輕中度與重度PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎的臨床和CT特征比較

阮磊 趙衍琨 楊虹 王芳 楊建濤 江海濤

程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）是一種主要表達(dá)于T 淋巴細(xì)胞表面的膜蛋白受體，腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-1 與程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）結(jié)合后，能抑制T 淋巴細(xì)胞的效應(yīng)，從而產(chǎn)生免疫逃避[1]。近年來，PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）在癌癥治療領(lǐng)域中的應(yīng)用有了較大突破，可通過促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)來延長患者的生存期[2]。然而，ICI 亦可導(dǎo)致免疫反應(yīng)失調(diào)，進(jìn)而引發(fā)ICI 相關(guān)性肺炎等不良事件，嚴(yán)重者可進(jìn)展為呼吸衰竭和死亡[3-4]。本文對(duì)輕中度與重度PD-1/PD-L1 ICI 相關(guān)性肺炎的臨床和CT 特征差異作一分析，以期為ICI 相關(guān)性肺炎嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)和臨床治療決策提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2018 年9 月至2021 年9 月在浙江省腫瘤醫(yī)院接受PD-1/PD-L1 ICI 治療且發(fā)生ICI 相關(guān)性肺炎的21 例患者為研究對(duì)象，男7 例，女14 例；年齡48～80（62±8）歲；原發(fā)灶病理類型為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）11 例，食管鱗癌3例，小細(xì)胞肺癌2 例，肝細(xì)胞肝癌2 例，鼻咽癌1，胸腺癌1 例，舌鱗癌1 例；發(fā)生肺炎時(shí)有呼吸系統(tǒng)癥狀（主要包括咳嗽咳痰、胸悶氣急、發(fā)熱和呼吸衰竭等）14例，無癥狀7 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有腫瘤PD-1/PDL1 ICI 治療史；（2）出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或原有癥狀加重，或胸部CT 檢查提示新發(fā)病灶；（3）經(jīng)激素治療后，CT 復(fù)查顯示肺部病灶吸收好轉(zhuǎn)。排除肺部新發(fā)病灶證實(shí)為感染性病變或放射性損傷的患者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（批準(zhǔn)文號(hào)：IRB-2022-48），所有患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集所有患者性別、年齡、BMI、ICI治療至肺炎發(fā)生時(shí)間、吸煙史、原發(fā)灶分類、原發(fā)灶病理類型、放療史、ICI、免疫治療方式、免疫治療線數(shù)、臨床癥狀等臨床資料。

1.2.2 CT 檢查 采用Siemens Sensation 16 層、GE Brightspeed 64 層螺旋CT 機(jī)進(jìn)行檢查（掃描條件120 kV，100～120 mA；層厚5 mm；間隔5 mm；以1.0 或1.25 mm 高分辨算法重建肺窗）?；颊呷⊙雠P位，雙手上舉至頭頂，掃描范圍從胸廓入口至肋膈角水平。由2位5 年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師對(duì)患者肺部薄層CT圖像進(jìn)行評(píng)價(jià)，相關(guān)參數(shù)主要包括CT 分型、病灶密度、小葉間隔有無增厚、病變分布、病灶位置、病灶兩肺對(duì)稱與否、有無胸腔積液等。其中CT 分型包括機(jī)化性肺炎（organizing pneumonia，OP）型、非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）型、過敏性肺炎（hypersensitivity pneumonia，HP）型和急性間質(zhì)性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）/彌漫性肺泡損傷（diffuse alveolar damage，DAD）型。OP 型主要表現(xiàn)為肺內(nèi)斑片狀高密度影，病灶內(nèi)可伴支氣管影及小葉間隔增厚，病灶周圍可伴邊界不清的磨玻璃密度影；NSIP 型主要表現(xiàn)為雙肺胸膜下分布的磨玻璃密度影，伴有不規(guī)則網(wǎng)狀影或牽引性支氣管擴(kuò)張；HP 型主要表現(xiàn)為雙肺全肺密度稍增加、透亮度減低，或雙肺彌漫的磨玻璃密度影；AIP/DAD 型主要表現(xiàn)為雙肺大片磨玻璃密度影伴小葉間隔增厚，可呈“鋪路石”征表現(xiàn)，見圖1。

圖1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)性肺炎的CT 分型（A：機(jī)化性肺炎型；B：非特異性間質(zhì)性肺炎型；C：過敏性肺炎型；D：急性間質(zhì)性肺炎/彌漫性肺泡損傷型）

1.2.3 ICI 相關(guān)性肺炎嚴(yán)重程度評(píng)價(jià) 依據(jù)美國衛(wèi)生和公共服務(wù)部2017 年11 月27 日發(fā)布的不良事件評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)5.0 版[5]，將ICI 相關(guān)性肺炎分為輕中度（1～2級(jí)）和重度（3 級(jí)及以上），其中輕中度ICI 相關(guān)性肺炎定義為患者無癥狀，或僅有無需吸氧的輕中度癥狀（如胸悶氣急、咳嗽咳痰、發(fā)熱等）；重度ICI 相關(guān)性肺炎定義為存在需要吸氧或住院治療的嚴(yán)重癥狀，或發(fā)生呼吸衰竭。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 輕中度與重度ICI 相關(guān)性肺炎患者的臨床特征比較 21例ICI相關(guān)性肺炎患者中，輕中度14例（66.7%），重度7 例（33.3%）。輕中度組女性、無癥狀患者占比以及BMI 均明顯高于重度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者在年齡、ICI 治療至肺炎發(fā)生時(shí)間、吸煙史、原發(fā)灶分類、原發(fā)灶病理類型、放療史、ICI 類型、免疫治療方式、免疫治療線數(shù)、胸悶氣急、咳嗽咳痰、發(fā)熱、呼吸衰竭等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 輕中度與重度ICI 相關(guān)性肺炎患者的臨床特征比較

2.2 輕中度與重度ICI 相關(guān)性肺炎患者的CT 特征比較 輕中度組CT 分型為OP 型、病灶僅位于肺外周、病灶兩肺未對(duì)稱的占比均明顯高于重度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組患者在病灶密度、小葉間隔增厚、病變分布、胸腔積液等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 輕中度與重度ICI相關(guān)性肺炎患者的CT 特征比較[例（%）]

3 討論

隨著ICI 在癌癥治療中的應(yīng)用增多，其導(dǎo)致的不同于化療或放療毒性譜的免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）也被廣泛報(bào)道[5]。ICI 相關(guān)性肺炎是一種臨床上較為少見的irAEs，但真實(shí)世界中ICI 相關(guān)性肺炎發(fā)生率遠(yuǎn)高于研究報(bào)道[6]。臨床上通常根據(jù)患者癥狀和（或）影像學(xué)表現(xiàn)和不良事件對(duì)ICI 相關(guān)性肺炎進(jìn)行分級(jí)：1～2 級(jí)為輕中度肺炎，患者可無癥狀或出現(xiàn)輕中度癥狀，無新的或惡化加劇的缺氧表現(xiàn)，使用類固醇能得到顯著緩解；3～4 級(jí)為重度肺炎，患者有明顯癥狀、新的或惡化的缺氧表現(xiàn)，或危及生命的呼吸損害，往往需要住院或ICU 治療并終生停用免疫抑制劑，在開始積極的靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍前，需要進(jìn)行支氣管鏡或其他檢查以排除感染性或其他病因[7]。因此，對(duì)ICI 相關(guān)性肺炎進(jìn)行準(zhǔn)確診斷和及時(shí)干預(yù)對(duì)患者（特別是重癥患者）的生存預(yù)后至關(guān)重要。Nishino 等[8]的Meta 分析結(jié)果顯示，NSCLC 患者發(fā)生所有級(jí)別（4.1%）和≥3 級(jí)（0.8%）肺炎的概率均明顯高于黑色素瘤，但本研究結(jié)果顯示原發(fā)灶病理類型是否為NSCLC 與ICI 相關(guān)性肺炎嚴(yán)重程度關(guān)系不大。不同ICI 相關(guān)性肺炎患者的臨床表現(xiàn)各不相同，常見癥狀是呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱和胸痛，輕者可僅為影像學(xué)表現(xiàn)異常的亞急性或亞臨床無癥狀，嚴(yán)重者可出現(xiàn)快速急性呼吸衰竭甚至死亡[9-11]。本研究表明，ICI 相關(guān)性肺炎可發(fā)展為呼吸衰竭，應(yīng)及時(shí)采取措施干預(yù)，防止輕癥向重癥發(fā)展。本研究結(jié)果還顯示，輕中度與重度ICI 相關(guān)性肺炎患者在女性、無癥狀患者占比以及BMI 方面存在明顯差異。另有研究表明，高體脂可通過多種信號(hào)通路來影響接受全身治療的癌癥患者的毒性反應(yīng)[12-13]。Cortellini 等[14]研究表明，在接受ICI 治療的癌癥患者中，BMI 較高的患者irAEs發(fā)生率更高。Zhang 等[15]研究表明，與體重正常的患者比較，肥胖患者肺部irAEs 發(fā)生率明顯升高。

由于ICI 相關(guān)性肺炎癥狀多樣，僅憑臨床癥狀難以及時(shí)作出準(zhǔn)確的診斷，但胸部CT 檢查在ICI 相關(guān)性肺炎的診斷中（尤其是對(duì)于無癥狀者）起著重要作用。ICI 相關(guān)性肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)各不相同，包括散在或彌漫性磨玻璃影、實(shí)性病變、小葉間隔增厚、網(wǎng)狀陰影、廣泛的分支擴(kuò)張、結(jié)節(jié)和纖維條影，以雙肺下葉分布為多見[16-17]。本研究結(jié)果顯示，ICI 相關(guān)性肺炎多表現(xiàn)為雙肺分布的磨玻璃密度和磨玻璃-實(shí)性混合密度病灶，少數(shù)可伴胸腔積液。此外亦有研究將ICI 相關(guān)性肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行CT 分型，主要包括OP 型、NSIP 型、HP 型和DAD 型，其中最常見的是OP 型，其次為NSIP 型和HP 型[18-20]，與本研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，輕中度與重度ICI 相關(guān)性肺炎患者在CT 分型方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，前者主要為OP 型和NSIP 型，后者主要為HP 型和AIP/DAD 型。Saito 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，CT 分型為DAD 型是ICI 相關(guān)性肺炎患者不良預(yù)后的影響因素之一。本研究結(jié)果顯示，輕中度ICI相關(guān)性肺炎患者CT 特征主要為肺外周非對(duì)稱性分布病灶，而重度ICI 相關(guān)性肺炎患者主要為肺外周和中心同時(shí)分布的對(duì)稱性病灶，說明輕中度與重度ICI 相關(guān)性肺炎的CT 特征存在一定的差異。

本研究存在一定局限性。首先，本研究樣納入的均為激素治療有效病例，而部分ICI 相關(guān)性肺炎患者也可表現(xiàn)為激素治療無效，因此本研究樣本量較少，仍需要大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究。其次，本研究未納入其他實(shí)驗(yàn)室或血液生化等臨床指標(biāo)。最后，本研究未對(duì)輕中度和重度ICI 相關(guān)性肺炎患者的影像轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行對(duì)比研究。

綜上所述，輕中度與重度ICI 相關(guān)性肺炎患者性別占比、BMI、無癥狀等臨床特征以及CT 分型、病灶位置、病灶兩肺對(duì)稱等CT 特征存在明顯差異。