補(bǔ)元聰腦湯聯(lián)合吡拉西坦對(duì)老年癡呆患者血腦屏障、認(rèn)知功能及血清IGF-1、Aβ的影響

劉正，趙莉，孫天福

1 新鄭市公立人民醫(yī)院 河南鄭州 451150

2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 河南鄭州 450000

老年癡呆（Alzheimer disease，AD）是一種進(jìn)展性退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能、精神行為障礙等，對(duì)患者日常生活造成嚴(yán)重影響[1]。吡拉西坦屬于γ-氨基丁酸衍生物，具有增強(qiáng)神經(jīng)興奮傳導(dǎo)、改善腦代謝、修復(fù)腦神經(jīng)等作用，已被廣泛用于AD治療[2]。目前，臨床提倡中西醫(yī)聯(lián)合治療，中醫(yī)將AD歸屬于“健忘、呆病”等范疇，認(rèn)為腎虛血瘀是其根本病機(jī)，應(yīng)遵循健腎益脾、開竅凝神、活血化瘀的治療原則[3]。補(bǔ)元聰腦湯是由丹參、何首烏、石菖蒲、川芎、法半夏、肉蓯蓉等中藥材組成，具有安神寧心、補(bǔ)肝益腎、行氣活血、宣氣通竅之功效[4]。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者多伴有β淀粉樣蛋白（Aβ）跨屏障轉(zhuǎn)運(yùn)異常、血腦屏障損傷[5]。但臨床關(guān)于補(bǔ)元聰腦湯聯(lián)合吡拉西坦對(duì)AD患者血腦屏障、認(rèn)知功能、血清IGF-1、Aβ的影響研究尚少。鑒于此，本研究選取該院196例腎虛血瘀型AD患者，旨在探討補(bǔ)元聰腦湯聯(lián)合吡拉西坦的療效及對(duì)血腦屏障、血清IGF-1、Aβ的影響，研究其治療的作用機(jī)理。現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合AD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；經(jīng)神經(jīng)心理學(xué)檢查確診；年齡60～80歲；簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分≤24分；患者家屬簽署知情同意書。符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中腎虛血瘀辨證標(biāo)準(zhǔn)；主癥為智力減退、倦怠思臥、言語顛倒、反應(yīng)遲鈍等；次癥為大小便失禁、呆鈍少言、四肢發(fā)涼等；舌脈象為舌質(zhì)暗淡、有瘀斑、脈澀或細(xì)弱無力。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重認(rèn)知功能缺損，包括失語、失用、失認(rèn)、抽象思維損害等；合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；合并癲癇、抑郁癥、帕金森、精神分裂癥或既往因腦傷喪失意識(shí)者；近期2周內(nèi)服用抗精神藥物者；對(duì)吡拉西坦過敏或?qū)ρa(bǔ)元聰腦湯中藥成分過敏者。

1.3 剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn) 受試中屬于自然脫落，且無任何可利用數(shù)據(jù)者；受試中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥者；受試中患者未按療程服藥、中途自行放棄者。

1.4 中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) 服藥過程出現(xiàn)嚴(yán)重不適者；受試中出現(xiàn)藥物療效差、無效，不具備臨床意義；藥品監(jiān)督管理部門因某些原因中止試驗(yàn)或申辦者要求停止試驗(yàn)；受試中發(fā)現(xiàn)制定試驗(yàn)方案難以評(píng)價(jià)療效或使用過程中發(fā)生重大偏差，難以評(píng)價(jià)藥物效應(yīng)。

2 一般資料

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件中隨機(jī)數(shù)字表將我院2020年3月—2023年3月收治的腎虛血瘀型AD患者196例，按1：1隨機(jī)分組為觀察組（n=98）、對(duì)照組（n=98）。觀察組男51例，女47例；年齡61～80歲，平均年齡（70.23±2.94）歲；病程2～7年，平均病程（4.55±0.52）年；臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）分級(jí)：輕度46例，中度27例，重度25例；文化程度：小學(xué)45例，初中22例，高中20例，大專及以上11例。對(duì)照組男48例，女50例；年齡60～79歲，平均年齡（69.65±3.10）歲；病程2～6年，平均病程（4.43±0.49）年；CDR分級(jí)：輕度44例，中度31例，重度23例；文化程度：小學(xué)47例，初中21例，高中23例，大專及以上7例。本研究經(jīng)該院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。2組一般資料均衡可比。

3 方法

2組均予以血糖、血脂、血壓控制及抗凝等基礎(chǔ)治療。

3.1 對(duì)照組 在基礎(chǔ)治療上給予吡拉西坦片（黑龍江億達(dá)鴻藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字：H23022020）治療，0.8 g/次，口服，3次/d，4周/療程。

3.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予補(bǔ)元聰腦湯治療，組方為炙甘草10g，丹參15g，石菖蒲15g，何首烏15g，黃芪20g，郁金10g，枸杞子15g，肉蓯蓉15g，益智仁15g，川芎15g，補(bǔ)骨脂15g，法半夏10g，水蛭1g。方法：取500mL涼水浸泡4h，煎煮取汁250mL/劑，1劑/d，分早晚2次溫服，4周/療程。2組均持續(xù)治療3個(gè)療程。2組治療期間禁止使用其他改善智力、抗精神治療藥物，并叮囑患者注意充足睡眠、調(diào)節(jié)情志、禁煙戒酒、飲食清淡等。

4 觀察指標(biāo)

4.1 中醫(yī)證候積分 治療前、治療3個(gè)月后對(duì)2組主癥（智力減退、倦怠思臥、言語顛倒）、次癥（四肢發(fā)涼、呆鈍少言）嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：主癥為0分（無），2分（輕），4分（中），6分（重）；次癥為0分（無），1分（輕），2分（中），3分（重），得分越高，癥狀越嚴(yán)重。

4.2 認(rèn)知功能指標(biāo) 治療前、治療3個(gè)月后采用MMSE評(píng)分、AD評(píng)定量表-認(rèn)知次級(jí)量表（ADASCog）[9]評(píng)分評(píng)估2組癡呆、認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度。MMSE評(píng)分：包括定向力、運(yùn)用能力、計(jì)算力、記憶力、視空間、語言能力、地點(diǎn)、時(shí)間等方面，共30個(gè)項(xiàng)目，評(píng)分為0～30分，分?jǐn)?shù)越低，認(rèn)知受損、癡呆癥狀越嚴(yán)重。癡呆程度分級(jí)為MMSE評(píng)分≥21分（輕）、10分≤MMSE評(píng)分≤20（中）、MMSE評(píng)分＜10分（重）。ADAS-Cog評(píng)分[10]：包括記憶、注意、語言、定向、視空間、理解、操作能力等，共12個(gè)項(xiàng)目，評(píng)分為0～75分，分?jǐn)?shù)越高，認(rèn)知受損越嚴(yán)重。

4.3 血腦屏障相關(guān)指標(biāo) 治療前、治療3個(gè)月后采集2組空腹靜脈血、腦脊液各2 mL，用速率散射比濁法分別檢測(cè)血清、腦脊液中白蛋白（ALB）水平，并計(jì)算腦脊液ALB/血清ALB比值（QALB）。

4.4 生化因子指標(biāo) 治療前、治療3個(gè)月后采集2組空腹靜脈血3 ml，離心（半徑8 cm，速率3000 r/min，時(shí)間10 min）處理后，取上層血液置于-80℃冰箱待檢；用放射免疫分析法檢測(cè)β淀粉樣蛋白（Aβ）；用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）水平。

4.5 不良反應(yīng) 治療前、治療3個(gè)月后2組大便、尿等常規(guī)化驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的異常改變，且治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

以SPSS22.0分析，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，行t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

療效觀察

1 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]、MMSE指數(shù)[8]擬定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：肢體困重、倦怠乏力等癥狀基本消失，MMSE指數(shù)≥85%為臨床控制；癥狀顯著緩解，50%≤MMSE指數(shù)＜85%為顯效；癥狀有所緩解，20%≤MMSE指數(shù)＜50%為有效；癥狀無明顯改善，MMSE指數(shù)＜20%或病情惡化為無效。MMSE指數(shù)=（治療3個(gè)月后積分-治療前積分）/治療前積分×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 觀察組有效率（91.84%）高于對(duì)照組（75.51%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X2=9.561，P=0.002）。見表1。

表1 2組療效比較

2.2 2組中醫(yī)證候積分比較 與治療前相比，治療3個(gè)月后2組中醫(yī)證候積分均有下降，其中觀察組更為顯著（P＜0.05）。見表2。

表2 2組中醫(yī)癥候積分比較（±s）

表2 2組中醫(yī)癥候積分比較（±s）

組別例數(shù)智力減退倦怠思臥言語顛倒四肢發(fā)涼呆鈍少言治療前治療3個(gè)月后治療前治療3個(gè)月后治療前治療3個(gè)月后治療前治療3個(gè)月后治療前治療3個(gè)月后觀察組983.53±0.681.45±0.324.12±0.531.08±0.413.19±0.311.21±0.451.78±0.360.97±0.311.82±0.340.56±0.33對(duì)照組983.49±0.711.61±0.304.25±0.511.23±0.423.24±0.331.34±0.411.81±0.341.12±0.301.91±0.320.88±0.32 t 0.403-3.611-1.750-2.530-1.093-2.114-0.600-3.442-1.908-6.891 P 0.688＜0.0010.0820.0120.2760.0360.5490.0010.058＜0.001

2.3 2組認(rèn)知功能指標(biāo)比較 與對(duì)照組相比，治療3個(gè)月后觀察組MMSE評(píng)分較高，ADAS-Cog評(píng)分較低（P＜0.05）。見表3。

表3 2組認(rèn)知功能指標(biāo)比較（±s）

表3 2組認(rèn)知功能指標(biāo)比較（±s）

組別例數(shù)MMSE評(píng)分ADAS-Cog評(píng)分治療前治療3個(gè)月后治療前治療3個(gè)月后觀察組9812.95±1.2820.21±3.2527.42±8.1519.15±7.31對(duì)照組9813.03±1.3019.25±3.0828.78±9.2021.54±7.52 t-0.4342.122-1.095-2.256 P 0.6650.0350.2750.025

2.4 2組血腦屏障相關(guān)指標(biāo)比較 與對(duì)照組相比，治療3個(gè)月后觀察組血清ALB、腦脊液ALB、QALB水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2組血腦屏障相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

表4 2組血腦屏障相關(guān)指標(biāo)比較（±s）

組別例數(shù)血清ALB/g·L-1腦脊液ALB/g·L-1QALB/×10-3治療前治療3個(gè)月后治療前治療3個(gè)月后治療前治療3個(gè)月后觀察組9845.26±5.1343.72±4.850.77±0.140.46±0.0916.72±4.389.56±2.45對(duì)照組9845.75±5.1545.31±5.020.75±0.160.56±0.1316.78±5.4312.25±4.45 t-0.667-2.2550.931-6.261-0.085-5.242 P 0.5050.0250.353＜0.0010.932＜0.001

2.5 2組生化因子指標(biāo)比較 與治療前相比，治療3個(gè)月后2組IGF-1水平均有上升，Aβ水平均有下降，其中觀察組更為顯著（P＜0.05）。見表5。

表5 2組生化因子指標(biāo)比較（±s）

表5 2組生化因子指標(biāo)比較（±s）

組別例數(shù)IGF-1/μg·ml-1Aβ/ng·L-1治療前治療3個(gè)月后治療前治療3個(gè)月后觀察組98154.61±16.55175.13±15.2686.53±10.3865.42±6.54對(duì)照組98154.52±15.47170.26±16.2087.16±10.1872.45±6.41 t 0.0392.166-0.429-7.600 P 0.9690.0320.668＜0.001

討論

AD是臨床常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，好發(fā)于中老年人群。據(jù)統(tǒng)計(jì)，65歲以上人群AD患病率逐年遞增約5%～7%，已成為威脅人類健康的第四大殺手[11]。目前，AD病機(jī)復(fù)雜迄今未明，臨床尚無特效藥，而中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念，重視辨證論治，于AD治療方面獨(dú)具優(yōu)勢(shì)。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為，其病位在腦，與五臟功能失調(diào)密切相關(guān)，病機(jī)為腎虛血瘀[12]。《醫(yī)方集解》曰：“人之精神……藏于腎，腎精不足……迷惑善忘”；《靈樞·本神》中記載：“脾藏營(yíng)……脾氣虛……五臟不安”；氣虛則血行無力導(dǎo)致氣滯血瘀，而血瘀可導(dǎo)致氣血不能上行于腦竅，腦竅失養(yǎng)則智能減退，最終引發(fā)AD?？梢娢迮K功能失調(diào)可引起AD發(fā)病，其中腎虛為病機(jī)關(guān)鍵所在，腎氣不足、氣血虧損為其治療之根本，瘀血內(nèi)阻為其治療之標(biāo)，屬于本虛標(biāo)實(shí)之證。因此，以補(bǔ)腎健脾、化濁開竅、活血化瘀為基本治療之法。本研究采用補(bǔ)元聰腦湯、吡拉西坦聯(lián)合治療AD患者發(fā)現(xiàn)，觀察組有效率高于對(duì)照組，治療3個(gè)月后中醫(yī)證候積分、ADAS-Cog評(píng)分均低于對(duì)照組、MMSE評(píng)分高于對(duì)照組，表明聯(lián)合治療可有效改善臨床癥狀、認(rèn)知功能。原因在于：①補(bǔ)元聰腦湯緊扣腎虛血瘀病機(jī)，方中枸杞子可滋肝補(bǔ)腎；何首烏可補(bǔ)肝益腎；肉蓯蓉可補(bǔ)腎壯陽、調(diào)和氣血；補(bǔ)骨脂可溫脾止瀉、補(bǔ)腎助陽，上述四種藥材配合使用可增強(qiáng)健脾益腎之功效；石菖蒲具有宣氣通竅、化濁祛痰之效；丹參能祛瘀止痛、安神寧心；川芎起行氣活血、安神止痛的作用；黃芪可行氣化瘀、祛痰降濁；水蛭能破血逐淤，上述藥材合用可增強(qiáng)活血化瘀的功效，全方合用共奏補(bǔ)腎健脾、活血化瘀之功[13]。②同時(shí)現(xiàn)代藥理研究表明，丹參中丹酚酸能通過加速蛋白磷酸化，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，同時(shí)丹參多酚酸鹽具有擴(kuò)張血管、促進(jìn)血液循環(huán)的作用；何首烏具有增強(qiáng)免疫力、抗動(dòng)脈粥樣硬化、延緩衰老等作用，可通過調(diào)節(jié)5-羥色胺、去甲腎上腺素水平，延緩大腦衰老；石菖蒲中揮發(fā)油能有效減輕腦缺血再灌注對(duì)神經(jīng)元的損傷，保護(hù)腦組織；同時(shí)其石菖蒲水提醇沉液能有效改善癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶；炙甘草含有甘草酸，能有效抑制肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇過度合成，利于保護(hù)肝臟健康[14-15]。③吡拉西坦具有改善腦代謝、促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)興奮、增強(qiáng)記憶力等作用，可以此改善記憶力減退、輕中度腦功能障礙。王孝生等[16]研究證實(shí)，聯(lián)合吡拉西坦治療能有效改善認(rèn)知功能障礙，利于提高患者生活質(zhì)量。因此，補(bǔ)元聰腦湯、吡拉西坦聯(lián)合治療AD患者能達(dá)到增強(qiáng)療效、改善認(rèn)知功能的效果。

有研究表明，Aβ過度沉積是AD最為關(guān)鍵的致病因素，與認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)，而IGF-1可加速清除Aβ，減少神經(jīng)元細(xì)胞損傷、凋亡[17]。本研究結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，觀察組血清ALB、腦脊液ALB、QALB、Aβ水平均低于對(duì)照組，IGF-1水平高于對(duì)照組（P＜0.05），提示聯(lián)合治療可有效減少血腦屏障損傷，減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷、凋亡，利于改善認(rèn)知功能。分析原因：①一方面考慮與吡拉西坦藥理作用有關(guān)。Aβ過度沉積可引發(fā)細(xì)胞內(nèi)酸堿失衡形成老年斑，導(dǎo)致AD發(fā)病，且神經(jīng)毒性較強(qiáng)會(huì)加重患者記憶能力、神經(jīng)退行性[18]。而吡拉西坦可通過促進(jìn)三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化，減少腦組織壞死，改善缺氧導(dǎo)致的記憶力減退等癥狀。IGF-1對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用，能通過抑制GSK-3β活性，減少神經(jīng)毒性tau磷酸化，雷俊娜等[19]研究證實(shí)，聯(lián)合吡拉西坦治療能有效提高IGF-1水平，改善患者認(rèn)知功能。②另一方面考慮與血腦屏障得以改善有關(guān)。血腦屏障的作用為阻止血液中神經(jīng)毒性物質(zhì)入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)及轉(zhuǎn)運(yùn)腦部有害物質(zhì)于血液中。而Aβ可經(jīng)酶促反應(yīng)降解、神經(jīng)質(zhì)細(xì)胞吞噬、腦脊液再吸收進(jìn)入血管中，進(jìn)而通過血腦屏障被轉(zhuǎn)運(yùn)、清除[20]。此外，補(bǔ)元聰腦湯中富含多種有效成分，可通過多途徑發(fā)揮治療作用，如黃芪多糖，可通過上調(diào)低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1，促進(jìn)Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)，以此降低Aβ對(duì)中樞神經(jīng)元的損傷。

綜上所述，補(bǔ)元聰腦湯聯(lián)合吡拉西坦治療AD患者療效顯著，可有效減少血腦屏障損傷、神經(jīng)細(xì)胞損傷及凋亡，改善認(rèn)知功能，且安全性較高。