硫醚氧化為亞砜和砜的研究進(jìn)展

李素， 余志群

（浙江工業(yè)大學(xué)綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心， 浙江 杭州 310014）

亞砜和砜是兩類重要的有機(jī)化合物，在化學(xué)和生物領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用[1-3]。 大量具有生物活性的分子都含有亞砜和砜的官能團(tuán)，其骨架具有特殊的意義[4-6]。 手性亞砜立體構(gòu)型穩(wěn)定，作為藥物具有特殊的靶向功能[7]；砜基也鑲嵌在各種重要的農(nóng)藥中，如硝磺草酮[8]、吡唑砜[9]或苯酮唑[10]。 在眾多亞砜和砜類化合物的合成方法中，硫醚氧化是最為直接的一種方式， 常見氧化劑如空氣/氧氣、雙氧水、單過硫酸氫鉀復(fù)合鹽（Oxone）、高碘酸鈉等都可以實(shí)現(xiàn)硫醚選擇性氧化，但如何高效地將硫醚選擇性地氧化是多年來廣大學(xué)者研究的重點(diǎn)。 本文依據(jù)氧化劑的種類對硫醚的選擇性氧化進(jìn)行分類，綜述近年來硫醚氧化為亞砜和砜的研究進(jìn)展。

1 空氣/氧氣氧化

空氣/氧氣廣泛存在于大氣中， 容易獲取，是一種常用且相對安全的氧化劑之一，具有較高的氧化能力，能與許多物質(zhì)進(jìn)行反應(yīng)，與其他氧化劑如氯氣和臭氧等相比，使用時(shí)相對安全，不會產(chǎn)生有毒有害物質(zhì)。 因其綠色、便利和經(jīng)濟(jì)性，在工業(yè)生產(chǎn)中得到廣泛應(yīng)用[11]。

Wang 等[12]在脂肪醛存在下，開發(fā)了一種有氧氧化芳基硫醚合成亞砜和砜的方法（Scheme 1）。反應(yīng)以二苯硫醚為底物， 氧氣為氧化劑，N-羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHPI）/戊醛（BuCHO）為催化體系， 在40 ℃下反應(yīng)24 h， 亞砜的收率大于99%； 體系在40 ℃下反應(yīng)36 h， 砜的收率大于99%。在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，考察了硫醚的氧化范圍，脂肪族和芳香族硫醚均以接近定量的產(chǎn)率高效轉(zhuǎn)化為砜類物質(zhì)。 該方法具有操作簡單、條件溫和、適用性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。

Scheme 1 NHPI/ BuCHO 催化氧氣氧化硫醚為亞砜和砜

Liu 等[13]在常壓條件下，高沸點(diǎn)醚體系中，以氧氣為氧化劑， 將硫醚選擇性氧化為亞砜和砜（Scheme 2）。 以雙（2-丁氧基乙基）醚（BBE）為溶劑，在100 ℃下反應(yīng)20 h，生成相應(yīng)的砜，收率在63%以上；以聚乙二醇二甲醚（PEGDME）為溶劑，在90 ℃下反應(yīng)16 h， 得到相應(yīng)的亞砜， 收率在71%以上。該反應(yīng)具有底物范圍廣、官能團(tuán)相容性好等特點(diǎn)。

Scheme 2 BBE 和PEGDME 體系氧氣氧化硫醚為亞砜和砜

Cheng 等[14]開發(fā)了一種通過氧氣氧化硫醚合成亞砜和砜的方法（Scheme 3）。 該反應(yīng)利用氧氣或空氣作為綠色氧化劑， 二丙二醇二甲醚（DPDME）作為溶劑及促進(jìn)劑，通過溫度調(diào)控反應(yīng)的化學(xué)選擇性，多種二芳基硫醚和芳基（雜芳基）烷基硫醚均能以中等至優(yōu)異的收率得到所需產(chǎn)物，其中，砜的收率高達(dá)98%，亞砜的收率為87%以上，并且適用的底物范圍廣。

Scheme 3 DPDME 體系氧氣氧化硫醚為亞砜和砜

2 過氧化物氧化

2.1 雙氧水氧化

過氧化氫水溶液（雙氧水）是一種綠色氧化劑，還原后的副產(chǎn)物為水。 在相對溫和的條件下，雙氧水具有較高的化學(xué)反應(yīng)選擇性，且能在大多數(shù)有機(jī)溶劑中使用。因此，雙氧水已經(jīng)被廣泛地應(yīng)用于硫醚、醇、醛、碳-碳雙鍵和胺類化合物等的氧化反應(yīng)中[15]。

Tong 等[16]報(bào)道了一種將硫醚氧化為亞砜和砜的高效方法（Scheme 4）。在溫和條件下，以多金屬氧酸鹽（POMs）與樹枝狀聚酰胺（PAMAM）聚合的復(fù)合材料PAMAM-G1-PM0作為催化劑， 雙氧水為氧化劑，乙醇（EtOH）為溶劑，能得到亞砜化合物，收率高達(dá)85%。 通過改變溫度和控制氧化劑的量，還可獲得高收率的砜類化合物，研究結(jié)果表明此方法底物適用范圍較寬泛。

Scheme 4 PAMAM-G1-PM0 催化雙氧水氧化硫醚為亞砜和砜

鋅鹽具有儲量豐富、價(jià)格低廉、環(huán)境友好、無毒等優(yōu)點(diǎn)。 Feng 等[17]報(bào)道了一種以ZnCl2催化硫醚氧化為相應(yīng)砜的有效方法（Scheme 5）。 在催化量為10 mol%的ZnCl2條件下， 使用1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）作為配體，雙氧水為氧化劑，甲醇（MeOH）為溶劑，合成了19 個中等至優(yōu)異產(chǎn)率的砜類化合物。

Scheme 5 ZnCl2 催化雙氧水氧化硫醚為砜

2.2 尿素過氧化氫復(fù)合物氧化

尿素過氧化氫復(fù)合物（UHP）是由尿素和過氧化氫通過分子間的強(qiáng)氫鍵作用結(jié)合生成的化合物，將不穩(wěn)定的過氧化氫轉(zhuǎn)變?yōu)橐撞僮鳌踩?、在室溫下穩(wěn)定的固體，且價(jià)格低廉。 UHP 在不同的溶劑和催化劑下顯示出不同的氧化能力，是有機(jī)合成中一種重要的氧化試劑[18]。

Rahimi 等[19]合成了一種表面包覆磺酸的聚環(huán)氧乙烷復(fù)合材料（Fe3O4@ PEO-SO3H），作為高效的非均相磁性納米催化劑， 以UHP 為氧化劑，乙醇（EtOH）為溶劑，將催化劑應(yīng)用于硫醚選擇性氧化為亞砜（Scheme 6），在12 種底物中均獲得90%以上的收率。該方法具有試劑價(jià)格低廉、反應(yīng)快速、產(chǎn)率高、催化劑可回收利用、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。

Scheme 6 UHP 氧化硫醚為亞砜

Lutz 等[20]描述了一種將取代硫醚直接氧化成相應(yīng)砜的方法（Scheme 7）。 在該反應(yīng)中，以UHP為氧化劑，鄰苯二甲酸酐（phthalic anhydride）為催化劑，在乙酸乙酯（EtOAc）反應(yīng)溶劑中，可溫和地將硫醚轉(zhuǎn)化為砜，產(chǎn)率高達(dá)99%。 該反應(yīng)提供了硫醚直接氧化為砜的有效方法，可擴(kuò)展到多種底物，且適用于放大生產(chǎn)；該方法未使用有毒金屬，具有反應(yīng)條件溫和，易分離等優(yōu)點(diǎn)。

Scheme 7 UHP 氧化硫醚為砜

2.3 Oxone 氧化

Oxone 是單過硫酸氫鉀（過氧硫酸氫鉀）與硫酸氫鉀、硫酸鉀結(jié)合成的三合鹽，因此稱之為單過硫酸氫鉀復(fù)合鹽，復(fù)合鹽的分子式為2KHSO5·KHSO4·K2SO4，易溶于水，通常在固態(tài)狀態(tài)下比較穩(wěn)定，分解緩慢，毒性低，不產(chǎn)生有害物質(zhì)，是一種無機(jī)過氧化物， 可作為氧化劑應(yīng)用于多種反應(yīng)中[21]。

Kupwade 等[22]報(bào)道了一種對環(huán)境友好的硫醚氧化方法， 實(shí)現(xiàn)了硫醚到亞砜和砜的選擇性氧化。 當(dāng)使用Oxone 為氧化劑，乙腈和水作溶劑時(shí)，可將硫醚選擇性氧化為亞砜， 收率在88%以上；當(dāng)向反應(yīng)體系中加入二乙胺（diethylamine）時(shí)，能成功將硫醚氧化為砜， 產(chǎn)物收率在90%以上，且該方法能擴(kuò)展到不同底物中（Scheme 8）。

Scheme 8 Oxone 氧化硫醚為亞砜和砜

2.4 叔丁基過氧化氫氧化

叔丁基過氧化氫（t-BuOOH）是一種重要的有機(jī)過氧化物，可作為氧化劑，在適當(dāng)?shù)臈l件下生成高活性的自由基，與多種有機(jī)物發(fā)生氧化反應(yīng)[23]，被廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成反應(yīng)中。

Mandal 等[24]報(bào)道了一種將硫醚化合物選擇性氧化為亞砜的方法，在La2O3催化下，以t-BuOOH為氧化劑，乙酸乙酯（EtOAc）為溶劑，在不使用配體和其他試劑的情況下，將各種芳香族硫醚化合物和脂肪族硫醚化合物選擇性氧化為相應(yīng)的亞砜（Scheme 9）。 該方法溫和、環(huán)保，所得產(chǎn)物收率高，為81%～90%。 通過X 射線衍射（XRD）、原子力顯微鏡法（AFM）和掃描電子顯微鏡法（SEM）等技術(shù)對催化劑表面形貌仔細(xì)觀察，驗(yàn)證了催化劑的可重復(fù)使用性。

Scheme 9 t-BuOOH 氧化硫醚為亞砜

2.5 過氧酸氧化

過氧酸是一類含有-COOOH 基團(tuán)的酸，通常是強(qiáng)氧化劑。 常用的過氧酸有過氧苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸、過氧甲酸、過氧乙酸、三氟過氧乙酸和間氯過氧苯甲酸等。 有機(jī)過氧酸最常見的用途是將烯烴轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物，即Prilezhaev 反應(yīng)。另一個常見的反應(yīng)是在Baeyer-Villiger 氧化中使用過氧酸將環(huán)酮轉(zhuǎn)化為擴(kuò)環(huán)酯；此外，過氧酸還用于將胺和硫醚氧化成氧化胺和亞砜等[25]。

2.5.1 間氯過氧苯甲酸氧化

間氯過氧苯甲酸（m-CPBA） 是一種強(qiáng)氧化劑，在實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)中均有廣泛的應(yīng)用，由于其高效的氧化性能和較好的反應(yīng)選擇性，被廣泛用于有機(jī)合成領(lǐng)域， 與過氧化氫、 過氧乙酸相比，m-CPBA 還具有出色的反應(yīng)性、 可用性和易處理性[26]。

Dar 等[27]開發(fā)了一種以m-CPBA 為氧化劑，將非對稱硫化物氧化成砜的方法（Scheme 10）。在0 ℃～5 ℃條件下，二氯甲烷作溶劑，反應(yīng)3 h，多種硫醚被高選擇性地氧化成相應(yīng)的砜， 且收率高（83%～95%）； 反應(yīng)無需進(jìn)行復(fù)雜的后處理純化，具有操作簡便、產(chǎn)物易于分離等優(yōu)點(diǎn)。

Scheme 10 m-CPBA 氧化硫醚為砜

2.5.2 過氧乙酸氧化

Gayakwad 等[25]發(fā)現(xiàn)過氧酸可以有效地將多種硫化物氧化為相應(yīng)的亞砜和砜。 研究發(fā)現(xiàn)，該方法可以兼容多種可氧化基團(tuán)。 在以乙腈為溶劑的體系中，在室溫下反應(yīng)5 ～25 min，可生成亞砜和砜； 而在以水為溶劑的體系中， 反應(yīng)需要在50 ℃～55 ℃下進(jìn)行， 在25 min 內(nèi)將硫醚完全轉(zhuǎn)化為砜（Scheme 11）。 并且在以水為溶劑的方案中，母酸的回收和再循環(huán)率達(dá)到75%～80%。

Scheme 11 過氧乙酸氧化硫醚為亞砜和砜

3 高碘酸鈉（NaIO4）氧化

NaIO4是一種有機(jī)高價(jià)碘試劑， 具有與汞、鉈、 鉛等金屬氧化劑相似的化學(xué)性質(zhì)和反應(yīng)性，而沒有這些重金屬所帶來的環(huán)境問題和毒性問題[28]。 有機(jī)高價(jià)碘類試劑易于設(shè)計(jì)成回收型氧化劑，是一種綠色氧化劑。 由于高價(jià)碘鍵的存在，使中心碘原子帶有部分正電荷，容易與富電子位點(diǎn)發(fā)生反應(yīng)。 NaIO4與鉻基化學(xué)品或其他腐蝕性氧化劑相比，價(jià)格相對便宜且毒性較低，能夠在水或水溶性溶劑中使用。

Almeida 等[29]報(bào)道了一種將硫醚溫和氧化為砜的有效方法（Scheme 12）。 以NaIO4為氧化劑，RuCNT 為催化劑（RuCNT 是一種將釕納米粒子組裝在碳納米管上形成的非均相催化劑），以水、乙腈與二氯甲烷（DCM）作溶劑，在溫和的條件下，NaIO4與多種有機(jī)官能團(tuán)相容， 因此該體系在所研究的底物上成效顯著， 均獲得較高的產(chǎn)率，其中，芳族砜類的產(chǎn)率高達(dá)91%～99%，芐基砜類也成功獲得中等收率的產(chǎn)物。

Scheme 12 NaIO4 氧化硫醚為砜

Ali 等[30]報(bào)道了一種利用非均相釕試劑將硫醚氧化為砜的新方法（Scheme 13）。在反應(yīng)混合物中使用少量氧化鋁負(fù)載的RuCl3和過量的NaIO4制備釕氧化催化劑， 以環(huán)境友好的碳酸二甲酯（DMC）和水作混合溶劑，在該體系下，多種芳香族硫醚均以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率氧化為砜，砜收率區(qū)間為58%～98%。

Scheme 13 NaIO4 氧化硫醚為砜

4 總結(jié)與討論

一般來說，將硫醚氧化至亞砜的反應(yīng)速度比將硫醚氧化成砜的反應(yīng)快很多，因此硫醚更容易被氧化到亞砜階段；而要氧化得到砜，通常需要更高的反應(yīng)溫度、過量的氧化劑，反應(yīng)時(shí)間較長；若要縮短生成砜的反應(yīng)時(shí)間，需要一定量的催化劑。 因此過量的氧化劑、高溫或長的反應(yīng)時(shí)間是實(shí)現(xiàn)中間體亞砜到砜的完全轉(zhuǎn)化所必需的。

硫醚化合物選擇性氧化問題，一直以來是學(xué)術(shù)界和工業(yè)界研究的熱點(diǎn)， 期望在不久的將來，會有更多新的方法來解決此類問題。