加味三味湯治療帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀臨床療效*

張鵬，譚子虎

1 湖北中醫(yī)藥大學(xué) 湖北武漢 430061

2 湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬湖北省中醫(yī)院 湖北武漢 430061

如今，帕金森病是一種常見(jiàn)的老年退行性疾病，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，但多數(shù)研究均認(rèn)為其與多巴胺及錐體外系有關(guān)。其臨床表現(xiàn)也可分為運(yùn)動(dòng)與非運(yùn)動(dòng)兩大類(lèi)，運(yùn)動(dòng)類(lèi)癥狀以靜止性震顫、行動(dòng)遲緩為主，非運(yùn)動(dòng)癥狀則包括了認(rèn)知障礙、焦慮抑郁、睡眠障礙、大小便異常等。雖然運(yùn)動(dòng)癥狀仍然是如今帕金森病的診斷核心，但非運(yùn)動(dòng)癥狀，特別是神經(jīng)精神癥狀和體征在臨床中均認(rèn)為具有一定的相關(guān)性[1]。從此角度出發(fā)，帕金森病甚至可以被定義為一種復(fù)雜的神經(jīng)精神疾病。本研究探討了加味三味湯治療帕金森病患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀療效及理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者癥狀需滿(mǎn)足西醫(yī)帕金森病以及中醫(yī)顫證的基本要求。其中，西醫(yī)參考《2016中國(guó)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)解讀》[2]中關(guān)于帕金森病的描述。中醫(yī)參考《帕金森病中醫(yī)證候分型診斷量表及中醫(yī)證候特征研究》[3]中關(guān)于中醫(yī)顫證的常見(jiàn)證型及主要表現(xiàn)的描述。②患者除具有運(yùn)動(dòng)癥狀外，仍具有明顯的非運(yùn)動(dòng)癥狀。即除震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩等表現(xiàn)外，仍需具有認(rèn)知功能下降、焦慮、抑郁、飲水嗆咳、夜尿頻多、便秘、睡眠障礙中的多項(xiàng)表現(xiàn)。③在服藥初期，便對(duì)患者的脈搏、體溫、心率、呼吸、血壓等進(jìn)行安全性評(píng)定，并同時(shí)進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝、腎功能及心電圖檢查，確保各項(xiàng)指標(biāo)均屬正常。④充分詢(xún)問(wèn)患者既往病史，確認(rèn)本次研究所服用藥物與其既往病史并無(wú)沖突。⑤與患者充分溝通該研究的目的、程序、風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)利并獲取患者的知情同意?？傊?，只有在患者滿(mǎn)足上述所有條件時(shí)，方可納入研究。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①屬于特發(fā)性震顫、帕金森綜合征等非帕金森病者；②伴有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如意識(shí)喪失、無(wú)法正常交流者；③伴有嚴(yán)重精神疾病病史、吸毒史者；④伴有嚴(yán)重高血壓、糖尿病及其并發(fā)癥者；⑤伴有嚴(yán)重心血管、腎臟、肝臟疾病者；⑥無(wú)法耐受實(shí)驗(yàn)用藥者；⑦參加其他實(shí)驗(yàn)研究者。

2 一般資料

選取2019年1月—2021年1月湖北省中醫(yī)院收治的帕金森病患者共50例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各25例。觀察組選取了男9例，女16例，年齡43～89歲，平均年齡（68.48±12.121）歲，病程1～4年，平均病程為（1.56±0.917）年。實(shí)驗(yàn)組選取了男10例，女15例，年齡49～93歲，平均年齡（66.52±11.694）歲，病程1～4年，平均病程（1.56±0.870）年。兩組患者的一般情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

3 治療方法

對(duì)照者采用常規(guī)西藥治療，即多巴絲肼片（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930198），3次/d，每次0.25片，實(shí)驗(yàn)組則在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用加味三味湯。本方基本藥物組成為玫瑰花、石斛、蒲公英、天麻、鉤藤、肉蓯蓉；基本劑量為肉蓯蓉30g，其余藥物均10g。此外再根據(jù)患者癥候表現(xiàn)，予以增減藥物或劑量。上述中藥，水煎服，取200ml，分早、中、晚三次服用。一月為一療程，堅(jiān)持服用一療程后進(jìn)行前后對(duì)比。

4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參考新版世界運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)帕金森病綜合量表[4]（MDS-UPDRS）。該量表包括四大部分，即日常生活非運(yùn)動(dòng)癥狀、日常生活運(yùn)動(dòng)癥狀、運(yùn)動(dòng)功能檢查、并發(fā)癥。但本次評(píng)價(jià)根據(jù)研究目的，只評(píng)價(jià)日常生活非運(yùn)動(dòng)癥狀及運(yùn)動(dòng)癥狀表中的震顫、動(dòng)作遲緩、認(rèn)知功能、焦慮、抑郁、飲水嗆咳、夜尿、失眠、嗜睡、便秘、疲憊感、口角流涎十二項(xiàng)指標(biāo)。所有評(píng)分均進(jìn)行分級(jí)評(píng)分，按照正常0分，輕度1分，中度2分，較重3分，嚴(yán)重4分。總分48分，分?jǐn)?shù)越高，則疾病越嚴(yán)重。此外，還需觀察患者評(píng)分下降率的差異。下降率=（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分[5]。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS Statistics 26軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05時(shí)，認(rèn)為有顯著性差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

在治療前，兩組患者的綜合評(píng)分沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=-0.702，P=0.486，P＞0.05）；治療后，實(shí)驗(yàn)組患者的綜合評(píng)分相較于對(duì)照組評(píng)分減少，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t=2.567，P=0.013，P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2組患者的十二項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分

此外，2組患者的評(píng)分下降率也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表2。

表2 2組患者評(píng)分下降率比較

討論

在臨床中，多巴絲肼片等改善患者運(yùn)動(dòng)癥狀的藥物在長(zhǎng)期服用時(shí)會(huì)隨著藥物刺激胃腸道而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)耐藥性[6]，從而不得不加大藥量，但這也常導(dǎo)致患者產(chǎn)生繼發(fā)性的運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀。故此類(lèi)藥物已無(wú)法完全滿(mǎn)足臨床治療帕金森病的需要。并且，由于帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀有波動(dòng)的特性，患者在長(zhǎng)期治療過(guò)程中，常常會(huì)因藥物療效無(wú)法滿(mǎn)足自身需要而加重非運(yùn)動(dòng)癥狀。如手足部震顫反復(fù)發(fā)作乃至焦慮、抑郁、失眠、便秘，甚至出現(xiàn)認(rèn)知功能下降等。其中，焦慮與抑郁是疾病早期最為常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，而且會(huì)隨病程或年齡的增長(zhǎng)而逐漸加重。對(duì)于患病多年的患者，除廣泛性焦慮障礙外，也可表現(xiàn)為驚恐發(fā)作、社交恐怖癥和廣場(chǎng)恐怖癥，并且經(jīng)常與抑郁癥并存[7]。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)從整體出發(fā)、辨證論治，以氣、血、陰、陽(yáng)、五臟六腑等多個(gè)角度為基礎(chǔ)，隨證加減用藥。雖然傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)相較于多巴胺受體激動(dòng)劑在改善運(yùn)動(dòng)癥狀方面，起效較慢。但在改善焦慮、抑郁、食欲不振、大小便異常等非運(yùn)動(dòng)癥狀方面有著顯著效果。

祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將頭部、手足部不自主抖動(dòng)歸為“顫證”范疇。并將其病機(jī)歸于筋脈失于濡養(yǎng)，內(nèi)生風(fēng)邪，且常夾火、夾痰、夾瘀[8]。此外，《素問(wèn)》中有著：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”這一論斷。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎屬水，肝屬木，兩者“母子相生”，腎主骨生髓，髓海充盈即為腦竅功能保持正常的基礎(chǔ)。若顫證日久失治，則“子盜母氣”，從而腎氣受損，肝腎兩虛，甚至出現(xiàn)腎精不足而腦髓無(wú)以充盈[9]，腦竅功能失調(diào)。而腦竅為“奇恒之腑”，主宰五臟六腑、調(diào)節(jié)一身的生命活動(dòng)。腦竅對(duì)于精神及肢體運(yùn)動(dòng)的重要性也被歷代醫(yī)家所重視，如李時(shí)珍曾指出腦為元神之府[10]。此與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中帕金森病的病位在于大腦、錐體外系、神經(jīng)遞質(zhì)等相呼應(yīng)。本病為本虛標(biāo)實(shí)，本虛多為肝腎虧虛，故患者常伴有腰膝酸軟、耳鳴、視物旋轉(zhuǎn)、視力下降等癥；標(biāo)實(shí)以風(fēng)邪為基礎(chǔ)，還可伴有火、痰、瘀三邪。此“四邪”可兼夾出現(xiàn)或相互轉(zhuǎn)換，故患者也可伴有煩躁易怒、焦慮抑郁、失眠、納差、口干、口苦、大便干結(jié)難出等癥狀。由此而言，在治療顫證時(shí)，也當(dāng)兼顧非運(yùn)動(dòng)癥狀。湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬湖北省中醫(yī)院譚子虎教授在臨床實(shí)踐中，多采取中西醫(yī)結(jié)合方式進(jìn)行治療。一般在使用多巴絲肼片的基礎(chǔ)上，進(jìn)行中醫(yī)辨證論治，對(duì)每個(gè)病人均采取個(gè)體化的治療。而在所有臨床病人中，以風(fēng)陽(yáng)內(nèi)動(dòng)證居多，對(duì)于此類(lèi)患者，譚子虎教授多以加味三味湯為底方進(jìn)行加減治療。其基本組成為：玫瑰花、石斛、蒲公英、天麻、鉤藤、肉蓯蓉。

譚子虎教授在分析此方時(shí)，曾指出玫瑰花、石斛、蒲公英三味藥物合用可有調(diào)節(jié)胃經(jīng)、大腸經(jīng)的功效，而天麻、鉤藤、肉蓯蓉合用不僅可調(diào)補(bǔ)肝腎，更有改善腦竅功能之用[11]。這也與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“腦-腸軸”有著異曲同工之妙?，F(xiàn)已有不少學(xué)者提出并證實(shí)“腦-腸軸”在人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)與自主神經(jīng)系統(tǒng)的協(xié)調(diào)工作中發(fā)揮重要作用[12]。腸道中不僅存在多種微生物，腸道內(nèi)腸神經(jīng)、胃黏膜上皮更是外周多巴胺的主要來(lái)源[13]。換而言之：“微生物－腸－腦”這一系統(tǒng)在人體中的神經(jīng)－免疫－內(nèi)分泌等多方面均發(fā)揮重要作用。此系統(tǒng)除作用于胃腸道系統(tǒng)外，還可作用于中樞從而緩解功能性病變，甚至是器質(zhì)性病變。在如今高強(qiáng)度的社會(huì)精神壓力下，帕金森病人群中的非運(yùn)動(dòng)癥狀比例逐漸加重，人類(lèi)疾病譜也慢慢向功能性病變轉(zhuǎn)化[14]，長(zhǎng)期焦慮、抑郁、認(rèn)知功能障礙等功能性病變患者的腸道功能及腸道菌群均發(fā)生明顯改變[15]。加味三味湯的作用靶點(diǎn)既有胃、大腸經(jīng)，又有肝腎、腦竅。其中胃經(jīng)、大腸經(jīng)均經(jīng)過(guò)頭面部及腹部。故傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中雖未明確提出腦－腸軸的概念，但在臨床實(shí)踐中應(yīng)用加味三味湯治療帕金森病卻早已體現(xiàn)出從胃腸調(diào)節(jié)腦功能的思想。

結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)對(duì)此方中單個(gè)藥物的研究發(fā)現(xiàn)：玫瑰花所包含的黃酮類(lèi)、萜類(lèi)等化學(xué)物質(zhì)可通過(guò)參與氮素、類(lèi)固醇激素的代謝發(fā)揮抗抑郁作用[16]。石斛可明顯降低與帕金森病相關(guān)的炎癥因子，如白介素1β，腫瘤壞死因子α等[17]。蒲公英可增加小鼠大腦皮質(zhì)、紋狀體、黑質(zhì)等多處的多巴胺、3，4-二羥基苯乙酸、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的含量[18]。天麻對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用，尤其是可以提高紋狀體多巴胺及其代謝產(chǎn)物含量，從而保護(hù)多巴胺神經(jīng)元，減緩帕金森病的進(jìn)展[19]。鉤藤可清除小鼠大腦內(nèi)的自由基，達(dá)到了保護(hù)大腦神經(jīng)元的作用，從而減輕神經(jīng)元的死亡[20]。肉蓯蓉不僅可以抑制小鼠黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的減少，也可抑制細(xì)胞外液中單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)量的減少?gòu)亩l(fā)揮治療帕金森病的作用[21]。總之，以現(xiàn)代藥理學(xué)綜合分析上述中藥，發(fā)現(xiàn)其能與多巴絲肼片在治療帕金森病上產(chǎn)生協(xié)同作用。

綜上所述，加味三味湯治療帕金森病不僅具有中醫(yī)基礎(chǔ)理論的支持，也與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的腦－腸軸相呼應(yīng)，更有現(xiàn)代藥理學(xué)的佐證。此方可平肝潛陽(yáng)、補(bǔ)益肝腎，維持腦竅功能，減輕不自主抖動(dòng)，疏肝解郁，緩解患者焦慮、抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀，提高生活質(zhì)量，值得臨床應(yīng)用。