慮對患者進(jìn)行肝切除術(shù)，應(yīng)進(jìn)行肝臟MRI 檢查。在影像學(xué)基礎(chǔ)上加以實(shí)驗(yàn)室和PET/CT 能夠進(jìn)一步明確診斷和排除全身轉(zhuǎn)移的可能。在治療方面，外科手術(shù)仍是治療此類腫瘤的首選方法，即使是發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移，姑息性手術(shù)也有一定效果。除非發(fā)生了高級別的G3 期轉(zhuǎn)移才采用輔助治療，個性化治療尤為重要。當(dāng)然，手術(shù)治療的前提是對患者的隨訪時間進(jìn)行嚴(yán)格把控。針對不同人群制定不同的隨訪時間，以防止錯過最佳的治療時間。腫瘤分期、分化程度、病理分型、手術(shù)切除等都可能是影響生存和預(yù)后的重要因素。鑒于NF-pNEN臨床發(fā)病率低，其規(guī)范、有效、及時的診斷和治療有待于更多病例的積累和長期隨訪的結(jié)果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：郭艷、張明主要負(fù)責(zé)文章撰寫；喬建梁、李軍、孟興凱主要負(fù)責(zé)對論文內(nèi)容的修改和審校。