免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)糖尿病的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

鄭欣曄，張韶君，任躍忠

1 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第四醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江義烏 322000；2 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科

免疫治療是近年來腫瘤治療的研究熱點(diǎn)。生理情況下，免疫檢查點(diǎn)參與維持自身免疫耐受和機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，但腫瘤細(xì)胞也可通過過度激活免疫檢查點(diǎn)通路來逃避人體免疫系統(tǒng)的攻擊[1-3］。ICIs可與免疫檢查點(diǎn)結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞的免疫耐受，重新激發(fā)T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)[1］。目前上市的ICIs主要有伊匹木單抗、納武利尤單抗和帕博利珠單抗、阿特單抗等，其中伊匹木單抗屬于細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4）抑制劑，納武利尤單抗和帕博利珠單抗屬于PD-1抑制劑，阿特單抗屬于PD-L1 抑制劑[1-2］。最新研究[3］發(fā)現(xiàn)，ICIs 治療期間常發(fā)生免疫治療相關(guān)不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。irAEs 可累及全身多處器官，最常見的irAEs 發(fā)生于皮膚、胃腸道，其次是肝臟、肺及內(nèi)分泌系統(tǒng)等。ICI-DM 是較為罕見的irAEs之一，發(fā)生率小于1%，常呈暴發(fā)性起病，病情較為嚴(yán)重，診斷和治療不及時(shí)可威脅患者生命[2-3］。目前隨著ICIs 治療在臨床上的廣泛應(yīng)用，了解ICI-DM 的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制及診治方法，有助于ICI-DM 的早診斷、早干預(yù)，從而改善患者的預(yù)后?，F(xiàn)將ICI-DM 臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制以及診療方法相關(guān)研究進(jìn)行綜述如下。

1 ICI-DM的臨床特點(diǎn)

ICI-DM 的臨床定義為ICIs 治療后患者出現(xiàn)的嚴(yán)重和持續(xù)的胰島素缺乏[2］。 截至2019 年全球僅報(bào)道了91 例ICI-DM 患者[4］，其中ICI-DM 的發(fā)病年齡約61周歲，男性發(fā)病率高于女性。ICI-DM主要見于單獨(dú)使用PD-1 單抗的患者（71.0%），70.0%患者的首發(fā)癥狀為DKA。ICI-DM 的發(fā)生時(shí)間跨度大，可發(fā)生在首次接受PD-1/PD-L1 單抗治療后的數(shù)周至一年，甚至在治療停止后數(shù)月也可能發(fā)生[5-6］。發(fā)生ICI-DM 的常見腫瘤類型為黑色素瘤（53.0%）和非小細(xì)胞肺癌（15.0%）。2018年中國報(bào)道了首例接受PD-1 單抗治療后出現(xiàn)ICI-DM 的食管鱗癌患者[7］，迄今為止國內(nèi)ICI-DM 病例報(bào)道共約21 例[7-17］，其中男13 例、女8 例，發(fā)病時(shí)間為首次ICIs 治療后的15 周（8～20 周），2 例見于停止ICIs 治療后；21 例患者腫瘤類型包括：小細(xì)胞肺癌4 例（19.0%）、非小細(xì)胞肺癌3 例（14.3%）、肺鱗癌3 例（14.3%）、肺腺癌2 例（9.5%）；腎透明細(xì)胞癌2例（9.5%）；軟組織肉瘤、肝細(xì)胞癌、黑色素瘤、輸尿管鱗癌、食管鱗癌、卵巢癌、乳腺癌患者各1 例（4.8%）；，接受PD-1 單抗治療17例（80.9%）、PD-L1 單抗4 例（19.0%）；首發(fā)癥狀為DKA13 例（61.9%）、T1DM 相 關(guān) 抗 體 陽 性2 例（9.5%）。我國國內(nèi)超一半患者首發(fā)癥狀為DKA。ICI-DM 多見于接受PD-1/PD-L1 單抗治療的患者[1，3-4］。2019 年一項(xiàng)薈萃分析[1］結(jié)果發(fā)現(xiàn)，納武利尤單抗導(dǎo)致的ICI-DM 發(fā)病率為2.0%，帕博利珠單抗導(dǎo)致ICI-DM 發(fā)病率為0.4%，目前尚未見單用伊匹木單抗導(dǎo)致ICI-DM 的病例報(bào)道。ICI-DM 經(jīng)常與垂體功能低下、甲狀腺功能障礙、肺炎、白癜風(fēng)和結(jié)腸炎等irAEs 并存，尤其常見繼發(fā)于免疫相關(guān)甲狀腺不良事件[1-3］。

ICI-DM 的起病特點(diǎn)可歸納為以下幾個方面[1，4］：①發(fā)病迅速，胰島功能短期內(nèi)下降顯著；②常以DKA 起病，若無及時(shí)鑒別和治療，易危及患者生命；③50%患者存在T1DM 相關(guān)抗體陽性；④早期即依賴胰島素替代治療。多數(shù)ICI-DM 患者起病時(shí)伴血清C 肽水平進(jìn)行性下降或不可測，而血清糖化血紅蛋白A1c（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）水平則升高不明顯，提示ICI-DM 通常急性起病、胰島功能惡化明顯，導(dǎo)致血清HbA1c 水平無法及時(shí)反映血糖變化。約50%的ICI-DM 患者T1DM 相關(guān)抗體陽性，其中谷氨酸脫羧酶抗體（glutamate decarboxylase antibody，GADAb）占主要地位[2，4］。臨床研究[2，4］發(fā)現(xiàn)抗體陽性患者的ICI-DM 發(fā)病時(shí)間明顯早于抗體陰性的患者。ICI-DM的臨床表型介于暴發(fā)性1型糖尿?。╢ulminant type 1 diabetes mellitus，F(xiàn)D）和經(jīng)典T1DM之間，F(xiàn)D首次在日本報(bào)道，其主要流行于東亞地區(qū)，占日本以酮癥起病的T1DM 病例的20%[18-19］。FD 在臨床表現(xiàn)和病理生理學(xué)上都與經(jīng)典T1DM 不同。FD 的發(fā)病常常是由病毒感染誘發(fā)，起病常伴隨嚴(yán)重的流感樣反應(yīng)，其發(fā)展迅猛，胰島細(xì)胞破壞迅速，很短的時(shí)間內(nèi)即出現(xiàn)嚴(yán)重的高血糖、DKA 和絕對的胰島素缺乏[19-21］。FD 患者的胰腺活檢提示胰島B細(xì)胞幾乎損害殆盡[22］。相較于FD，ICI-DM 的起病則相對平緩，DKA 的發(fā)生率較低，發(fā)病與病毒感染的關(guān)系尚不明確[18］。ICI-DM 患者的胰腺組織活檢可見大面積的胰島B 細(xì)胞受損及少量胰島B 細(xì)胞殘留[24］。ICI-DM 的臨床癥狀包括T1DM 的絕對性胰島素缺乏和類似2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的相對性胰島素缺乏，即周圍組織的胰島素抵抗（insulin resistance，IR）[24］。

2 ICI-DM的發(fā)病機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，胰腺B 細(xì)胞上PD-L1 異常表達(dá)、ICIs導(dǎo)致胰腺周圍免疫平衡、體液免疫及胰腺的炎癥反應(yīng)均可能導(dǎo)致ICI-DM的發(fā)病。

2.1 ICIs治療后患者胰腺B細(xì)胞PD-L1異常表達(dá)ICI-DM多見于接受PD-1/PD-L1單抗治療的患者中，這可能與PD-L1 在胰腺B 細(xì)胞上異常表達(dá)有關(guān)[25］。MOHAMMED 等[25］研究發(fā)現(xiàn)，PD-1 或PD-L1 單抗可提高小鼠糖尿病發(fā)病率。另一方面，KHATIB等[26］發(fā)現(xiàn)B 細(xì)胞過度表達(dá)PD-L1 可降低小鼠糖尿病的發(fā)病率。MAIKEL 等[27］發(fā)現(xiàn)，PD-L1 僅表達(dá)于T1DM 患者的功能性B 細(xì)胞表面，而不表達(dá)于無功能性的B 細(xì)胞和健康人群的B細(xì)胞。

2.2 ICIs 導(dǎo)致胰腺周圍免疫平衡 1 例ICI-DM 患者的胰腺組織活檢顯示其內(nèi)幾乎無功能性B細(xì)胞殘留，而剩余B 細(xì)胞上未見PD-L1 表達(dá)，胰腺內(nèi)見大量CD8+T 淋巴細(xì)胞浸潤[24，28］。這說明，ICIs 可能破壞了B 細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞表面的PD-1/PD-L1 通路平衡，進(jìn)而導(dǎo)致胰島功能受損。研究[25］發(fā)現(xiàn)，CTLA-4單抗可導(dǎo)致新生小鼠發(fā)生ICI-DM，而PD-1/PD-L1 單抗治療均可促進(jìn)新生及成年小鼠ICI-DM 的發(fā)生發(fā)展，這可能與CTLA-4 主要在免疫負(fù)性調(diào)節(jié)的早期階段抑制T 淋巴細(xì)胞功能，而PD-1/PD-L1 通路則主要調(diào)節(jié)外周組織的免疫平衡機(jī)制有關(guān)[2，29］。

2.3 體液免疫在ICI-DM 發(fā)病中的作用 T1DM 相關(guān)抗體在ICI-DM 的發(fā)生發(fā)展中的具體作用機(jī)制尚不明確。既往研究[3，30］發(fā)現(xiàn)，ICI-DM 的發(fā)展過程中患者體內(nèi)的T1DM 相關(guān)抗體表達(dá)水平發(fā)生變化，例如1 例34 歲的非小細(xì)胞肺癌的非裔美國女性患者，在單抗治療后發(fā)現(xiàn)其基線陽性的血清鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8（zinc transporter8，ZnT8）抗體在ICI-DM 發(fā)病后轉(zhuǎn)陰，而原先陰性的抗胰島素自身抗體（insulin antibodies，IAA）則呈現(xiàn)陽性反應(yīng)[30］。以上研究結(jié)果提示，T1DM 相關(guān)抗體滴度可能僅反映不同時(shí)期下胰腺抗原的暴露水平，但并不參與ICI-DM 的發(fā)病。這提示我們ICIs 可能改變了B 淋巴細(xì)胞的免疫靶點(diǎn)，進(jìn)一步誘導(dǎo)T1DM 相關(guān)抗體的轉(zhuǎn)化。但對于ICI-DM 發(fā)病前后抗體的變化，究竟是B 淋巴細(xì)胞對ICIs破壞內(nèi)分泌腺體期間釋放的自身抗原的反應(yīng)而產(chǎn)生的，還是ICIs重新激活了休眠的自身抗體，進(jìn)而引發(fā)人體內(nèi)分泌腺體細(xì)胞破壞和功能障礙尚需進(jìn)一步探究。另一方面，腫瘤細(xì)胞表面和胰腺組織中可能存在某些還未知的共享抗原[31］，所以ICI-DM 患者的抗體陽性率明顯低于經(jīng)典T1DM人群。

2.4 胰腺炎癥反應(yīng)在ICI-DM發(fā)病中的作用 ICI-DM可能繼發(fā)于胰腺的炎癥反應(yīng)。ICIs可促進(jìn)細(xì)胞炎癥因子釋放，破壞胰腺特別是B細(xì)胞，誘發(fā)嚴(yán)重的高血糖。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用PD-1/PD-L1 單抗后小鼠的胰腺炎癥水平更高[25］。部分ICI-DM 患者發(fā)病后血清淀粉酶和脂肪酶濃度升高、超聲下胰腺體積改變[2-4］，以上結(jié)果提示胰腺的炎癥可能也參與了ICI-DM 的發(fā)病。

2.5 遺傳易感性在ICI-DM 發(fā)病中的作用 ICI-DM的發(fā)生可能具有遺傳易感性[1］，其中人類白細(xì)胞抗原-Ⅱ類（human leucocyte antigen-Ⅱ， HLA-Ⅱ）基因是ICI-DM 發(fā)生的主要遺傳易感性基因[3］。研究[2，5，32］發(fā)現(xiàn)，ICI-DM 的HLA 易感基因型與T1DM、FD 的易感基因型存在重疊，但易感基因型無法解釋解釋所有ICI-DM 的發(fā)生，如部分ICIs 治療后發(fā)生ICI-DM 的患者中未發(fā)現(xiàn)易感基因型，甚至部分可見保護(hù)性基因型[6］。劉怡晨等[33］納入中國8 例ICI-DM患者的HLA 基因型資料后發(fā)現(xiàn)，75.0%的患者攜帶HLA 易感基因型，而4.0%的患者攜帶保護(hù)性基因型。這說明，ICI-DM 發(fā)病的遺傳學(xué)特征可能與經(jīng)典糖尿病不同。目前尚未有專家共識或臨床指南建議腫瘤患者在行ICIs 治療前常規(guī)行HLA 基因型檢測。隨著對ICI-DM易感基因型研究的深入，未來HLA基因型或許可作為ICI-DM 的生物標(biāo)志物，有助于免疫治療前識別高風(fēng)險(xiǎn)患者，加強(qiáng)患者的血糖監(jiān)測，預(yù)防ICI-DM的發(fā)生。

個體對單抗免疫毒性的異質(zhì)性可能與患者自身的基礎(chǔ)代謝狀況、腸道微環(huán)境和既往用藥情況[2，4］等因素密切相關(guān)相關(guān)。研究[34］發(fā)現(xiàn)，超重或肥胖是患者接受ICIs治療后發(fā)生免疫相關(guān)內(nèi)分泌不良事件的潛在危險(xiǎn)因素。腸道微環(huán)境被發(fā)現(xiàn)可影響CTLA-4單抗相關(guān)的結(jié)腸炎發(fā)生率。KRISTA 等[35］利用基因組測序發(fā)現(xiàn)，雖然單抗治療后患者的腸道菌群組成類似，但未發(fā)生結(jié)腸炎患者的腸道微生物菌群在亞精胺/腐胺運(yùn)輸、維生素B 合成等方面的能力更強(qiáng)。另外既往存在白細(xì)胞介素-2及干擾素α用藥史的患者在ICIs治療后也被發(fā)現(xiàn)更易發(fā)生ICI-DM[2，4］。

綜上所述，ICI-DM 常發(fā)生于PD-1 單抗治療后，易以DKA 起病。胰腺B 細(xì)胞上PD-L1 異常表達(dá)、ICIs 導(dǎo)致胰腺周圍免疫平衡、體液免疫及胰腺的炎癥反應(yīng)均可能參與ICI-DM 的發(fā)病。因此，在ICIs 治療期間應(yīng)動態(tài)監(jiān)測患者血糖，同時(shí)對治療后出現(xiàn)糖尿病典型癥狀的患者應(yīng)警惕ICI-DM 可能，及時(shí)診斷與治療。對于發(fā)病癥狀為DKA 的ICI-DM 患者，治療方法同DKA 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，包括胰島素治療和液體復(fù)蘇，其余患者應(yīng)根據(jù)美國腫瘤學(xué)會建議根據(jù)患者臨床表現(xiàn)對癥治療。在ICI-DM 發(fā)生后腫瘤科醫(yī)師應(yīng)系統(tǒng)評估患者血糖情況和腫瘤治療方案，從而改善患者預(yù)后。