皮炎洗劑聯(lián)合萘替芬酮康唑乳膏治療非角化型足癬療效觀察和安全性評(píng)價(jià)

張璐璐，劉佳，梅嬛，陳玉萍，佘曉東，劉維達(dá)

[1.江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所），江蘇 南京 210042]

足癬是最常見的淺表真菌感染，由皮膚癬菌感染足底、趾間及足側(cè)緣皮膚引起，根據(jù)臨床表現(xiàn)分為趾間糜爛型、水皰型及角化型。流行病學(xué)調(diào)查顯示，足癬是最常見的皮膚淺表真菌疾患，全球發(fā)病率為14%～39%，且復(fù)發(fā)率高，大部分患者年均復(fù)發(fā)頻率超過(guò)2 次。足癬輕則表現(xiàn)為水皰、脫屑、瘙癢，重則出現(xiàn)滲出、糜爛，超過(guò)40%的患者可以繼發(fā)蜂窩織炎及丹毒等，對(duì)患者的身心健康及社交生活造成嚴(yán)重影響[1-2]。非角化型足癬臨床表現(xiàn)多樣，雖常規(guī)抗真菌藥物可取得一定療效，但對(duì)于瘙癢難忍、或者出現(xiàn)糜爛滲出等嚴(yán)重癥狀患者，常需聯(lián)合激素或抗菌藥物等治療，相對(duì)困難，有待進(jìn)一步改善。皮炎洗劑是江蘇省中醫(yī)院的院內(nèi)制劑，由大黃、黃芩、黃柏和苦參組成的純中藥制劑，可清熱燥濕、殺蟲止癢，適用于多種感染性及過(guò)敏性皮膚病[3-4]。本試驗(yàn)采用皮炎洗劑聯(lián)合萘替芬酮康唑乳膏治療非角化型足癬，取得較為滿意的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對(duì)象 本研究從2022 年5 月—2023 年7 月納入來(lái)自江蘇省中醫(yī)院的足癬確診患者170 例，均為中、重度非角化型。將納入病例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各85 例。治療組：男性36 例，女性49 例，年齡14～80 歲，平均（39.02±1.94）歲；病程1.5～7.6年，平均（4.23±0.34）年；癥狀和體征評(píng)分均值為（11.36±0.26）分。對(duì)照組：男性37 例，女性48 例，年齡11～82 歲，平均（40.06±1.55）歲；病程2.1～6.9 年，平均（5.11±0.46）年；癥狀和體征評(píng)分均值為（11.64±0.24）分。2 組性別、年齡、病程及癥狀和體征評(píng)分等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷參照《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》[5]中的西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)。皮屑真菌鏡檢和/或培養(yǎng)陽(yáng)性。其中非角化型足癬需滿足：不同程度疼痛感和瘙癢，體征包括丘皰疹或水皰、紅斑、浸漬或糜爛等[6]。癥情評(píng)分根據(jù)臨床癥狀、體征以及雙足受累面積分為輕度（0～8 分）、中度（9～15 分）和重度（16～24 分）。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合非角化型足癬特點(diǎn)，真菌直接鏡檢和/或培養(yǎng)陽(yáng)性；②4 周內(nèi)無(wú)系統(tǒng)應(yīng)用抗真菌藥物、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑等，2 周內(nèi)無(wú)局部外用抗真菌制劑及糖皮質(zhì)激素藥物；③自愿簽署知情同意書，并有良好的依從性。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患處皮損表現(xiàn)為干燥、鱗屑、增厚或皸裂等角化型足癬；②合并嚴(yán)重的內(nèi)科疾病或者腫瘤；③對(duì)研究藥物成分過(guò)敏；④備孕、妊娠期或哺乳期婦女；⑤患有嚴(yán)重焦慮、抑郁或煩躁等精神疾病。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療組采用皮炎洗劑（江蘇省中醫(yī)院自制制劑，批號(hào)409026）加溫開水（38～40 ℃）1 500 mL 稀釋（1∶30）化開，浸泡清洗患處20 min，皮膚自然晾干后使用萘替芬酮康唑軟膏（華邦制藥有限公司，批號(hào)2014014），每日2 次，療程4 周。對(duì)照組：溫開水浸泡清洗雙足20 min，皮膚自然晾干后使用萘替芬酮康唑軟膏，每日2 次，療程4 周。本試驗(yàn)研究過(guò)程中，2 組均避免接觸堿性或相關(guān)洗滌化學(xué)制品，足部接觸物如襪子、毛巾等定期沸水消毒[7]。

1.2.2 抑菌試驗(yàn) 根據(jù)《EUCAST 歐盟藥敏試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)》（EUCAST-E.EDF11.0）[8]，倍比稀釋皮炎洗劑及萘替芬酮康唑原藥，篩選出可以產(chǎn)生明顯抑菌圈的藥物濃度。具體方法為：在直徑6 cm 的沙氏瓊脂培養(yǎng)基（SDA）培養(yǎng)基上按材料中的菌液濃度涂布新鮮的紅色毛癬菌、須癬毛癬菌和犬小孢子菌的菌懸液，每板加入500 μL，放置3 h 后菌液待干，平板打洞。將中藥藥液和西藥藥液梯度稀釋，然后按比例合計(jì)100 μL 點(diǎn)入孔內(nèi)，達(dá)到最小抑菌濃度（MIC）。平放靜置于30 ℃溫箱，3 d 后觀察結(jié)果并測(cè)量抑菌圈直徑。

1.3 觀察指標(biāo)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床癥狀及體征觀察 在0 周（治療前）、2 周（治療中）、4 周（停藥時(shí)）分別進(jìn)行3 次評(píng)價(jià)。臨床體征（丘皰疹或水皰、紅斑、鱗屑、浸漬或糜爛）嚴(yán)重程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0 分為無(wú)，1 分為輕度，2 分為中度，3 分為重度。臨床癥狀（瘙癢）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：0 分為不癢；1 分為輕度癢感，易忍受，無(wú)需搔抓；2 分為中度瘙癢，可明顯意識(shí)，困擾尚能忍受，時(shí)有搔抓；3 分為明顯瘙癢，嚴(yán)重影響日常活動(dòng)和睡眠，頻繁搔抓。病原學(xué)觀察：在0 周（治療前）時(shí)進(jìn)行真菌直接鏡檢及培養(yǎng)，分別于2 周（治療中）、4 周（停藥時(shí)）進(jìn)行真菌鏡檢。

不良反應(yīng)：記錄患者試驗(yàn)期間不良事件和合并用藥（主要包括雙足局部癥狀、神經(jīng)、心血管、消化及泌尿生殖系統(tǒng)）。

1.3.2 療效評(píng)價(jià) 綜合臨床癥狀及體征總積分（TSS）以及真菌檢查結(jié)果進(jìn)行“痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)和無(wú)效”療效評(píng)估。療效指數(shù)（%）=（治療前TSS-治療后TSS）/治療前TSS×100%。痊愈：療效指數(shù)=100%，皮損全部清除，真菌鏡檢和培養(yǎng)結(jié)果陰性；顯效：療效指數(shù)60%～99%，皮損及癥狀改善顯著，瘙癢緩解明顯；真菌鏡檢和培養(yǎng)結(jié)果陰性；好轉(zhuǎn)：療效指數(shù)20%～59%，真菌鏡檢和/或培養(yǎng)陽(yáng)性；無(wú)效：療效指數(shù)＜20%，真菌鏡檢和/或培養(yǎng)陽(yáng)性?？傆行?痊愈率+顯效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)分析；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抑菌實(shí)驗(yàn) 菌基法測(cè)定不同藥物濃度對(duì)不同表皮癬菌的抑制結(jié)果顯示，當(dāng)皮炎洗劑和萘替芬酮康唑的濃度分別為12.5%和0.016 mg/mL（萘替芬∶酮康唑4∶1）時(shí)，對(duì)紅色毛癬菌等常見表皮癬菌可以產(chǎn)生一定的抑制作用；且當(dāng)二者聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)3 種表皮癬菌產(chǎn)生的抑制作用明顯增強(qiáng)，抑菌圈直徑顯著增加，見圖1、表1。

表1 不同藥物對(duì)不同種類菌株的抑菌圈

圖1 不同藥物對(duì)不同表皮癬菌的抑菌作用

2.2 2 組治療前后癥狀和體征積分比較 2 組治療前癥狀和體征積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療2 周后，與治療前比較，2 組癥狀和體征積分均明顯降低，且組間評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療4 周后，2 組癥狀和體征積分均較治療前顯著降低，且組間評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 2 組患者治療前后癥狀和體征比較（分，±s）

表2 2 組患者治療前后癥狀和體征比較（分，±s）

組別n臨床癥狀和體征積分治療前治療2 周后治療4 周后治療組8511.36±0.264.26±0.150.72±0.24對(duì)照組8511.64±0.245.57±0.211.79±0.33 t 0.7603.5163.791 P 0.448a0.0010.000

2.3 臨床療效比較 治療組和對(duì)照組在用藥2 周時(shí)總有效率分別為71.76%和45.88%，治療組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療4 周后治療組和對(duì)照組總有效率分為96.47%和84.71%，治療組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 2 組患者臨床療效比較

2.4 真菌培養(yǎng)結(jié)果及真菌清除率比較 2 組真菌鏡檢陽(yáng)性各85 例，真菌培養(yǎng)結(jié)果顯示治療組紅色毛癬菌62 株（72.9%），須癬毛癬菌6 株（7.0%），犬小孢子菌15 株（17.6%），其他2 株。對(duì)照組紅色毛癬菌59 株（69.4%），須癬毛癬菌7 株（8.2%），犬小孢子菌18 株（21.1%），其他1 株。

治療2 周后，治療組和對(duì)照組真菌鏡檢清除率分別為82.35%和77.65%；治療4 周后，治療組和對(duì)照組真菌清除率分別為95.29%和90.59%。治療2 周、4 周后，治療組真菌清除率雖高于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.5 安全性評(píng)價(jià) 治療期間，治療組未出現(xiàn)局部皮膚明顯不良反應(yīng)；對(duì)照組2 例患者在用藥物第1 天及第3 天后出現(xiàn)局部皮膚燒灼感，未停止用藥，后自行緩解。

3 討論

足癬是最常見的一種皮膚淺表真菌感染，臨床表現(xiàn)多樣。近10 年足癬在皮膚癬菌病中的發(fā)病率占比明顯升高，有數(shù)據(jù)顯示部分地區(qū)高達(dá)80%。但主要致病菌各地區(qū)基本相似，紅色毛癬菌（69.48%）是最常見致病菌，其次是須癬毛癬菌、犬小孢子菌[9]，本研究結(jié)果與之基本一致。目前足癬以局部抗真菌制劑治療為主，包括咪康唑、聯(lián)苯芐唑、萘替芬和阿莫羅芬等，這些藥耐受性良好，但療程較長(zhǎng)，停藥后復(fù)發(fā)率較高，長(zhǎng)期反復(fù)用藥極易導(dǎo)致耐藥；而且針對(duì)足癬瘙癢、滲出、糜爛等急性炎性反應(yīng)，大多起效慢，常需聯(lián)合抗組胺藥物或者激素類藥物治療。所以，尋求有抗炎作用，且起效快、安全性好、不易耐藥的抗真菌中藥制劑為臨床所需。

在中醫(yī)古籍中足癬的描述多與“癬”“腳濕氣”“臭田螺”等疾病相類似。最早記載為隋代巢元方《諸病源候論》[10]記載：“癬病之狀，皮肉隱胗，如錢文，漸漸增長(zhǎng)，或圓或斜，癢痛有，郭里生蟲，搔之有汁”。明代陳實(shí)功《外科正宗》[11]記載：“臭田螺，乃足陽(yáng)明胃經(jīng)濕火攻注而成”。認(rèn)為其與外感風(fēng)、濕、熱邪，或蟲淫及起居飲食無(wú)常相關(guān)[12]。皮炎洗劑是江蘇省中醫(yī)院院內(nèi)制劑，已有20 余年皮膚科臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。方中君藥大黃可清熱瀉火利濕、涼血祛瘀解毒，黃芩、黃柏配伍則助大黃清熱燥濕、解毒療瘡，苦參清熱燥濕殺蟲，四藥配伍兼顧清熱、燥濕、涼血、解毒、殺蟲和止癢之功。中藥藥理學(xué)已證明，大黃、苦參、黃芩和黃柏均有抗菌、抗感染的功效。鑒于皮炎洗劑上述抗炎、收斂、抑菌的作用特點(diǎn)，考慮其作用角化過(guò)度型足癬時(shí)可能促使皮疹更為干燥、脫屑情況，本研究選用非角化型足癬進(jìn)行臨床療效觀察。前期筆者已使用本院的藿黃浸劑對(duì)角化過(guò)度型足癬進(jìn)行臨床療效觀察，取得滿意療效[13]，本研究再次對(duì)非角化型足癬進(jìn)行中藥療效驗(yàn)證，充分體現(xiàn)了祖國(guó)醫(yī)藥治療淺表真菌感染的優(yōu)勢(shì)。

本研究結(jié)果顯示，在抑菌方面，單獨(dú)使用皮炎洗劑并不能顯著抑制真菌生長(zhǎng)，然而聯(lián)合萘替芬酮康唑后，有較為明顯的協(xié)同抑菌作用。體現(xiàn)出皮炎洗劑在治療淺表真菌感染方面的特性，雖不能直接殺傷，但可以協(xié)同產(chǎn)生不錯(cuò)的抗真菌療效。在臨床療效方面，2 周有效率治療組與對(duì)照組比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示皮炎洗劑改善非角化型足癬癥狀起效快，顯示其有較強(qiáng)的抗炎、止癢、收斂作用。治療4 周后，2 組有效率較2 周時(shí)均明顯增高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明皮炎洗劑可以產(chǎn)生持久顯著的抗炎止癢作用，在治療早期改善臨床癥狀及瘙癢方面的效果更為明顯。在真菌學(xué)療效方面，治療組在治療2 周及4 周后真菌清除率較對(duì)照組有一定優(yōu)勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能與皮炎洗劑臨床實(shí)際應(yīng)用濃度（1∶30）與藥敏試驗(yàn)MIC 度（12.5%，1∶8）之間存在差異有關(guān)，因此雖可影響真菌活力，但無(wú)法產(chǎn)生藥敏實(shí)驗(yàn)中顯著的協(xié)同抑菌作用。說(shuō)明本中藥制劑治療足癬的優(yōu)勢(shì)主要在于其抗炎收斂功效，同時(shí)也起到一定的協(xié)同抑菌作用。

由于環(huán)境、遺傳基因的變化，抗真菌藥的耐藥狀況越來(lái)越受到全球關(guān)注[14]。中醫(yī)藥抗真菌研究方面，因其資源充足、安全性好、不易耐藥等優(yōu)點(diǎn)，顯示出巨大的潛力及優(yōu)勢(shì)[15-16]。皮炎洗劑治療足癬較為安全，無(wú)明顯不良反應(yīng)，臨床療效較好，可明顯改善病程早期水皰、糜爛、浸漬及瘙癢等癥狀。本研究為皮炎洗劑在皮膚科治療足癬提供了較為充分的依據(jù)，值得臨床治療借鑒。