惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥影響因素與中醫(yī)證型分析

張碩，潘玉真，崔小天

1 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院 遼寧沈陽 110847

2 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 遼寧沈陽 110032

高鈣血癥是各種原因引起的血清總鈣或離子鈣高于正常水平的疾病[1]。臨床表現(xiàn)有較大差異性，輕者僅有血鈣水平升高，無明顯癥狀，重者可有單個系統(tǒng)甚至多個系統(tǒng)癥狀，常危及生命，臨床上因癥狀缺乏特異性而易出現(xiàn)誤診[2]。惡性腫瘤是高鈣血癥發(fā)生最常見的原因，其引起的高鈣血癥稱為惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥[3-4]。近年來，相關(guān)文獻(xiàn)報道顯示，惡性腫瘤患者高鈣血癥的發(fā)生率5%～30%[5]，幾乎與所有惡性腫瘤亞型有關(guān)，在實(shí)體腫瘤中常見于肺癌、乳腺癌、腎癌[6]。為了解惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥的影響因素，本次調(diào)查研究，回顧性分析了100例惡性腫瘤患者的臨床數(shù)據(jù)資料，探究臨床指標(biāo)及中醫(yī)辨證分型在惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥患者中的臨床實(shí)踐意義。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 惡性腫瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)以《常見惡性腫瘤診療規(guī)范》為參考，所有病例經(jīng)過影像學(xué)檢查或病理活檢，確診為惡性腫瘤。

血清校正鈣濃度高于2.75mmol/L可確診為高鈣血癥。校正鈣（mmol/L）=血清鈣測定值（mmol/L）+（40-實(shí)測白蛋白）×0.02（mmol/L）[7]。其中血清校正鈣濃度在2.75～3.0mmol/L為輕度高鈣血癥。血清校正鈣濃度在3.0～3.4mmol/L為中度高鈣血癥。血清校正鈣3.75mmol/L以上為重度高鈣血癥。通過血清鈣及血清白蛋白濃度，計算出校正鈣。

中醫(yī)證型的診斷，需參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》，同時根據(jù)多位主任醫(yī)師的臨證經(jīng)驗(yàn)，詳盡地分析臨床資料，由兩個及兩個以上主任醫(yī)師同時辨證確定證型，可分為①濕熱下注型；②痰蒙神竅型；③肝郁脾虛型；④肝腎兩虛型；⑤氣陰兩虛型。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)或內(nèi)窺鏡診斷為惡性腫瘤；②血清校正鈣濃度達(dá)到高鈣血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①收集資料前使用抗癲癇藥物、維生素D、降鈣素及雙磷酸鹽等能引起血鈣變化的藥物；②排除合并有肝硬化、腎上腺功能減退癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等影響鈣代謝疾病。

2 一般資料

選擇遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院住院部2020年1月－2022年6月的100例惡性腫瘤患者作為研究對象，收集了詳細(xì)的臨床資料，內(nèi)容包括患者的性別、年齡、分期、癥狀、體征、完整的中醫(yī)四診資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。其中男62例，女38例。高鈣組惡性腫瘤類型為肺癌18例，胃癌2例，結(jié)直腸癌6例，婦科惡性腫瘤 3例，乳腺癌2例，肝癌3例，泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤4例，食管癌5例，其他惡性腫瘤7例。對照組與高鈣組惡性腫瘤類型數(shù)目相同。高鈣組患者在臨床表現(xiàn)方面，5例患者以原發(fā)病癥狀為主，其余均有高鈣血癥累及的系統(tǒng)癥狀，35例患者（70.0%）出現(xiàn)骨骼系統(tǒng)癥狀，其占比最多；其次有25例（50%）出現(xiàn)不同程度消化系統(tǒng)癥狀，占比較多；21例（42.0%）出現(xiàn)神經(jīng)肌肉系統(tǒng)癥狀，12例（24.0%）出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)癥狀。

3 分組方法

將100例患者分為高鈣組和對照組，50例惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥患者為高鈣組，50例惡性腫瘤非高鈣血癥患者為對照組。其中高鈣組根據(jù)校正鈣濃度分為輕度高鈣組，中度高鈣組及重度高鈣組。將高鈣組與對照組的性別、年齡、TNM分期、骨轉(zhuǎn)移 、肺轉(zhuǎn)移、血清白蛋白質(zhì)量濃度、血清球蛋白質(zhì)量濃度、肌酐濃度、血清磷濃度，血紅蛋白質(zhì)量濃度進(jìn)行對比。

4 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)包括性別、年齡、臨床分期、臨床癥狀、中醫(yī)證型、血清鈣濃度、血清白蛋白質(zhì)量濃度、血清球蛋白質(zhì)量濃度、肌酐濃度、血紅蛋白，血清磷濃度。

5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用（±s）表示，應(yīng)用t檢驗(yàn)或單因素方差分析進(jìn)行組間比較。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，應(yīng)用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。用百分?jǐn)?shù)表示計數(shù)資料，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切法進(jìn)行組間比較。通過二元Logistic回歸分析惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥的獨(dú)立影響因素，P＜0.05則差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

高鈣組和對照組在性別、年齡、血清磷濃度方面P＞0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，高鈣組在TNM分期（Ⅲ+Ⅳ期）、有骨轉(zhuǎn)移、有肺轉(zhuǎn)移、血清球蛋白質(zhì)量濃度、肌酐濃度方面高于對照組。高鈣組在血清球蛋白質(zhì)量濃度、血紅蛋白質(zhì)量濃度方面低于對照組，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 高鈣組與對照組一般情況與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

通過二元Logistic回歸分析與高鈣血癥有相關(guān)性的變量因素，可得出肌酐濃度、血清白蛋白質(zhì)量濃度是惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥的獨(dú)立影響因素，肌酐濃度正向影響血清鈣濃度，影響系數(shù)為0.032，血清白蛋白質(zhì)量濃度顯著負(fù)向影響血清鈣濃度，影響系數(shù)為-0.313。見表2。

表2 惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥獨(dú)立影響因素

通過Fisher確切法對惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥的中醫(yī)證型對高鈣嚴(yán)重程度的影響進(jìn)行相關(guān)性的研究分析，P＜0.05，表示中醫(yī)證型與高鈣嚴(yán)重程度有相關(guān)性，其中痰蒙神竅型高鈣程度最重。見表3。

表3 中醫(yī)證型與高鈣程度相關(guān)性

討論

惡性腫瘤患者后期，常會出現(xiàn)各種并發(fā)癥，高鈣血癥發(fā)生概率較高。鈣是人體中含量最大的微量元素，約99%的鈣存在于骨骼組織，小部分存在于細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外的液體中，雖然血液中的鈣離子含量少，但其參與骨代謝、肌肉的收縮、腺體的分泌等重要功能，對機(jī)體有重要影響[8]。高鈣血癥有多種臨床表現(xiàn)，為非特異性，與病因無相關(guān)性，血鈣的絕對升高程度和升高速度與癥狀密切相關(guān)。發(fā)病早期往往無明顯癥狀，需通過實(shí)驗(yàn)室檢查來診斷。若血鈣濃度升高速度過快，可導(dǎo)致厭食、惡心、嘔吐、便秘、腹痛、急性胰腺炎、消化性潰瘍等消化系統(tǒng)癥狀，嗜睡、疲乏、意識模糊、頭痛、昏迷、認(rèn)知功能障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，焦慮、抑郁等精神類癥狀，QT間期縮短、心律失常、高血壓等心血管系統(tǒng)癥狀，骨質(zhì)破壞、骨痛、關(guān)節(jié)痛、骨質(zhì)疏松等骨骼系統(tǒng)癥狀[9]。

傳統(tǒng)對高鈣血癥的診斷，往往以血清總鈣作為標(biāo)準(zhǔn)。血清中鈣以離子鈣和結(jié)合鈣形式存在，臨床檢查測定的是與血清白蛋白結(jié)合的鈣，這導(dǎo)致鈣水平會被血清中白蛋白影響，發(fā)生變化。若白蛋白水平較高，會表現(xiàn)出假性高鈣血癥，若白蛋白減少，則會出現(xiàn)假陰性[10]。因此對于高鈣血癥的診斷，應(yīng)用校正之后的血清游離鈣數(shù)值更具準(zhǔn)確性。

本研究分析了影響血鈣的相關(guān)因素，結(jié)果顯示，血清鈣濃度與TNM分期、有骨轉(zhuǎn)移、有肺轉(zhuǎn)移、血清白蛋白質(zhì)量濃度、血清球蛋白質(zhì)量濃度、肌酐濃度、血紅蛋白質(zhì)量濃度方面有相關(guān)性。其中獨(dú)立影響因素肌酐濃度正向影響血清鈣濃度，血清白蛋白質(zhì)量濃度顯著負(fù)向影響血清鈣濃度。血清球蛋白正向影響血清鈣濃度及血清白蛋白負(fù)向影響血清鈣濃度的機(jī)制可能為： 鈣主要以離子鈣和結(jié)合鈣的形式存在，二者處于動態(tài)平衡。只有離子鈣有生理作用，大部分結(jié)合鈣由白蛋白攜帶，可以推測血清白蛋白濃度及血清球蛋白的濃度變化可使結(jié)合鈣含量發(fā)生改變，進(jìn)而影響游離鈣水平[11]。惡性腫瘤有骨轉(zhuǎn)移，可能會發(fā)生破骨性骨溶解。大量骨質(zhì)被破壞，骨組織釋放大量鈣進(jìn)入細(xì)胞外液，超過了腎和腸清除鈣的能力，會導(dǎo)致血鈣升高[12]。同時原發(fā)腫瘤會影響對骨、腎臟、胃腸道等器官的體液因子分泌，破壞體內(nèi)鈣離子的動態(tài)平衡。兩個機(jī)制聯(lián)合發(fā)揮作用，促進(jìn)高鈣血癥的發(fā)生[13]。本研究中，肌酐濃度正向影響血清鈣濃度，肌酐濃度升高往往提示腎功能的損害，可見高鈣血癥和腎臟損害有一定關(guān)聯(lián)?；颊哐}增長會使腎臟受損，鈣離子在腎小管的排泄減少使血鈣進(jìn)一步升高，形成惡性循環(huán)。據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)顯示，高血鈣與腎臟損害關(guān)系的機(jī)制可能如下所述：①高濃度血鈣破壞了腎小管、集合管的功能，降低了腎小管濃縮功能[14]；②血液中的鈣離子會導(dǎo)致腎血管收縮增強(qiáng)，腎灌注量下降，使腎小球?yàn)V過率減少；③鈣離子沉積于腎小管細(xì)胞和間質(zhì)中，形成結(jié)晶或或結(jié)石，導(dǎo)致炎性反應(yīng)從而損傷腎臟，還可使腎小管發(fā)生萎縮及間質(zhì)纖維化[15]。因此，需密切關(guān)注惡性腫瘤腎功能不全的患者，及時防治其高鈣血癥的發(fā)生。

高鈣血癥為腫瘤內(nèi)科急癥，延誤治療對骨骼系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等人體各個方面產(chǎn)生嚴(yán)重危害，甚至導(dǎo)致死亡，需盡快、盡早處理。高鈣血癥的治療原則是在控制和治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，進(jìn)行降鈣治療?；颊呷魺o癥狀或癥狀較輕，且為輕度高鈣血癥患者，一般不進(jìn)行降鈣治療，主要對因治療；對于癥狀明顯的中度高鈣血癥患者或重度高鈣血癥及有明顯癥狀的，必須立即進(jìn)行降鈣治療；對于無明顯癥狀的中度高鈣血癥患者，應(yīng)根據(jù)病因及病情采取合理治療措施[16-18]。治療方法包括擴(kuò)容、抑制骨吸收、利尿、血液透析等方面。其中最基本的治療為擴(kuò)容與利尿，在此基礎(chǔ)上使用降鈣藥物治療。常用的降鈣藥物有雙膦酸鹽、降鈣素及糖皮質(zhì)激素，其中靜脈使用雙磷酸鹽是迄今為止最有效的治療方法。雙膦酸鹽機(jī)制為抑制破骨細(xì)胞前體的分化，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡并刺激成骨細(xì)胞釋放破骨細(xì)胞抑制因子[19]。包括帕米膦酸二鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸鈉。后兩種為三代雙膦酸鹽，療效更好，腎損害更輕。降鈣素可直接抑制破骨細(xì)胞骨吸收，同時能減少腎小管鈣的重吸收，增加尿鈣排泄。降鈣素起效快，能迅速降血鈣，對急性高鈣血癥患者意義重大[20]。糖皮質(zhì)激素可阻止破骨細(xì)胞激活因子引起的骨重吸收，增加尿中鈣的排泄，減少鈣的吸收。以上療法效果不佳及發(fā)生高鈣危象時可選擇血液透析。唑來磷酸治療無效的高鈣血癥患者或者因重度腎損害而禁用雙磷酸鹽藥物的患者可使用地諾單抗。

由于惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥患者大多數(shù)有全身多處臟器轉(zhuǎn)移，因此有專家提出可將高鈣血癥的發(fā)生做為判斷惡性腫瘤患者預(yù)后的一個重要指標(biāo)。通過本研究對惡性腫瘤相關(guān)性高鈣血癥患者臨床資料的分析，提示有必要對惡性腫瘤晚期患者定期進(jìn)行電解質(zhì)的復(fù)查，以便早期識別高鈣血癥。若出現(xiàn)高鈣血癥，往往提示預(yù)后不良，應(yīng)積極給予治療，盡可能延長患者生存期，提高患者生活質(zhì)量。由于本研究的樣本含量較小，可能會導(dǎo)致統(tǒng)計分析結(jié)果存在誤差，今后將擴(kuò)大樣本量繼續(xù)深入探索。