益腸抗癌方對結(jié)腸癌術(shù)后化療患者療效、免疫功能及腸黏膜屏障的影響

尚東方，楊秋敏 ，范春香

河南省商丘市第一人民醫(yī)院 河南商丘 476100

結(jié)腸癌是我國常見的惡性腫瘤之一，好發(fā)于中老年人群，其發(fā)病機(jī)制與遺傳、社會(huì)環(huán)境、生活、飲食習(xí)慣等因素關(guān)系密切[1]，該病初期癥狀多不明顯，但隨著病情的發(fā)展可出現(xiàn)腹痛、便血、排便習(xí)慣改變等癥狀。由于患病早期缺乏特異性癥狀，導(dǎo)致該病早期診斷率較低，多數(shù)患者在確診時(shí)已發(fā)展至中晚期，增加了根治性手術(shù)的治療難度，影響病情預(yù)后，嚴(yán)重影響患者壽命，早期有效的治療可影響患者預(yù)后[2]。手術(shù)是目前治療結(jié)腸癌的主要措施，術(shù)后結(jié)合放療、化療、靶向治療等綜合治療。手術(shù)治療適用于早、中期患者，晚期患者手術(shù)療效較差，且對機(jī)體免疫功能影響較大。但化療在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對正常細(xì)胞造成損傷，導(dǎo)致消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)[3]。中醫(yī)認(rèn)為，結(jié)腸癌病位在大腸，根本卻在脾胃，術(shù)后體內(nèi)腫瘤細(xì)胞未完全清除，可損及脾胃功能，進(jìn)而影響氣血津液的化生，繼而耗傷陰血，故治療應(yīng)以補(bǔ)益脾氣，滋陰生津、清熱為主。益腸抗癌方是由黨參、茯苓、枸杞等多種藥材配伍組成，具有益氣健脾、滋陰清腸熱的功效[4]，應(yīng)用于術(shù)后化療患者的輔助治療中，或可提升其治療效果，基于此，本研究旨在觀察益腸抗癌方應(yīng)用于結(jié)腸癌術(shù)后化療患者腸黏膜屏障及免疫功能的影響，結(jié)果如下。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 ①參照《結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2010年版）》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②參照《中藥診斷標(biāo)準(zhǔn)新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]，擬定脾虛濕盛的證候。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 患者知情并簽定知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 伴有免疫系統(tǒng)障礙的患者；合并合并精神疾病的患者；潰瘍性結(jié)腸炎等腸道疾病的患者。

2 一般資料

2020年12 月—2022年12月，選取商丘市第一人民醫(yī)院診療的82例結(jié)腸癌術(shù)后患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分成2組。觀察組41例，其中男25例，女16例；年齡44～78歲，平均（57.03±8.05）歲，病程5～32個(gè)月，平均（14.98±3.15）月；對照組41例，男27例，女14例；年齡45～79歲，平均（56.81±7.79）歲；病程7～35個(gè)月，平均（15.41±3.32）月。2組患者一般資料無明顯差異（P＞0.05），有可比性。

3 治療方法

3.1 對照組 采用手術(shù)2周后進(jìn)行化療，具體方案為：第1天，奧沙利鉑（四川匯宇制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20213061，規(guī)格20mL：100mg）180mg/m2/d，靜脈輸注2h；亞葉酸鈣（山東鳳凰制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055197，規(guī)格100mg）200mg/m2/d，靜脈輸注2h；第1、2天，氟尿嘧啶（遼寧新高制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21024236，規(guī)格10mL：0.25g）600mg/m2/d，靜脈輸注，每2周為1個(gè)治療周期，持續(xù)治療4個(gè)周期。

3.2 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上增加益腸抗癌方，方劑組成為：黨參15g，茯苓15g，豬苓12g，炒白術(shù)12g，澤瀉12g，砂仁9g，炙甘草6g。對于伴有心氣虛的患者者，加五味子6g、麥冬、黃精各15g；對于伴有腎氣虛的患者，加續(xù)斷、山茱萸、杜仲各15g ；將以上藥材加水煎煮，1劑/d，分早晚兩次服用，持續(xù)治療8周。

4 觀察指標(biāo)

4.1 免疫功能 于治療前后，抽取2組患者晨起空腹靜脈血6mL，檢測血清免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）水平，檢查方法采用免疫速率散射比濁法。

4.2 腸黏膜屏障 于治療前后分別采取2組患者靜脈血5mL，采用ELISA法檢測血漿中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）水平及血漿內(nèi)毒素含量；采集患者尿液，采用脈沖積分安培檢測器測定尿乳果糖/甘露醇比值，指數(shù)越高，表明腸黏膜屏障功能越弱。

4.3 臨床療效 治療后對2組患者臨床療效進(jìn)行評(píng)估：腫瘤病灶消失≥1個(gè)月，且體征和癥狀顯著緩解為完全緩解；腫瘤病灶消失≥35%≥1個(gè)月，且體征和癥狀好轉(zhuǎn)為部分緩解；腫瘤病灶＜35%或＜20%，且體征和癥狀無明顯變化為病情穩(wěn)定；出現(xiàn)新的病灶或原腫瘤病灶≥20%，且體征和癥狀加重為病情進(jìn)展。

4.4 不良反應(yīng) 治療后對2組患者發(fā)生不良反應(yīng)情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)評(píng)估，包括胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變、肝功能異常等。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用（±s）表示腸黏膜屏障、免疫功能等計(jì)量資料，數(shù)據(jù)采用t校驗(yàn)，采用%表示計(jì)數(shù)資料，數(shù)據(jù)采用χ2校驗(yàn)；P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 2組患者治療前后免疫功能比較

治療8周后，對照組患者IgA、IgG、IgM水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.2446、6.1996、2.8518；P=0.0017、0.0000、0.0055），觀察組IgA、IgG、IgM水平均較對照組增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.7522、7.2715、2.9364；P=0.0073、0.0000、0.0043），見表1。

表1 免疫功能比較（±s）

表1 免疫功能比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。

組別例數(shù)IgA/g.L-1IgG/g.L-1IgM/g.L-1對照組治療前411.35±0.346.18±0.950.65±0.21治療后411.13±0.27*5.02±0.73*0.54±0.13*觀察組治療前411.33±0.296.21±0.930.63±0.19治療后411.32±0.35△6.13±0.65△0.61±0.08△

2 2組患者治療前后腸黏膜屏障比較

治療8周后，對照組尿乳果糖/甘露醇比值、內(nèi)毒素水平較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=21.9021、10.1242、P=0.0000、0.0000），觀察組尿乳果糖/甘露醇比值、內(nèi)毒素水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=8.5907、9.0554；P=0.0000、0.0000）；觀察組VEGF、TGF-β1水平較對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=17.1023、10.2194；P=0.0000、0.0000），見表2。

表2 腸黏膜屏障指標(biāo)比較（±s）

表2 腸黏膜屏障指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，△P ＜0.05。

組別例數(shù)內(nèi)毒素/EU·ml-1尿乳果糖/甘露醇/%VEGF/ng·L-1TGF-β1/μg·L-1對照組治療前410.11±0.010.17±0.03111.85±6.3127.42±4.73治療后410.16±0.03*0.56±0.11*98.57±4.78*21.14±3.52*觀察組治療前410.11±0.010.16±0.02112.21±6.2527.36±4.68治療后410.13±0.01*△0.22±0.04*△82.16±3.86*△14.05±2.71*△

3 2組患者臨床療效比較

治療8周后，觀察組患者完全緩解6例，部分緩解20例，病情穩(wěn)定10例，病情進(jìn)展5例；對照組完全緩解2例，部分緩解15例，病情穩(wěn)定15例，病情進(jìn)展9例；觀察組總有效率63.41%較對照組41.46%高（t=4.8946，P=0.0269）。

4 2組患者不良反應(yīng)比較

治療8周后，觀察組發(fā)生肝功能異常2例，周圍神經(jīng)病變2例，胃腸道反應(yīng)3例，對照組發(fā)生肝功能異常5例，周圍神經(jīng)病變7例，胃腸道反應(yīng)4例，觀察組發(fā)生肝功能異常、周圍神經(jīng)病變及胃腸道反應(yīng)例數(shù)較對照組低（t=3.9606，P=0.0466）。

討論

結(jié)腸癌已成為目前常見的危害人類健康的惡性腫瘤之一，臨床目前主要以根治性手術(shù)治療為主要措施，術(shù)后需輔助化療以降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但由于化療藥物在清除癌細(xì)胞的同時(shí)可損害正常細(xì)胞，隨著長時(shí)間使用，可引起胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、周圍神經(jīng)疾病等不良反應(yīng)[7]。中醫(yī)將結(jié)腸癌歸入“腸辟”等病的范疇，認(rèn)為該病和過食肥甘厚味、飲食不節(jié)等因素相關(guān)，認(rèn)為其病機(jī)在于脾氣虛弱導(dǎo)致水谷運(yùn)化失常，濕濁內(nèi)生、痰凝毒聚，腸道受阻，日久結(jié)為腫塊。手術(shù)后及化療可耗傷正氣，使氣血虧虛，故治療應(yīng)健脾益氣、利水化濕[8]。益腸抗癌方以茯苓為君藥，可健脾、滲濕、利水，臣藥豬苓利水滲濕，黨參健脾、養(yǎng)血、生津，佐藥炒白術(shù)燥濕利水、益氣健脾，澤瀉利水、滲濕、化濁，砂仁溫脾化濕、理氣止瀉，使藥炙甘草調(diào)和藥性。以上諸藥合用可共共奏健脾益腸、燥濕利水之功效[9]。

結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展與患者自身的免疫功能有著密切的關(guān)系，術(shù)后長時(shí)間的化療可引起患者免疫功能低下，同時(shí)也是導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)的重要因素[10]。本研究結(jié)果顯示，對照組患者治療8周后IgM、IgA、IgG水平較治療前低，觀察組IgM、IgA、IgG水平較治療前高，提示益腸抗癌方能有效改善結(jié)腸癌術(shù)后化療患者的免疫功能，化療方案雖能有效清除腫瘤細(xì)胞，但不可避免的會(huì)對正常組織及免疫功能造成損害[11]。益腸抗癌方中豬苓具有利尿、抗腫瘤、提高免疫力的功效，黨參具有健脾益氣、生津潤腸的功效，可治療脾氣虛弱、氣血不足。藥理研究表明，豬苓中的麥角甾酮具有利尿作用，豬苓所含的多糖類物質(zhì)具有提高免疫力及抗腫瘤的作用[12]。

腸黏膜屏障在微生物及內(nèi)毒素侵入腸腔及腸外器官時(shí)具有重要的預(yù)防作用[13]。手術(shù)、化療等可使腸黏膜通透性增高，進(jìn)而加重病情，尿乳果糖/甘露醇比值可反應(yīng)腸黏膜屏障功能，在結(jié)腸癌患者術(shù)后及化療后，可損害腸黏膜細(xì)胞間的緊密連接性，進(jìn)而導(dǎo)致尿乳果糖/甘露醇比值排除率增高[14]。研究表明，血管的生成可影響腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，腫瘤組織中血管的形成受到VEGF的調(diào)控，因此，VEGF水平的變化與結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展具有密切關(guān)系[15]。本研究結(jié)果顯示，對照組治療8周后，內(nèi)毒素水平及尿乳果糖/甘露醇比值均較治療前升高，觀察組較治療前降低，對照組TGF-β1及VEGF水平較治療前降低，觀察組患者較對照組降低更顯著，提示益腸抗癌方能有效改善腸黏膜屏障功能，對照組因長時(shí)間的化療可引起腸黏膜屏障損傷，從而引起屏障通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致尿乳果糖/甘露醇比值增高[16]。益腸抗癌方中炒白術(shù)具有抗突變、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫力的作用[17]。澤瀉可滲濕消腫，具有抗癌、利尿、抗炎的功效[18]。藥理研究表明，澤瀉醇B可抑制細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，同時(shí)可調(diào)節(jié)腸道菌群，促進(jìn)腸道有益菌的增殖，加快腸黏膜屏障的恢復(fù)，降低腸黏膜通透性[19]。結(jié)果顯示，觀察組患者治療8周后總有效率較對照組高；觀察組發(fā)生胃腸道反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變、肝功能異常例數(shù)較對照組減少，提示益腸抗癌方治療結(jié)腸癌術(shù)后化療患者效果明顯，可有效改善患者免疫功能及腸黏膜屏障功能，降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，方中茯苓具有健脾寧心、利水滲濕的功效[20]。藥理研究表明，茯苓醇提取液含有的三萜類物質(zhì)具有止嘔、鎮(zhèn)吐的作用，可減少胃腸道反應(yīng)的發(fā)生，茯苓多糖降低血清轉(zhuǎn)氨酶活性，防止肝細(xì)胞壞死，加快肝臟自我修復(fù)的速度，從而降低肝功能異常的發(fā)生[21]。本研究創(chuàng)新之處在于聯(lián)合益腸抗癌方對患者進(jìn)行輔助治療，從免疫功能、腸黏膜屏障、臨床療效、不良反應(yīng)等多方面干預(yù)效果對患者進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合益腸抗癌方可進(jìn)一步提升患者免疫功能，改善腸黏膜屏障，提升治療效果，減少不良反應(yīng)。但由于本研究治療過程中長時(shí)間的化療及中藥治療可能會(huì)導(dǎo)致部分患者治療依從性降低，不能嚴(yán)格完成治療，后續(xù)應(yīng)增加相關(guān)指標(biāo)，為臨床提供更完善的參考。

綜上所述，針對結(jié)腸癌術(shù)后化療患者，應(yīng)用益腸抗癌方輔助治療能明顯促進(jìn)腸黏膜屏障功能恢復(fù)，提高患者免疫功能，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，有利于病情的控制。