復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者再手術(shù)治療的預(yù)后因素分析

田月玲 張 輝 張文進(jìn) 魏旭洋

腦膠質(zhì)瘤作為顱內(nèi)最致命的一種原發(fā)性腦腫瘤,近年來因顯微神經(jīng)外科技術(shù)、放化療等綜合水平提升,患者平均生存期有所延長,但術(shù)后復(fù)發(fā)依然是預(yù)后不良的主要原因[1]。目前,手術(shù)仍為腦膠質(zhì)瘤的主要療法,其原則是最大程度保護(hù)腦功能的前提下最大范圍切除腫瘤[2]。然而,因腦膠質(zhì)瘤廣泛浸潤性生長、侵犯周圍腦組織等生物學(xué)特性,導(dǎo)致手術(shù)無法徹底清除全部腫瘤細(xì)胞,加上部分患者腦膠質(zhì)瘤侵犯功能區(qū)時,為維護(hù)正常神經(jīng)功能,須保留性切除腫瘤,使患者術(shù)后殘留腫瘤病灶,復(fù)發(fā)風(fēng)險極高[3]。關(guān)于復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的治療策略,迄今尚無標(biāo)準(zhǔn)化治療方案,臨床主要根據(jù)腫瘤情況、患者機(jī)能狀態(tài)等決定,旨在延長生存時間,改善生活質(zhì)量。再手術(shù)為復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者的治療選擇之一,但其指征、預(yù)后尚無定論,多數(shù)研究源自國外,且研究結(jié)果不一。鑒于上,我們對一組接受再手術(shù)治療的復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者臨床資料進(jìn)行回顧性分析,探究影響其預(yù)后的相關(guān)因素,為復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤的合理治療方案制定提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 研究對象

查閱2019年1月至2022年1月期間,在我院接受再手術(shù)治療的復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①首次手術(shù)后病理檢查確診為腦膠質(zhì)瘤,且再次復(fù)發(fā);②需進(jìn)行再手術(shù)治療;③再手術(shù)后病檢報告為腦膠質(zhì)瘤;④兩次手術(shù)時間間隔在1個月以上;⑤臨床資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他重要臟器嚴(yán)重疾病;②因首次術(shù)后并發(fā)癥等非復(fù)發(fā)因素進(jìn)行再次手術(shù)治療;③隨訪期間死亡病例確認(rèn)死于腦膠質(zhì)瘤相關(guān)因素,非自殺或他殺等無關(guān)因素。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)[4]:原發(fā)腫瘤處或其周圍2 cm內(nèi)出現(xiàn)腫瘤,復(fù)發(fā)時間為首次切除到定期復(fù)查發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶復(fù)發(fā)的間隔時間。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 檢索本組患者的資料信息,包括性別、復(fù)發(fā)腫瘤體積、兩次手術(shù)間隔時間、再手術(shù)年齡、腫瘤位置、再手術(shù)前卡氏功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)(Karnofsky,KPS)評分[5]、病理分級、再手術(shù)切除范圍、再次術(shù)后有無放化療。其中,KPS評分范圍是0～100分,評分越高表示身體機(jī)能狀態(tài)越好,其中KPS<70分表示生活需要幫助,KPS≥70分表示生活基本能夠自理;病理分級參考《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療共識》[6]中膠質(zhì)瘤分類標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅱ級(低級別膠質(zhì)瘤)和Ⅲ～Ⅳ級(高級別膠質(zhì)瘤);根據(jù)有利/不利手術(shù)區(qū)域的概念分類[7],術(shù)前影像學(xué)檢查提示腫瘤位置表淺、不在重要功能區(qū)以及累及單一腦葉者為有利手術(shù)部位,位置較深或處于重要功能區(qū)或累及多個腦葉為不利手術(shù)部位。

1.2.2 研究方法 對本組患者進(jìn)行1年左右的隨訪,以2022年1月1日為起始時間,以患者死亡為終止時間,統(tǒng)計本組患者再手術(shù)后1年存活率,對比不同預(yù)后患者的臨床資料差異,經(jīng)Cox回歸分析其影響因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 腦膠質(zhì)瘤患者再手術(shù)治療后1年生存率

80例腦膠質(zhì)瘤患者再手術(shù)后平均隨訪時間為(12.75±0.50)個月,其術(shù)后1年生存率為71.25%(57/80),平均生存時間是14.84個月,中位生存時間為15個月。見圖1。

圖1 80例腦膠質(zhì)瘤患者再手術(shù)后生存曲線

2.2 存活組和死亡組的臨床資料比較

與死亡組比較,存活組再手術(shù)前KPS評分、病理Ⅰ～Ⅱ級和全切手術(shù)者占比均較高(P<0.05),其余資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 存活組和死亡組的臨床資料

2.3 再手術(shù)預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析

經(jīng)Cox回歸分析發(fā)現(xiàn):再手術(shù)前KPS評分、病理分級和手術(shù)切除范圍與復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者再手術(shù)后預(yù)后有關(guān),再手術(shù)前KPS評分低、病理分級高、次全切手術(shù)是其再手術(shù)后1年死亡的獨(dú)立危險因素(P<0.05),見表2。

表2 Cox回歸分析再手術(shù)預(yù)后影響因素

2.4 再手術(shù)切除范圍、術(shù)前KPS評分和病理分級對再手術(shù)預(yù)后的預(yù)測價值

由ROC曲線發(fā)現(xiàn),再手術(shù)前KPS評分、病理分級和手術(shù)切除范圍對預(yù)測患者再手術(shù)后1年預(yù)后均具有一定價值,3項(xiàng)聯(lián)合效能最高,見表3與圖2。

表3 再手術(shù)前KPS評分、病理分級和手術(shù)切除范圍預(yù)測再手術(shù)后預(yù)后的效能分析

圖2 ROC曲線

3 討論

腦膠質(zhì)瘤作為發(fā)生在神經(jīng)外胚層的的惡性顱內(nèi)腫瘤,因其多樣性、強(qiáng)侵襲性和異質(zhì)性而致命,但發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。腦膠質(zhì)瘤組織呈浸潤性生長,即使顯微手術(shù)也難以達(dá)到組織學(xué)全切除的目標(biāo),術(shù)后輔助放化療可以減少殘留的癌細(xì)胞增殖,但最終不可避免臨床復(fù)發(fā),須予以再手術(shù)治療[8]。邢東風(fēng)等[9]證明再手術(shù)可延長復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者生存期限。本研究即對80例復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行再手術(shù)治療,由圖1可知其術(shù)后1年生存率為71.25%,中位生存時間為15個月。張繼東等[10]表明復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤經(jīng)手術(shù)聯(lián)合化療后1年生存率53.3%,與本研究相比稍低,可能與其樣本量過小有關(guān)。

近期國外研究[11]表明,腦膠質(zhì)瘤總會復(fù)發(fā),故其復(fù)發(fā)后再手術(shù)操作日益常見,但再手術(shù)在適應(yīng)癥上尚無明確共識。因此,筆者認(rèn)為探索復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤再手術(shù)后預(yù)后的影響因素十分必要,可供醫(yī)師進(jìn)一步完善再手術(shù)前準(zhǔn)備工作,加深再手術(shù)適應(yīng)癥的研究,從而保障復(fù)發(fā)患者從再手術(shù)中能夠獲益。根據(jù)表1可知,存活組再手術(shù)前KPS評分、病理Ⅰ～Ⅱ級和全切手術(shù)者占比高于死亡組,進(jìn)一步行Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)其可能是影響患者再手術(shù)后預(yù)后的相關(guān)因素。分析是因?yàn)?KPS評分是評估患者身體機(jī)能狀態(tài)的國際通用工具,也是腫瘤學(xué)中廣泛使用的功能性能量表,再手術(shù)前KPS評分高表示該患者身體機(jī)能狀態(tài)良好,對手術(shù)耐受性更強(qiáng),更容易從再手術(shù)治療中獲益[12]。Quick等[13]經(jīng)多變量分析發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者術(shù)前KPS評分與其預(yù)后存在相關(guān)性趨勢,且其復(fù)發(fā)腫瘤病灶徹底清除程度也與預(yù)后有明確相關(guān)性,故認(rèn)為復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者若具備良好的身體條件,選擇再手術(shù)清除復(fù)發(fā)病灶是值得推薦的。本研究中,再手術(shù)前KPS評分不僅是復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者再手術(shù)后預(yù)后的影響因素,結(jié)合表3可知其可作為預(yù)后預(yù)測因子,KPS評分<77分可能是預(yù)后不良的危險因素。Wu等[14]報道高級組織學(xué)分級、KPS評分<80分被認(rèn)為是影響膠質(zhì)瘤術(shù)后預(yù)后的危險因素,本研究結(jié)果與之類似。腦膠質(zhì)瘤的病理分級為Ⅲ～Ⅳ級者屬于高級別膠質(zhì)瘤,主要包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、間變性星形細(xì)胞瘤等,其預(yù)后較差,患者再手術(shù)后生存期在1年左右。事實(shí)上,國外也常以病理分級作為癌癥術(shù)前治療方案制定的重要標(biāo)準(zhǔn)[15]。由此可見,病理分級較高也是腦膠質(zhì)瘤患者再手術(shù)后預(yù)后不良的危險因素,且病理分級亦可作為預(yù)測因子。本研究中,再手術(shù)切除范圍也是Cox多因素分析中表現(xiàn)出有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo),即復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者再手術(shù)切除范圍與其術(shù)后生存率顯著相關(guān),手術(shù)切除越完全,術(shù)后生存率越高。Verburg等[16]經(jīng)研究證明,彌漫性膠質(zhì)瘤的切除程度與生存率正相關(guān),本研究結(jié)果與之一致,推測是因?yàn)槟[瘤切除范圍越大,復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的幾率越低,故建議在可行條件下進(jìn)行最大限度地安全切除。然而,再手術(shù)治療目的不僅是延長生存期限,還兼減輕腫瘤占位效應(yīng)造成的神經(jīng)功能障礙。臨床醫(yī)師多選擇保留性切除復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤,以最大限度地保留神經(jīng)功能,從而提高其術(shù)后生活質(zhì)量。腫瘤切除范圍與腫瘤部位也有關(guān),非功能區(qū)、淺表部位腫瘤再次手術(shù)容易被徹底清除,患者雖遺留神經(jīng)障礙,但整體預(yù)后優(yōu)于深部腫瘤病例;功能區(qū)、深部腫瘤和神經(jīng)血管關(guān)系密切,難以最大程度切除。本研究中,腫瘤部位非患者預(yù)后的影響因素,可能與樣本量小、非前瞻性多中心研究有關(guān)。

筆者通過繪制ROC曲線分析腦膠質(zhì)瘤再手術(shù)后預(yù)后影響因素的預(yù)測價值,結(jié)果顯示:病理分級、KPS評分和手術(shù)切除范圍均可作為再手術(shù)后生存率的預(yù)測因子,但敏感度、特異度不高,尤其是KPS評分,敏感度僅47.37%,但三項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測AUC為0.783,高于單一預(yù)測方法,可見聯(lián)合預(yù)測效能更高,建議臨床醫(yī)師參考應(yīng)用,盡可能改善患者再手術(shù)前身體條件,嚴(yán)格篩查腫瘤病理分級,盡可能為低級別膠質(zhì)瘤患者安排再手術(shù),結(jié)合腫瘤條件以及儀器最大限度地安全切除腫瘤,從而改善預(yù)后。

綜上,病理分級、KPS評分和手術(shù)切除范圍是復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者再手術(shù)治療后的1年生存率的影響因素,聯(lián)合預(yù)測患者再手術(shù)后預(yù)后的價值顯著。但本研究也存在一些不足,如樣本量尚不夠大、非盲法研究等,可能為研究帶來偏倚,這些有待將來完善。