基于中藥系統(tǒng)毒理學數據庫探討中藥致心臟毒性的作用特點及規(guī)律

陳 園，劉慧敏，錢文秀，馬 寧，宋麗麗，李遇伯

天津中醫(yī)藥大學中藥學院，天津 301617

心臟毒性是藥物在臨床應用中常見的不良反應，指在相對時間短和劑量小的情況下，藥物本身及其代謝產物對心臟正常生理功能產生影響或損害的藥效反應[1-2]。機體常出現(xiàn)心肌收縮力減弱、心律失常、心臟瓣膜損害及心力衰竭等變化，輕則頭暈嘔吐、心悸胸悶，重則出現(xiàn)心源性休克、心臟驟停等臨床癥狀，甚至有生命危險[3]。此類毒副作用的存在，對人體的身體健康造成較大危害，同時在一定程度上限制了藥物在臨床上的使用及新藥的研發(fā)。近年來關于中藥致心臟毒性的文獻報道與相關研究逐漸增多，但由于作用機制復雜、毒性反應多樣，當前仍然存在中藥心臟安全性研究滯后、特異性評價指標缺乏等問題[4-5]，因此亟需開展中藥致心臟毒性的作用特點與規(guī)律研究。

中藥系統(tǒng)毒理學數據庫（Traditional Chinese Medicine System Toxicology Database，TCMSTD）[6-7]是首個以系統(tǒng)毒理學為中心構建的中藥數據庫，主要包括有毒中藥、不良反應制劑、化學成分、毒性成分、毒性靶標這5 部分信息，本研究以TCMSTD為依托，檢索納入74 味致心臟毒性藥物，探討中藥致心臟毒性的作用特點和規(guī)律，分析藥物的毒性物質基礎，以功效、四氣五味、歸經等性質為切入點，以期為后續(xù)研究中藥致心臟毒性的作用機制，建立完善的心臟毒性評價體系，探索增效減毒等方面提供一定的依據。

1 方法

1.1 數據來源

TCMSTD 收錄的252 味有毒中藥。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 （1）《有毒中藥現(xiàn)代研究與合理應用》[8]、《常用中草藥毒副反應與合理應用》[9]等中藥權威著作中明確標明具有心臟毒性的中藥。（2）已有相關臨床案例明確表明服用后出現(xiàn)心臟毒性癥狀及病理表現(xiàn)的中藥，如惡心頭暈、心悸、心房傳導阻滯、心律失常等。（3）已有相關臨床案例明確表明心臟疾病患者服用后出現(xiàn)心律紊亂、心力衰竭等病理表現(xiàn)的中藥。（4）已有相關實驗證明其提取物、水煎液等會造成心肌細胞損傷、心肌能量代謝異常等病理表現(xiàn)的中藥。（5）相關綜述論文中明確表明會產生心臟毒性的中藥。

1.2.2 排除標準 臨床案例中尚未明確判斷為致心臟毒性來源的中藥。

1.3 檢索方法

進入TCMSTD（https://www.bic.ac.cn/TCMSTD/），點擊“藥材”模塊，根據右側“毒性表現(xiàn)”扇形圖及下方圖標進行致心臟毒性藥物檢索。

1.4 數據錄入

檢索完畢后將符合要求的中藥名稱及對應的毒性表現(xiàn)、作用機制、功效類別、藥味、藥性、歸經、毒性成分、相關參考文獻錄入Excel 表格。

1.5 數據分析

運用Office Excel 2019 整理數據庫中收錄的有關心臟毒性的文獻，總結中藥致心臟毒性的作用特點，采用頻數算法對TCMSTD 中致心臟毒性藥物的功效、四氣五味、歸經及毒性成分進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 中藥致心臟毒性作用特點

經數據庫檢索，共納入致心臟毒性藥物74 味。中藥的化學成分復雜多樣，因此單味藥可能會對心臟、腎臟等多個器官造成損害。經統(tǒng)計研究，在74味致心臟毒性藥物中，存在65 味中藥具有多種毒性表現(xiàn)，即除心臟毒性外，該藥物對機體其他臟器也會產生一定危害，包括呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經系統(tǒng)等。故在納入的致心臟毒性藥物中，統(tǒng)計同時具有其他毒性表現(xiàn)的出現(xiàn)頻次，發(fā)現(xiàn)排名前3 位的分別為肝毒性45 次（60.81%）、腎毒性44 次（59.46%）、神經系統(tǒng)毒性30 次（40.54%），其中同時具有心臟毒性和肝毒性的中藥最多，共45 味，其次為腎毒性和神經系統(tǒng)毒性，分別為44 味和30 味（表1）；而當前研究顯示僅具有心臟毒性的中藥共9 味，包括附子、石菖蒲、鈴蘭、蟾蜍、黃花夾竹桃、角茴香、露蕊烏頭、桂竹糖芥及披麻草根，其對應的毒性成分包括生物堿類（烏頭堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰新烏頭原堿、玉紅介芬胺、次烏頭堿、異玉紅芥芬胺、新烏頭堿）、苷類（鈴蘭毒苷）。

表1 74 味致心臟毒性中藥同時兼有其他毒性的關聯(lián)統(tǒng)計Table 1 Correlation statistics of 74 traditional Chinese medicines with cardiotoxicity and other toxicities

2.1.1 中藥致心臟毒性病理表現(xiàn) 中藥的毒性作用靶器官包括心臟、腎、肝、神經系統(tǒng)等，單味中藥致臟器毒性的復雜性在一定程度上決定了臨床病理表現(xiàn)的多樣性。當前診斷心臟毒性主要以病史、臨床表現(xiàn)為主，結合心肌酶譜、超聲心動圖等指標為輔，但特異性指標的缺乏易造成誤診與漏診，進而導致其具有一定的局限性[10]，因此明確致心臟毒性的病理表現(xiàn)與評價指標，是中藥臨床用藥安全風險防控的關鍵。楊波等[11]應用代謝組學方法，探究附子的毒性及甘草緩解附子毒性的作用機制，在大鼠給藥6 個月后于光鏡下觀察組織病理學變化，發(fā)現(xiàn)心臟病理變化明顯，主要表現(xiàn)包括心肌萎縮、周圍炎性細胞浸潤、水腫、心肌纖維斷裂、溶解等；游姣娥[12]選用常規(guī)生化病理指標（血常規(guī)、心臟臟器系數、心電圖等）與核磁共振技術相結合分析細辛致心臟毒性的影響，結果顯示心肌內線粒體略腫脹、嵴排列稍紊亂，若劑量加大可明顯觀察到線粒體變性、壞死，嵴膜發(fā)生空洞狀破壞。Li 等[13]為建立和完善科學有效的香加皮心臟毒性評價體系，采取追蹤和篩選心臟毒性生物標志物的方法，過程中觀察病理切片發(fā)現(xiàn)心臟組織中發(fā)生部分肌纖維嗜酸性變性和細胞侵入現(xiàn)象。除此之外，致心臟毒性中藥還可導致心肌細胞灶性肥大、乳頭肌心肌纖維灶性斷裂[14]、心外膜出血、細胞透明變形和顆粒變性[15]等病理變化。

2.1.2 中藥致心臟毒性的疾病表現(xiàn) 中藥的心臟毒性作用于機體可分為（亞）急性心臟毒性和慢性心臟毒性，前者常常出現(xiàn)心律不齊、急性心力衰竭、心室復極期延長等癥狀，后者多以擴張型心肌病等無癥狀變化為主，重則發(fā)生心源性猝死[16]。

（1）心律失常：心律失常是指由于竇房結激動產生于竇房結以外或激動異常，導致激動傳導緩慢、阻滯或激動傳導通道異常，可歸于中醫(yī)研究領域“心悸”證候范疇的一類疾病[17]，是心血管系統(tǒng)常見疾病之一，主要表現(xiàn)為心沖動的節(jié)律、頻率、起源部位、激動次序或傳導速度等方面的異常[18]，也是一種常見的中藥致心毒性的臨床表現(xiàn)。已有研究顯示，附子含有的烏頭堿成分與心肌細胞間的作用及其本身具有的抗膽堿和阻斷迷走神經特性在一定程度上能夠導致心律失常[19]。另有研究表明，麻黃在煎煮過程中掠去的“上沫”中所含有的活性物質麻黃堿能夠產生心悸等不良反應[20]。除此之外，蟾酥所含化學成分蟾蜍甾烯也可以誘導機體心律失常，且該物質被認為是蟾酥具有心臟毒性的主要原因[21]。

（2）心力衰竭：心力衰竭是指在各種致病因素的作用下，心臟收縮功能發(fā)生障礙，使心臟排血量絕對或相對減少，以致無法滿足機體代謝需求的病理生理過程，也是各種心血管疾病的終末期表現(xiàn)[22]。相關研究表明，砒霜具有多種毒性表現(xiàn)，其中心臟毒性最為嚴重，其中（亞）急性心臟毒性可導致機體出現(xiàn)急性心力衰竭等癥狀[16]。雷公藤通過損傷平滑肌和橫紋肌，進而導致中毒性心肌炎，心肌傳導出現(xiàn)障礙，情況嚴重時會出現(xiàn)心力衰竭與心源性休克，危及生命[23]。

（3）心肌梗死：心肌梗死是指在冠狀動脈阻塞的病理基礎上，心肌組織供血出現(xiàn)障礙，繼而發(fā)生持續(xù)性的缺血缺氧導致的心肌壞死性病變[24-25]，臨床上常常引起惡性心律失常、心臟破裂、心力衰竭等其他疾病表現(xiàn)[26]。已有研究表明致心臟毒性藥物蜈蚣可通過阻礙心肌電信號傳導進而導致急性心肌梗死[27]。

2.1.3 中藥致心臟毒性機制研究 已有研究表明，中藥致心臟毒性的機制主要為心肌細胞功能異常、離子通道紊亂、細胞能量代謝降低等導致心肌損傷[28]，但目前研究大多為單味藥及化學成分，且中藥的心臟毒性并未獲得太多關注，因此相關作用機制探討尚未深入，相較于致腎毒性、肝毒性等藥物的安全性研究存在一定的滯后性[7]。

Su 等[29]從代謝組學角度分析半夏所誘導的毒性機制及加工前后毒性的變化，最終發(fā)現(xiàn)生半夏對哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的抑制作用和轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）通路的激活作用可能是其產生心臟毒性的根本原因。楊柳[30]通過實驗研究，推測石菖蒲水煎液能調控過氧化物酶體增殖物激活受體 γ 輔助激活因子（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α）蛋白的表達，導致心肌細胞線粒體凋亡，進而引發(fā)心臟毒性。Machado Botelho 等[31]發(fā)現(xiàn)夾竹桃可以通過抑制Na+/K+泵、線粒體腫脹和調節(jié)?。▋龋┵|Ca2+-三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）酶而不干擾自主神經系統(tǒng)，導致心臟機電紊亂。另有研究表明，部分致心臟毒性中藥（如蟾酥、博落回）可以通過影響Na+/K+/Ca2+/Mg2+-ATPase 與琥珀酸脫氫酶（succinate dehydrogenase，SDH）活性，增加細胞內Na+和鈣超載，進一步誘導細胞凋亡[32-33]。

2.1.4 中藥致心臟毒性的減毒措施 藥物不良反應的存在使其既無法發(fā)揮良好的藥效，也對機體產生一定損傷，因此在臨床應用過程中，合理安全用藥，以中醫(yī)藥理論為指導進行有效的控毒和減毒是至關重要的一部分。然而中藥復雜的化學成分與藥物之間無法預測的相互作用在一定程度上決定了中藥毒性研究的難度[34]，因此如何實現(xiàn)致心臟毒性中藥的控毒減毒是當前理論研究與實踐探索亟需解決的問題。

中藥可以通過炮制、配伍等經典方法減毒。炮制減毒包括酒炙[35]、煮[36-37]、醋制[38]、蜜制[39]、發(fā)酵[40]等；配伍減毒指2 味或2 味以上藥物通過配合使用發(fā)揮協(xié)同增效和/或拮抗減毒作用[41]。姚敏等[42]通過急性中毒實驗發(fā)現(xiàn)鬧羊花具有心血管系統(tǒng)毒性，而梔子與鬧羊花配伍能夠減輕心臟的過氧化損傷，達到解毒的效果。韓舒等[43]從H9c2 心肌細胞的線粒體膜點位、鈣離子水平等方面探究草烏與訶子配伍減輕心臟毒性的機制，實驗結果顯示訶子中的酸性成分和草烏中的生物堿協(xié)同作用于瞬時受體電位香草酸亞型 1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）通路可能是二者配伍減毒的機制。已有研究表明，維生素E 與中藥飲片（如藜蘆）配合使用也可達到改善心肌細胞肥大、減輕心臟毒性的效果，這可能與藥物生物堿成分與維生素E 之間的拮抗氧化應激反應有關[44]。另有研究顯示，中藥可與相關藥物成分配伍減輕心臟毒性，包括人參皂苷、黃芪甲苷、芍藥苷等[45-46]。

除此之外，馬淑驊等[47]推測針刺能夠通過改善心肌細胞肌漿網Ca2+的回攝功能，提高肌鈣蛋白與Ca2+的親和力，促進二者結合，增強心肌收縮能力，在一定程度上提高了洋地黃毒性的起效濃度，進而避免心臟不良反應的發(fā)生，因此，部分藥物還可通過針刺等方法減輕心臟毒性。見表2。

表2 致心臟毒性中藥減毒方法統(tǒng)計Table 2 Statistics of cardiotoxic traditional Chinese medicine attenuated methods

2.2 致心臟毒性中藥藥性規(guī)律研究

2.2.1 致心臟毒性中藥功效類別 對引起心臟毒性的74 味中藥進行分類，除其他類別之外，出現(xiàn)頻次居前4 位的中藥總累計頻率為44.59%，其中祛風濕藥10 次（13.51%）、外用藥8 次（10.81%）、活血化瘀藥8 次（10.81%）、清熱藥7 次（9.46%）。見表3 及圖1-A。

圖1 致心臟毒性中藥功效分類 (A)、藥性 (B)、歸經 (C) 分布Fig.1 Dstribution of traditional Chinese medicines with cardiotoxicity in terms of efficacy category (A), drug property (B),and meridian tropism (C)

表3 致心臟毒性中藥功效類別Table 3 Efficacy categories of traditional Chinese medicines with cardiotoxicity

2.2.2 致心臟毒性中藥的藥味 藥味分為酸、微苦、苦、微甘、甘、微辛、辛、咸8 種，1 味中藥可對應多種藥性，在納入的致心臟毒性藥物中，苦味藥、辛味藥和甘味藥出現(xiàn)的頻次排前3 位，其中苦味藥45 次（60.81%）最多，辛味藥41 次（55.41%）和甘味藥10 次（13.51%）次之。見表4。

表4 致心臟毒性中藥藥味分析Table 4 Analysis of flavors of traditional Chinese medicines with cardiotoxicity

2.2.3 致心臟毒性中藥藥性 藥性分為寒、微寒、熱、平、溫、微溫、涼7 種，1 味中藥對應1 種藥性，經統(tǒng)計溫性藥、寒性藥和平性藥的出現(xiàn)頻次排前3 位，總累計頻率達到78.38%，其中溫性藥35次（47.30%）、寒性藥15 次（20.27%）、平性藥8 次（10.81%），溫性藥最多，寒性、平性次之。見表5及圖1-B。

表5 致心臟毒性中藥藥性分析Table 5 Analysis of drug properties of traditional Chinese medicines with cardiotoxicity

2.2.4 致心臟毒性中藥歸經 中藥歸經包括肝、心、脾、肺、腎、小腸、大腸、膀胱8 種，1 味中藥可對應多種歸經，在納入的致心臟毒性藥物中，出現(xiàn)頻次排前3 位的分別為歸肝經（29 次，39.19%）、肺經（22 次，29.73%）、脾經（22 次，29.73%），歸肝經的藥物最多，肺經、脾經次之。見表6 及圖1-C。

表6 致心臟毒性中藥歸經分析Table 6 Analysis of meridian tropism of traditional Chinese medicines with cardiotoxicity

2.2.5 致心臟毒性中藥等級 毒性預警指標分為致毒劑量、致死劑量、半數中毒劑量、半數致死量等，對致心臟毒性的74 味中藥的毒性等級進行劃分，包括大毒、有毒、中毒、小毒，出現(xiàn)頻次由高到低依次為中毒（32 次，43.24%）、大毒（15 次，20.27%）、小毒（14 次，18.92%）和有毒（13 次，17.57%），其中明確標有致毒劑量的中藥共19 味，見表7。

表7 致心臟毒性中藥劑量分析Table 7 Analysis of dose of traditional Chinese medicine with cardiotoxicity

2.2.6 致心臟毒性中藥成分 致心臟毒性成分包括生物堿類、甾體類、萜類、苷類、苯丙素類、黃酮類6 種，1 種藥物可具有多種毒性成分，在納入的致心臟毒性藥物中，數量排名前4 位的分別為生物堿類（12 個）、甾體類（9 個）、萜類（3 個）、苷類（2 個），生物堿類致心臟毒性成分最多，甾體類、萜類次之。見表8。

表8 致心臟毒性中藥成分分析Table 8 Analysis of cardiotoxic components caused by traditional Chinese medicine

3 討論

本研究對TCMSTD 收錄的致心臟毒性中藥進行統(tǒng)計，總結中藥致心臟毒性的作用特點，發(fā)現(xiàn)同時具有心臟毒性和肝毒性的中藥最多，腎毒性和神經系統(tǒng)毒性次之，臨床病理表現(xiàn)多為心肌細胞損傷及心電圖、心臟臟器指數等常規(guī)生化病理指標異常，進而出現(xiàn)心律失常、心衰、心肌梗死等疾病表現(xiàn)。相關通路研究多以細胞能量代謝和離子通道為主，分析中藥引起心臟毒性的作用機制，由于當前關于2 種及2 種以上毒性關聯(lián)性的統(tǒng)計及研究較少，故心臟毒性與其他臟器毒性之間的臨床表現(xiàn)、作用機制與增效減毒的方法是否存在相似性與共通性尚未可知。針對當前具有心臟毒性的中藥，近年來除傳統(tǒng)的炮制減毒與配伍減毒外，針刺等減毒方法的研究也逐漸深入，但此類方法的體系建設并不完整，因此目前臨床應用較少。

除此之外，本研究通過頻數算法挖掘中藥致心臟毒性的物質基礎，系統(tǒng)總結了具有心臟毒性的藥物在功效、藥性、藥味、歸經及毒性等級等方面的規(guī)律，發(fā)現(xiàn)致心臟毒性藥物多性溫，味苦，歸肝、肺、脾經，毒性等級以中毒為主，祛風濕藥和外用藥居多（除其他類），但由于部分中藥的歸經（如博落回、鉤吻、羊蹄葉等）及毒性成分（如仙茅、飛機草等）尚不明確，數據庫中并未錄入相關信息，因此統(tǒng)計結果并不完全。后期可著重研究總結這類藥物致心毒性的作用機制及臨床用藥規(guī)律，以彌補當前數據的缺陷與不足，同時嘗試尋找心臟毒性與其他臟器毒性之間的關聯(lián)，包括病理表現(xiàn)、判定指標、毒性成分作用靶點等。

綜上，本研究基于TCMSTD 探討中藥致心臟毒性的作用特點及規(guī)律，為該類中藥在臨床應用中毒性的預防提供了一定的理論依據，但篩選范圍只限于數據庫中納入的252 味有毒中藥，即最終結論僅來源于TCMSTD 1 個數據庫，并未與其他相關數據庫的內容相結合，因此本研究具有一定的局限性。未來可嘗試擴大數據挖掘范圍，開展多角度分析與比較，從更深層次探討中藥致心臟毒性的規(guī)律，進一步提高研究結果的準確性，為建立科學完善的中藥毒性評價體系開拓新思路，促進新的臨床藥物的研發(fā)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突