阿帕替尼聯(lián)合?？颂婺嶂委烢GFR基因21號外顯子L858R突變型NSCLC的臨床觀察

羅 娜 馬慧麗 楊 啟

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一,是我國因惡性腫瘤死亡的城鎮(zhèn)人口中所患最多的一類[1]。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占所有肺癌的80%,約75%的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期,5年生存率很低[2]。NSCLC中最常見的驅(qū)動基因突變類型為表皮生長因子受體(EGFR)基因突變,其中以外顯子19缺失突變和L858R突變最常見。NCCN指南推薦表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)用于EGFR基因21號外顯子L858R突變型非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療[3]。?？颂婺崾俏覈灾餮邪l(fā)的一類EGFR-TKI,是治療EGFR基因21號外顯子L858R突變型NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)藥物之一[4]?？寡苌伤幬锟赏ㄟ^減少腫瘤組織新血管的產(chǎn)生,有效延長癌癥患者生存期,阿帕替尼便是臨床常用的小分子抗血管生成靶向藥物[5]。目前國內(nèi)外關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合埃克替尼治療EGFR基因21號外顯子L858R突變型NSCLC的臨床研究尚處于起步階段。因此,本研究通過對比埃克替尼與阿帕替尼聯(lián)合?？颂婺嵩贜SCLC治療中的應(yīng)用,旨在為NSCLC的臨床治療、生存預(yù)后改善提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2021年3月至2022年12月本院收治的EGFR基因21號外顯子L858R突變型NSCLC患者101例,隨機數(shù)表法分為觀察組(n=51)與對照組(n=50)。觀察組男性37例,女性14例;年齡47～71歲,平均年齡(54.65±6.43)年;無癥狀腦轉(zhuǎn)移3例,吸煙史23例;美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況評分(PS評分)0分30例、1分21例。對照組男性32例,女性18例;年齡46～67歲,平均年齡(56.23±5.14)年;無癥狀腦轉(zhuǎn)移4例,吸煙史24例;ECOG PS評分0分27例、1分23例。2組的一般資料無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),符合研究的可比性要求。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實的初治Ⅳ期NSCLC患者;②新鮮組織或石蠟標(biāo)本經(jīng)由DNA測序法或ARMS法能檢測到EGFR基因21號外顯子L858R突變;③胸部CT證實至少存在1個可測量病灶;④年齡18～75歲;⑤體力狀況(PS)評分≤1分;⑥入組前不存在活動性腦轉(zhuǎn)移;⑦患者及家屬在完全理解的情況下自愿簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①預(yù)期生存時間<12周;②尿常規(guī)提示尿蛋白≥++;③合并無法控制的高血壓者;④存在活動性出血;⑤既往接受過針對NSCLC的抗腫瘤治療者;⑥妊娠或哺乳期婦女;⑦對所用治療藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)。

1.3 方法

觀察組采用阿帕替尼聯(lián)合埃克替尼口服治療,其中阿帕替尼250 mg qd,?？颂婺?25 mg tid。對照組采用?？颂婺?25 mg tid口服治療。2組用藥周期均為28 d,治療第14天、第28天進(jìn)行隨訪,之后隨訪時間在每一用藥周期的最后一天,每2個用藥周期進(jìn)行1次影像學(xué)檢查。

1.4 觀察指標(biāo)

(1)近期療效:2組治療2個周期后依據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果,將治療效果根據(jù)實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版依次分為4個等級,完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病進(jìn)展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD);并根據(jù)公式計算出客觀緩解率(ORR)與疾病控制率(DCR)。

(2)不良反應(yīng):記錄2組治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況,包括消化道反應(yīng)、皮疹、高血壓、蛋白尿、肝功能損害、乏力及手足綜合征,采用不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)5.0版(CTCAEv5.0)評價不良反應(yīng)嚴(yán)重程度。

(3)遠(yuǎn)期療效:2組患者治療結(jié)束后均接受持續(xù)隨訪,以門診復(fù)查、網(wǎng)絡(luò)通訊手段等進(jìn)行隨訪,以失訪、疾病進(jìn)展、死亡等為隨訪終點,隨訪截止至2023年3月,采用K-M生存分析曲線分析2組無進(jìn)展生存時間(PFS)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較

觀察組與對照組的ORR與DCR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 2組近期療效比較

2.2 2組不良反應(yīng)比較

2組患者在治療期間產(chǎn)生的不良反應(yīng),評價均未達(dá)到2級以上,經(jīng)對癥處理均好轉(zhuǎn),未影響治療周期。觀察組高血壓和蛋白尿發(fā)生率分別為52.94%、50.98%,分別高于對照組的16.00%、10.00%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);2組除高血壓、蛋白尿外的其他不良反應(yīng)發(fā)生率,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 2組不良反應(yīng)比較(例,%)

2.3 2組遠(yuǎn)期療效比較

2組按照隨訪計劃進(jìn)行為期3～24個月的隨訪,根據(jù)隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,觀察組平均PFS 21個月,生存率為69.3%;對照組平均PFS 16個月,生存率為43.1%,觀察組遠(yuǎn)期療效明顯好于對照組,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值=5.576,P=0.018)。

3 討論

根據(jù)全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,肺癌的發(fā)生率及死亡率居于首位。NSCLC在早期發(fā)現(xiàn)后,及時進(jìn)行治療,可以延長患者的生存時間,這一特性與其他大多數(shù)腫瘤一致,但受限于醫(yī)療水平、患者個人等因素,中國NSCLC患者大多數(shù)在確診時已經(jīng)是晚期,因此治療難度增大,效果不理想[6]。EGFR是一類跨膜蛋白,是原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物,有學(xué)者[7]通過前瞻性、多國流行病學(xué)手段對亞洲新確診的晚期肺腺癌患者進(jìn)行研究,結(jié)果顯示其中EGFR突變患者占所有1450例EGFR突變狀態(tài)可評估患者的51.4%。NSCLC發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與EGFR的突變緊密聯(lián)系,這一突變會持續(xù)活化酪氨酸激酶,引起細(xì)胞生長失控,進(jìn)而發(fā)生癌變[8]。隨著分子生物學(xué)相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步,基因測序等精準(zhǔn)檢測手段的普及,NSCLC的檢測趨于完善,靶向藥物的應(yīng)用更為廣泛。晚期NSCLC的治療方式在靶向藥物的應(yīng)用下出現(xiàn)了全面革新。

目前的靶向藥物臨床應(yīng)用中,EGFR-TKI的使用最為普及,該類藥物能與EGFR特異性結(jié)合,能顯著提升EGFR患者的治療效果。EGFR-TKI能在酪氨酸激酶區(qū)域與ATP競爭性結(jié)合,從而導(dǎo)致酪氨酸激酶磷酸化被抑制、信號傳導(dǎo)被阻斷,引起細(xì)胞凋亡的同時降低新生血管生成。臨床應(yīng)用?？颂婺岬纫淮鶨GFR-TKI治療時,部分患者即使初始治療有效,也極易出現(xiàn)耐藥性,且這一耐藥性普遍發(fā)生在獲得緩解后10個月,部分PR、CR患者甚至?xí)?個月時產(chǎn)生。已有研究表明阿帕替尼作為抗血管生成藥物,在聯(lián)合?？颂婺岷罂梢杂行Ы档湍退幮?提高療效[9]。本研究探尋阿帕替尼聯(lián)合?？颂婺嶂委烢GFR基因21號外顯子L858R突變型NSCLC的效果,結(jié)果顯示,觀察組與對照組ORR分別為74.51%與74.00%,DCR分別為92.16%與94.00%,組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示,消化道反應(yīng)、皮疹、肝功能損害、乏力及手足綜合征為治療過程中差異不明顯的主要不良反應(yīng),觀察組高血壓和蛋白尿發(fā)生率相對于對照組顯著提升,與陳潤芝等[10]研究結(jié)果相似,均提示阿帕替尼的應(yīng)用可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險,但其報道中3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)88.3%(5/6),本研究則未見3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生,本研究對象不良反應(yīng)在經(jīng)對癥處理后未影響治療周期。分析可能與樣本個體差異有關(guān),且陳潤芝等報道樣本量僅為20例?？紤]不同研究中阿帕替尼的不良反應(yīng)差異,筆者認(rèn)為阿帕替尼在NSCLC中的應(yīng)用尤其是不良反應(yīng)情況仍有待開展多中心大樣本量研究補充完善。

本研究隨訪結(jié)果顯示,觀察組平均PFS為21個月、生存率為69.3%,對照組平均PFS為16個月、生存率為43.13%,觀察組兩項指標(biāo)顯著高于對照組,與黃仲等[11]研究結(jié)果部分相似,說明使用阿帕替尼聯(lián)合埃克替尼進(jìn)行治療優(yōu)于單獨使用?？颂婺徇M(jìn)行治療,對患者生存改善更顯著。分析原因,EGFR與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)信號通路聯(lián)系緊密,具有獲得性EGFR耐藥性的腫瘤可能表現(xiàn)出血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)的顯著上調(diào),通過阻斷VEGF信號通路可以顯著降低EGFR信號通路的磷酸化水平,可以使EGFR自分泌信號下降,抑制腫瘤生長。因此,阿帕替尼聯(lián)合?？颂婺岬闹委熜Ч?。

綜上所述,阿帕替尼聯(lián)合?？颂婺嶂委烢GFR基因21號外顯子L858R突變型NSCLC,可延長患者的無進(jìn)展生存時間,不良反應(yīng)可耐受。但本研究僅探討了EGFR基因21號外顯子L858R突變型NSCLC的治療效果,EGFR其他突變類型的NSCLC的治療尚需進(jìn)一步深入研究。