理中湯加減治療非酒精性脂肪性肝病臨床研究*

王月明,李澤鵬,周曉玲,沈新輝

1.柳州市中醫(yī)醫(yī)院,柳州市壯醫(yī)醫(yī)院,廣西 柳州 545001; 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530200

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指排除酒精及相關(guān)因素導(dǎo)致的以肝脂肪變性、脂肪沉積為主要病理變化的代謝應(yīng)激性肝損傷,與胰島素抵抗與遺傳易感等因素密切相關(guān)。NAFLD可逐漸進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化及肝細(xì)胞癌等[1]。近年來,NAFLD的發(fā)病率隨著肥胖和代謝綜合征的增多而逐年上升,在我國(guó)成人中發(fā)病率已達(dá)20%～33%,在肥胖人群中的發(fā)病率可達(dá)75%[2]。

本課題組前期分別對(duì)代謝綜合征與NAFLD患者進(jìn)行中醫(yī)體質(zhì)研究,結(jié)果顯示,陽虛體質(zhì)患者分別占80%和71.3%,并且以陽虛兼痰濕質(zhì)為主[3-4]?；诖私Y(jié)果,本課題組認(rèn)為NAFLD的發(fā)病與機(jī)體脾陽不足、脾失健運(yùn)、痰濕蘊(yùn)結(jié)有關(guān),據(jù)此提出了溫中健脾的治法,并且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了溫中健脾法對(duì)NAFLD大鼠具有明顯的治療作用[5-6]。本次研究圍繞非酒精性脂肪性肝病的核心病機(jī)——脾陽不足,以溫中健脾之理中湯為主方,隨證加減,觀察其對(duì)患者肝功能指標(biāo)、血脂、血糖等影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2021年1月柳州市中醫(yī)醫(yī)院門診及住院部收治NAFLD患者110例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組,每組各55例。兩組患者一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,具體資料見表1。本研究已通過柳州市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核(倫理審批號(hào):2020JUN-KY-YN-037-01)。

表1 兩組NAFLD患者一般資料比較

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018 更新版)》[7]中非酒精性脂肪性肝病的診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)臨床辨證為NAFLD脾陽不足證,主癥為形體肥胖,右脅下隱痛,周身困重,次癥為乏力,脘痞,食少,畏寒肢冷,口淡不渴,大便溏瀉,舌淡苔白潤(rùn),脈沉細(xì)或沉遲無力;(3)年齡18～65 周歲,性別不限;(4)臨床肝功能檢查提示血清轉(zhuǎn)氨酶丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alamine aminotransferase,ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶(glutamine transpeptidase,GGT)升高;(5)4周內(nèi)無其他方案治療史,告知研究事項(xiàng)后,患者或其家屬簽署知情同意書。

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(1)合并其他嚴(yán)重的消化系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等患者;(2)嚴(yán)重肝功能損傷(轉(zhuǎn)氨酶超過正常值上限10倍,伴或不伴有膽紅素超過正常值上限2倍);(3)患有甲狀腺功能異常、惡性腫瘤等影響血糖血脂疾病者;(4)同時(shí)使用降血脂藥、降血糖藥、益生菌等其他治療NAFLD藥物者;(5)妊娠期、哺乳期婦女或正在備孕的育齡婦女;(6)有中藥過敏史或其他原因不宜服用中藥治療者。

1.4 治療方法對(duì)照組給予多烯磷脂酰膽堿[賽諾菲(北京)制藥有限公司,批號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字H20059010]治療,每次2粒,每日3次,連續(xù)治療12周,在治療的同時(shí)進(jìn)行健康飲食及合理運(yùn)動(dòng)的指導(dǎo)和培訓(xùn)。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用理中湯,方藥組成:人參15 g,干姜15 g,炙甘草15 g,白術(shù)15 g。合并肝郁氣滯者加柴胡12 g,白芍12 g,枳殼12 g;合并痰濕內(nèi)蘊(yùn)者加陳皮 12 g,茯苓15 g,澤瀉15 g;合并濕熱蘊(yùn)結(jié)者加茵陳15 g,虎杖12 g,澤瀉15 g;合并痰瘀互結(jié)者加陳皮12 g,山楂15 g,丹參15 g。每日1劑,上藥加入適量水,常規(guī)煎煮過濾后,分早晚2次溫服,連續(xù)治療12周。

1.5 觀察指標(biāo)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]對(duì)兩組患者治療前后中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)分,主癥形體肥胖、周身困重、右脅肋不適或脹滿等按無(0分)、輕度(2分)、中度(4分)、重度(6分)計(jì)分;次癥乏力、脘痞、食少、畏寒肢冷、口淡不渴、大便溏瀉等按無(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)計(jì)分,分?jǐn)?shù)越高,證候越嚴(yán)重。

檢測(cè)兩組患者治療前后ALT、 AST、 GGT、總膽固醇(total cholesterol,CHOL)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)水平。檢測(cè)兩組患者治療前后空腹血糖(fasting blood-glucose,FBG)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、糖化血紅蛋白A1c(Hemoglobin A1c,HbA1c)水平,并根據(jù)公式HOMA-IR=FPG(mmol·L-1)×FINS(μU·mL-1)/22.5,計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)情況;采用肝臟瞬時(shí)彈性成像測(cè)量肝臟硬度值(liver stiffness measurement,LSM)和受控衰減參數(shù)值(controlled attenuation parameter,CAP)。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]制定。顯效:中醫(yī)證候積分減少率>70%,轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常,血脂、血糖及胰島素抵抗指數(shù)下降超過30%,肝臟瞬時(shí)彈性成像明顯改善;有效:中醫(yī)證候積分減少率為40%～<70%,但轉(zhuǎn)氨酶、血脂、血糖及胰島素抵抗指數(shù)下降超過20%,肝臟瞬時(shí)彈性成像一定程度改善;無效:中醫(yī)證候積分減少率<40%,各項(xiàng)檢驗(yàn)及檢查未見明顯改善。

中醫(yī)證候積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%

有效率=(顯效+有效)/×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組NAFLD患者臨床療效比較觀察組有效率為85.45%,高于對(duì)照組的54.55%(P<0.05),見表2。

表2 兩組NAFLD患者臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組NAFLD患者治療前后肝功能指標(biāo)比較兩組患者治療后ALT、AST、GGT水平低于本組治療前,治療后觀察組低于對(duì)照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組NAFLD患者治療前后 肝功能指標(biāo)比較

2.3 兩組NAFLD患者治療前后FBG、FINS、HbA1c、HOMA-IR比較兩組患者治療后FBG、HOMA-IR、FINS、HbA1c低于本組治療前,且治療后觀察組FBG、HOMA-IR低于對(duì)照組(P<0.05),治療后觀察組FINS、HbA1c水平與對(duì)照組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 兩組NAFLD患者治療前后FBG、FINS、HbA1c、HOMA-IR比較

2.4 兩組NAFLD患者治療前后血脂水平比較兩組患者治療后CHOL、TG、LDL-C水平低于本組治療前,治療后觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組NAFLD患者治療前后CHOL、TG、 LDL-C比較

2.5 兩組NAFLD患者治療前后LSM、CAP水平比較兩組患者治療后LSM、CAP水平低于本組治療前,且治療后觀察組CAP水平低于對(duì)照組(P<0.05),治療后觀察組LSM水平與對(duì)照組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 兩組NAFLD患者治療前后 LSM、CAP水平比較

2.6 兩組NAFLD患者治療前后中醫(yī)證候積分比較兩組患者治療后中醫(yī)證候積分低于本組治療前,治療后觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見表7。

表7 兩組NAFLD患者治療前后 中醫(yī)證候積分比較 分)

3 討論

NAFLD隨著病情進(jìn)展可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌[9],且有研究表明,NAFLD的發(fā)生與代謝綜合征、心血管疾病及腸道腫瘤等疾病密切相關(guān)[10-12]。目前,國(guó)內(nèi)外對(duì)于NAFLD的治療仍以改變飲食結(jié)構(gòu)、減輕體質(zhì)量、降血脂、抗氧化或抗炎等綜合干預(yù)為主[13- 14]。近年來,中醫(yī)藥在NAFLD的治療中取得了可觀的成績(jī),大量研究結(jié)果表明[15-17],中醫(yī)藥對(duì)于NAFLD或NASH有明顯療效。在NAFLD發(fā)生發(fā)展過程中有多個(gè)病機(jī)過程參與,包括脾失健運(yùn)、肝失疏泄、腎氣不足、痰濕內(nèi)阻、痰瘀互結(jié)等[18]。諸多研究者對(duì)于NAFLD的認(rèn)識(shí)不盡相同,且由于地域、人群特征的不同,發(fā)病特征也有差異,不同醫(yī)家選方用藥各有不同。因此,當(dāng)前中醫(yī)藥治療NAFLD的研究中存在辨證論治難以統(tǒng)一、方藥靶向不清等問題。針對(duì)這一問題,本課題組前期運(yùn)用可視化中醫(yī)辨證手段——醫(yī)用紅外熱成像技術(shù),對(duì)NAFLD患者中醫(yī)體質(zhì)與證型分布特點(diǎn)進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)中醫(yī)體質(zhì)分布最多的為陽虛兼痰濕質(zhì),證候分布較多的為脾陽虛證、濕濁內(nèi)停證[4]。因此,可推測(cè)NAFLD是由于機(jī)體脾陽不足、脾失健運(yùn)導(dǎo)致的痰濕積聚于肝臟而形成。

《中西匯通醫(yī)經(jīng)精義》中有“脾生膏脂”“脂脾所司”的記載。NAFLD雖病位在肝,但其發(fā)病與脾胃功能異常密切相關(guān),并以脾陽不足為關(guān)鍵[19]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)靈樞集注》述:“中焦之氣,蒸津液,化其精微,溢于外則皮肉膏肥,余于內(nèi)則膏肓豐滿?！敝炯锤嘀?是人體津液的產(chǎn)物,由脾胃運(yùn)化水谷生成,并依賴于脾陽的溫煦及脾臟運(yùn)化功能散精于肝,布散周身,濡養(yǎng)臟腑、四肢。當(dāng)水谷精微攝入過多,超過脾氣散精的范疇,或其他因素導(dǎo)致脾陽不振,運(yùn)化失職,水谷精微物質(zhì)不能散布四周,津液在皮肉或膏脂間聚積為痰濕,則發(fā)生肥胖和NAFLD。痰濕停留體內(nèi)必困于脾,又會(huì)加重脾陽不足,因而NAFLD患者可能出現(xiàn)倦怠、食欲不振、腹部脹滿、四肢不溫或大便黏等癥狀[20]。

文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn),歷代醫(yī)家治療NAFLD的方藥多集中在溫中、健脾、祛濕、理氣等幾個(gè)方面,并且溫中健脾是最主要的治法[21]。理中湯出自《傷寒論》,為溫中健脾經(jīng)典方劑,由人參、白術(shù)、干姜、炙甘草組成,人參、白術(shù)和炙甘草均具有健脾益氣之功,加干姜助溫運(yùn)蒸化,四藥合用溫補(bǔ)脾陽,推動(dòng)“中焦之氣”,從而“蒸津液,化其精微”。研究顯示,理中湯在減輕肝臟氧化應(yīng)激、增強(qiáng)肝臟抗炎抗氧化能力,抑制肝脂肪變性等方面中發(fā)揮作用[22-23]。臨床研究結(jié)果提示,加味理中湯治療NAFLD,可降低患者轉(zhuǎn)氨酶、血脂水平,改善NAFLD程度[24]。因此,本次研究以理中湯為NAFLD的主要靶向治療方劑,針對(duì)NAFLD的核心病機(jī)進(jìn)行治療,并根據(jù)患者臨床表現(xiàn)的不同“標(biāo)證”加味,符合中醫(yī)辨證論治原則與臨床實(shí)際。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后中醫(yī)證候積分明顯低于對(duì)照組,可見理中湯可明顯減輕患者臨床癥狀,改善生活質(zhì)量,療效更顯著。

胰島素抵抗是NAFLD發(fā)病機(jī)制中的重要一環(huán)[25],“二次打擊”學(xué)說中提出,胰島素抵抗導(dǎo)致肝細(xì)胞合成和轉(zhuǎn)運(yùn)三酰甘油功能紊亂,脂質(zhì)過度聚集于細(xì)胞內(nèi),為NAFLD發(fā)生的“首次打擊”[26];細(xì)胞內(nèi)增加的游離脂肪酸使得線粒體β氧化作用增強(qiáng),活性氧產(chǎn)生增多,引起氧化應(yīng)激、炎癥,損傷肝細(xì)胞,形成“第二次打擊”[27]。ALT、GGT與AST主要存在于肝細(xì)胞胞質(zhì)與細(xì)胞核內(nèi),當(dāng)肝細(xì)胞破壞時(shí),ALT、AST、GGT釋放,血清中濃度升高。因此,選擇上述指標(biāo)作為檢測(cè)肝細(xì)胞功能與肝臟受損程度的敏感指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示,與治療前比較,觀察組患者血清ALT、AST及GGT明顯下降,且低于同期對(duì)照組(P<0.05),提示肝細(xì)胞損傷減輕。再對(duì)胰島素抵抗指數(shù)與血清CHOL、TG、LDL-C水平進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)觀察組患者胰島素抵抗指數(shù)及血脂水平均低于治療前(P<0.05),推測(cè)理中湯可改善患者胰島素抵抗,促進(jìn)肝細(xì)胞對(duì)脂肪的攝取與轉(zhuǎn)化功能,降低脂質(zhì)聚集對(duì)肝細(xì)胞的損傷,而這一作用與中焦虛寒得以糾正,脾陽推動(dòng)中焦運(yùn)化,促進(jìn)脂質(zhì)代謝作用相契合。運(yùn)用瞬時(shí)彈性成像技術(shù),對(duì)患者肝臟脂肪變性程度進(jìn)行定量評(píng)估,結(jié)果顯示,觀察組患者肝臟脂肪變性程度較治療前明顯下降,且低于同期對(duì)照組(P<0.05),更為直觀地說明了理中湯具有治療NAFLD,發(fā)揮了防止肝臟纖維化的作用。

綜上所述,理中湯加減治療非酒精性脂肪性肝病,可有效改善患者肝功能指標(biāo)、血脂水平及胰島素抵抗情況,緩解臨床癥狀,提高生活質(zhì)量。但本次觀察療程較短,樣本量較少,且溫中健脾法治療NAFLD的作用及機(jī)制尚未清楚。因此,在下一步的研究工作中,將以多樣本、多中心、多療程的方式進(jìn)行深入研究和探討。