小兒清熱止咳口服液致腹瀉1例的不良反應(yīng)原因分析

劉云,黃毅楦,魏小勤,張輝煌,李野鵬

在我國(guó)上市后的中成藥中藥品說(shuō)明書(shū)存在藥品配伍禁忌、藥品不良反應(yīng)(ADR)、藥物相互作用、兒童用法用量、用藥療程等警示信息闕如現(xiàn)象。高學(xué)敏等[1]文獻(xiàn)資料中顯示我國(guó)《國(guó)家基本藥物目錄》2012年版中44個(gè)兒童中成藥品種中用藥劑量無(wú)明確年齡分段的有30個(gè),尤其是成人兒童共用的31個(gè)品種中,無(wú)明確兒童年齡分段的用藥劑量品種占27個(gè),藥品說(shuō)明書(shū)中用藥推薦劑量?jī)H使用“小兒酌減”“兒童酌減”“兒童在醫(yī)師指導(dǎo)下使用”“兒童遵醫(yī)囑”等字樣,未對(duì)兒童用藥提供有效指導(dǎo)。兒童因肺功能發(fā)育不完善,易受病原體侵襲而引發(fā)呼吸道疾病,而小兒清熱止咳口服液具有清熱宣肺、平喘利咽的功效,劉遼等[2]文獻(xiàn)資料中顯示該藥2012年進(jìn)入醫(yī)院兒科口服中成藥用藥頻度(DDDs)排序前10位,一定程度說(shuō)明該藥在兒童中使用頻率較高,而該藥說(shuō)明書(shū)中無(wú)1歲以下嬰兒用法用量推薦,僅使用“嬰兒在醫(yī)師指導(dǎo)下服用”,且不良反應(yīng)描述為“尚不明確”,在臨床使用中存在超說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)。文章對(duì)1例患兒使用小兒清熱止咳口服液出現(xiàn)“腹瀉”的可能原因進(jìn)行分析討論。

1 病例資料

患兒,女,年齡7個(gè)月,體質(zhì)量8 kg。2018年11月12日因“咳嗽咯痰”就診醫(yī)院兒科門(mén)診,診斷為“急性支氣管炎”,隨即接受“馬來(lái)酸氯苯那敏片0.8 mg口服,每天3次;頭孢克肟顆粒16 mg口服,每天2次;小兒清熱止咳口服液(江西民濟(jì)藥業(yè)有限公司生產(chǎn))2.5 ml口服,每天3次”治療。次日患兒家長(zhǎng)返院訴12日患兒服用上述藥物后約2 h出現(xiàn)腹瀉癥狀,大便呈稀水樣、量少,共2次。13日上午再次服用上述藥物后仍出現(xiàn)腹瀉,大便呈稀水樣、量少,共3次。13日腹瀉后未再服用上述藥物立即返院,詢問(wèn)患兒既往服用小兒清熱止咳口服液有出現(xiàn)腹瀉癥狀(具體情況不詳),否認(rèn)不潔飲食史。遂予停用小兒清熱止咳口服液,其余藥品繼續(xù)服用,次日家屬返院訴停用小兒清熱止咳口服液后未再出現(xiàn)腹瀉癥狀。

2 討 論

2.1 小兒清熱止咳口服液導(dǎo)致腹瀉的相關(guān)性分析 患兒同服馬來(lái)酸氯苯那敏片、頭孢克肟顆粒、小兒清熱止咳口服液過(guò)程中出現(xiàn)“腹瀉”,停用小兒清熱止咳口服液,繼續(xù)服用上述兩種藥物后未再出現(xiàn)“腹瀉”。在馬來(lái)酸氯苯那敏片藥品說(shuō)明書(shū)中無(wú)“腹瀉”不良反應(yīng)描述,也未查閱到相關(guān)文獻(xiàn)資料;頭孢克肟顆粒藥品說(shuō)明書(shū)中“腹瀉”等消化道癥狀不良反應(yīng)發(fā)生率為0.87%。根據(jù)諾氏評(píng)估量表進(jìn)行評(píng)分,小兒清熱止咳口服液引起該患兒腹瀉的諾氏評(píng)估結(jié)果為5分,為很可能有關(guān)(即具有客觀證據(jù)或定量檢測(cè)結(jié)果支持),見(jiàn)表1;馬來(lái)酸氯苯那敏片得分為0分,為可疑(即屬于偶然的或基本無(wú)關(guān)聯(lián)的情況),見(jiàn)表2;頭孢克肟顆粒得分為2分,為可能有關(guān)(即屬于既不能夠被充分證實(shí),又不能夠被完全否定的情況),見(jiàn)表3。根據(jù)評(píng)估得分表明該例患兒“腹瀉”很可能是由小兒清熱止咳口服液導(dǎo)致。

表1 小兒清熱止咳口服液引起患兒腹瀉的諾氏評(píng)估結(jié)果

表3 頭孢克肟顆粒引起患兒腹瀉的諾氏評(píng)估結(jié)果

2.2 ADR是在藥物與機(jī)體相互作用下出現(xiàn),受諸多因素的影響 引起ADR發(fā)生的原因主要涵蓋藥物方面的因素(包括藥物的選擇性和質(zhì)量、藥物的輔料及附加劑、藥物的劑量和劑型、藥物的療程和給藥途徑等);機(jī)體方面的因素(包括種族差異、年齡、性別、機(jī)體病理情況、生活環(huán)境、飲食習(xí)慣等);其他因素包括給藥時(shí)間、合并用藥等。小兒清熱止咳口服液說(shuō)明書(shū)批準(zhǔn)的功能主治為:清熱宣肺、平喘、利咽,用于小兒外感風(fēng)熱所致的感冒,癥見(jiàn)發(fā)熱惡寒、咳嗽痰黃、氣促喘息、口干音啞、咽喉腫痛。其說(shuō)明書(shū)中對(duì)不良反應(yīng)、禁忌證的描述均為“尚不明確”,按照新的ADR定義(藥品說(shuō)明書(shū)中未載明的ADR或說(shuō)明書(shū)中已有描述,但ADR發(fā)生的性質(zhì)、程度、后果或者頻率與說(shuō)明書(shū)描述不一致或更嚴(yán)重,按照新的ADR處理)該例ADR判定為“新的”;若ADR導(dǎo)致死亡,危及生命安全,致癌、致畸、致出生缺陷,導(dǎo)致顯著的或永久的人體傷殘或者器官功能的損傷,導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長(zhǎng)或?qū)е缕渌匾t(yī)學(xué)事件等則判為嚴(yán)重藥品不良反應(yīng),該患者ADR程度判為“一般”。現(xiàn)就小兒清熱止咳口服液引起“腹瀉”的可能原因進(jìn)行如下探討:

2.2.1 機(jī)體方面的因素:本次病例年齡7個(gè)月,為嬰兒期。嬰兒期機(jī)體各臟器尚處于生長(zhǎng)發(fā)育的特殊階段,機(jī)體胃腸道調(diào)節(jié)功能較弱,肝臟酶系統(tǒng)發(fā)育不全,腎臟排泄功能差等,抵御外界的能力較差,對(duì)藥物的耐受性差、敏感性增加,是易發(fā)生ADR的因素之一。

2.2.2 藥物方面的因素:小兒清熱止咳合劑是由麻黃、炒苦杏仁、石膏、甘草、黃芩、板藍(lán)根及北豆根7味中藥制成的中藥復(fù)方制劑,各組分制劑均有相關(guān)藥品不良反應(yīng)的報(bào)道。

麻黃具有發(fā)汗解表、宣肺平喘、利水消腫等功效,其作為一味解表藥在方劑組方中與不同藥物配伍而發(fā)揮不同的治療作用。麻黃及其提取物主要有效物質(zhì)為1-麻黃堿和d-偽麻黃堿,麻黃堿能夠直接激動(dòng)腎上腺素受體,發(fā)揮興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)、增加心肌收縮力、松弛支氣管平滑肌等藥理作用。偽麻黃堿為麻黃堿的異構(gòu)體,可收縮上呼吸道毛細(xì)血管,消除鼻咽部黏膜充血、腫脹、減輕鼻塞癥狀,對(duì)心率、血壓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)明顯影響,多用于改善感冒引起的相關(guān)鼻充血癥狀。張文靜等[3]研究報(bào)道,麻黃及其提取物報(bào)道的ADR包括心血管系統(tǒng)毒性(冠狀動(dòng)脈血管收縮、血管痙攣、心律失常、心肌缺血及雙心室功能障礙等)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性(煩躁、失眠、焦慮、幻覺(jué)及四肢震顫等)、肝毒性(麻黃為引起兒童藥物性肝損害的主要中藥,其引起的急性肝損害的臨床表現(xiàn)有疲勞、惡心、腹部不適、黃疸等,類似急性病毒性肝炎)、其他器官毒性(腎毒性、排尿困難、橫紋肌溶解、藥疹、閉角型青光眼及胃腸道疾病等)。

杏仁又叫苦杏仁,具有降氣止咳平喘、潤(rùn)腸通便功效,臨床上常用于治療咳嗽氣喘、胸滿痰多、腸燥便秘等。杏仁主要成分為苦杏仁苷,藥理作用主要有止咳平喘、抗胃潰瘍、抗肝纖維化、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗腫瘤等,在抗肝、胰、肺、腎等器官纖維化方面有較好療效[4];本身并無(wú)毒性,但在體內(nèi)經(jīng)β-葡萄糖苷酶代謝分解后會(huì)產(chǎn)生有劇毒的氫氰酸,從而抑制線粒體呼吸鏈中的細(xì)胞色素C氧化酶,抑制三磷酸腺苷合成,造成細(xì)胞凋亡。腸道菌群可產(chǎn)生β-葡萄糖苷酶,因此口服苦杏仁苷較其他給藥途徑易出現(xiàn)中毒,每天3次口服苦杏仁苷(每次0.5 g)可在血液中檢出氰化物;以苦杏仁苷4 g/d靜脈給藥1個(gè)月會(huì)發(fā)生全身毒性反應(yīng),因此使用該藥應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量[5]。

石膏屬于硫酸鹽類礦物硬石膏族,主要化學(xué)成分為硫酸鈣的水合物,臨床常用生石膏、煅石膏等。石膏具有清熱瀉火、除煩止渴的功效,在臨床應(yīng)用中常用于治療外感發(fā)熱、扁桃體炎、支氣管炎、肺炎等熱系疾病。石膏臨床用量的安全范圍較廣,正常劑量(15～60 g)未見(jiàn)毒副作用,石膏外用可能導(dǎo)致皮膚過(guò)敏反應(yīng)[6]。但石膏中容易混入多種鉛、汞、砷、鎘等重金屬有害元素,多數(shù)礦物質(zhì)中混入重金屬元素后,需要通過(guò)高溫煅淬及水飛等方法炮制后溶出有效成分,使毒性含量顯著降低后方可入中成藥[7]。

甘草為豆科甘草屬植物,其根和根狀莖可入藥,其中的主要成分三萜類、黃酮類、多糖、氨基酸等無(wú)毒副作用。甘草的干根碾碎后加工做成甘草膏可作為食品、飲料、煙草香精的原料。甘草的藥理作用除了具有補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、潤(rùn)肺止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥的功效外,還可用于咽喉腫痛、脾胃虛寒、消化性潰瘍、中毒等癥狀,有“解百藥毒”的特性[4]。

板藍(lán)根為植物菘藍(lán)的干燥根,氣微弱,味微甘,具有清熱解毒、涼血利咽等功效,是清熱解毒類中藥的代表藥物[8]。板藍(lán)根中分離出的化合物包括有機(jī)酸類(丁香酸、棕櫚酸、苯甲酸、水楊酸及芥酸等)、生物堿類(板藍(lán)根甲素、靛藍(lán)、靛紅及色胺酮等)、黃酮類(甘草素、新橙皮苷、蒙花普等)、蒽醌類(大黃素等)、氨基酸類(精氨酸、蘇氨酸、谷氨酸、甘氨酸等)、核苷類(尿苷、腺苷、鳥(niǎo)嘌呤、次黃嘌呤)等,藥理作用涵蓋抗病毒作用(流感病毒、巨細(xì)胞病毒、乙型腦炎病毒、單純皰疹病毒等)、抗菌作用(金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎鏈球菌等)、抗內(nèi)毒素作用、抗腫瘤作用、免疫調(diào)節(jié)作用等,在臨床可用于治療上呼吸道感染(尤其病毒感染)、流行性腮腺炎、扁桃體炎、肝炎、流行性乙型腦炎、咽喉腫痛、病毒性皮膚病(帶狀皰疹、尖銳濕疣、扁平疣等)、病毒性心肌炎、尿路系統(tǒng)結(jié)石等疾病[9]。板藍(lán)根制劑報(bào)道的ADR包括過(guò)敏反應(yīng)(過(guò)敏性皮疹、過(guò)敏性休克)、腎損害、消化道出血、溶血反應(yīng)、血小板減少性紫癜、多發(fā)性肉芽腫及腹瀉等,ADR的發(fā)生率注射劑型相對(duì)口服劑型高,注射劑引起的ADR多集中在注射后30 min內(nèi),口服制劑ADR時(shí)間均較長(zhǎng)且時(shí)間不確定,ADR發(fā)生率以<10歲者較高。

北豆根又名蝙蝠葛,為防己科植物蝙蝠葛的根莖,具有清熱解毒、祛風(fēng)止痛的功效。孫蓉等[10]文獻(xiàn)中闡述北豆根藥理作用表現(xiàn)為心血管系統(tǒng)(降壓、抗心律失常、影響心臟收縮及冠脈循環(huán)等)、呼吸系統(tǒng)(鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(具有神經(jīng)節(jié)阻斷作用)、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用,臨床用于咽喉腫痛、腸炎痢疾、風(fēng)濕痹痛等。北豆根產(chǎn)生毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)為其所含的生物堿類成分,明確毒性成分有蝙蝠葛堿、青藤堿、北豆根堿。北豆根及其制劑報(bào)道的相關(guān)不良反應(yīng)有腸道反應(yīng)(食欲減退、嗜睡、腹脹、腹痛、腹瀉、惡心及嘔吐等)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(驚厥)、室性心動(dòng)過(guò)速、肝損害等,臨床毒性反應(yīng)與用藥過(guò)量有關(guān)。黃芩為唇形科、黃芩屬植物,具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎等功效。黃芩主要成分為黃芩苷和黃芩素,其藥理作用包括抗腫瘤作用(對(duì)口腔癌、乳腺癌、膀胱癌有一定抗癌作用)、抗菌作用(抗白色念珠菌、鼠傷寒沙門(mén)氏菌)、抗抑郁、抗病毒、抗糖尿病、抗心力衰竭、抗動(dòng)脈粥樣硬化、護(hù)胃保肝等,在制藥、化妝品和食品工業(yè)中備受歡迎[11]。

黃芩素臨床試驗(yàn)中報(bào)道的相關(guān)ADR如下:頭暈、嗜睡、視物模糊、血漿纖維蛋白原降低、便秘、腹脹、腹痛、白細(xì)胞減少、脫屑、紅斑、牙齦酸痛、鼻出血、肝酶升高及貧血等,建議臨床應(yīng)用黃芩素時(shí)需要監(jiān)測(cè)肝功能變化和紅斑的發(fā)生,同時(shí)與經(jīng)CYP2B6和CYP2C19代謝的藥物合用時(shí),應(yīng)關(guān)注潛在的藥物相互作用[12]。

小兒清熱止咳口服液為“麻杏石甘湯”加減方,方中麻黃辛溫以宣肺平喘,苦杏仁降氣以協(xié)麻黃平喘之效,石膏辛寒以清熱,甘草使三藥和合,共筑全方清熱宣肺平喘之能[13];但其成分較多,各個(gè)成分制劑均有相關(guān)ADR報(bào)道。本例患兒出現(xiàn)“腹瀉”不良反應(yīng),可能與小兒清熱止咳口服液組分中麻黃、板藍(lán)根、北豆根、黃芩均有胃腸道ADR相關(guān)。

小兒清熱止咳口服液執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)中定量指標(biāo)單一。小兒清熱止咳口服液執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)(中國(guó)藥典2015版一部)中僅以麻黃中麻黃堿作為定量指標(biāo),涉及藥材有限,不能全面反映小兒清熱止咳口服液的質(zhì)量特性。同一藥品因生產(chǎn)廠家不同、制劑技術(shù)差別、雜質(zhì)去除率不同,其ADR發(fā)生率也不一致。張項(xiàng)等[14]研究采用高效液相色譜法來(lái)同時(shí)測(cè)定小兒清熱止咳口服液(國(guó)藥控股深圳中藥有限公司生產(chǎn))10個(gè)不同批次中的8種活性成分含量[鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿、苦杏仁苷、黃芩苷、黃芩素、甘草苷、甘草酸銨、(R,S)-告依春],結(jié)果顯示各個(gè)批次的小兒清熱止咳口服液樣品中的8種活性成分含量均有一定差異,建議增訂另外7種成分的含量控制指標(biāo),以更準(zhǔn)確全面的控制小兒清熱止咳口服液的質(zhì)量。

2.2.3 其他因素(藥品說(shuō)明書(shū)信息不完善):本次涉及的ADR病例年齡為7個(gè)月,而小兒清熱止咳口服液藥品說(shuō)明書(shū)中未對(duì)1歲以下兒童進(jìn)行劑量推薦,僅有“嬰兒應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下服用”字樣,存在超說(shuō)明書(shū)用藥安全隱患。該病例服用小兒清熱止咳口服液的劑量為2.5 ml口服,每天3次,按照小兒劑量折算表(6個(gè)月～1歲的小兒,劑量相當(dāng)于成人劑量的1/7～1/5)推薦,以成人劑量15 ml口服,每天3次計(jì),該患兒服用的劑量屬于正常用法用量。但該藥藥品說(shuō)明書(shū)中ADR、禁忌證、藥物相互作用內(nèi)容均缺項(xiàng),不能對(duì)使用患兒發(fā)揮預(yù)警作用。

3 小 結(jié)

在實(shí)際工作中,ADR影響因素較多,有不可避免的因素,也有值得改進(jìn)并應(yīng)加以防治的因素。我國(guó)ADR報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法對(duì)ADR定義為合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng),根據(jù)此定義可看出ADR已排除了治療失敗、藥物過(guò)量、藥物濫用、不依從用藥和用藥差錯(cuò)的情況[15]。兒童器官發(fā)育不成熟,ADR與藥品劑量是存在較大相關(guān)性的,建議增訂小兒清熱止咳口服液另外7種成分的含量控制指標(biāo),以便更準(zhǔn)確全面控制小兒清熱止咳口服液的質(zhì)量,減少相關(guān)ADR發(fā)生。同時(shí)期待相關(guān)部門(mén)制定更完善的中成藥有效性及安全性的評(píng)價(jià)體系,完善兒科中成藥藥品說(shuō)明書(shū)相關(guān)信息,降低醫(yī)院超說(shuō)明書(shū)用藥風(fēng)險(xiǎn)。

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