“苓荷方”治療肥胖型非酒精性脂肪性肝?。ㄌ禎醿?nèi)阻證）臨床觀察※

林玥宏 蔡 虹 黃文琪 張如棉▲

非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic steatohepatitis，NAFLD）是一種與代謝功能障礙有關(guān)的，以肝臟中脂質(zhì)蓄積引起的肝損傷為特征的臨床病理學(xué)疾病，現(xiàn)稱代謝相關(guān)脂肪性肝病。其全球患病率高達(dá)25%[1]，在中國的發(fā)病率約16.73%，乃我國健康體檢中肝臟酶學(xué)異常的主要因素[2]。目前尚無公認(rèn)的用于治療NAFLD的藥物，僅以加強(qiáng)運(yùn)動和改善飲食等為主要手段。因此，尋找能安全有效防治NAFLD 的藥物是目前國家醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大需求。NAFLD 的中醫(yī)治療近年多有探討。中醫(yī)學(xué)將NAFLD稱為“肝癖”，亦屬“肥氣”“積聚”等范疇，系過食肥甘，濕濁內(nèi)生，脾胃乃傷，食而不運(yùn)，脂膏留積于肝，致疏泄不利，而引發(fā)的一系列癥狀。已故廈門市中醫(yī)院肝病學(xué)科創(chuàng)始人康良石教授，是我國著名中醫(yī)肝病學(xué)家?？道险J(rèn)為本病病因責(zé)之于“濁脂”蓄積[3]，運(yùn)化失常，病機(jī)為痰濕瘀濁壅滯，三焦氣機(jī)升降失職。而“濁脂”阻遏氣機(jī)、郁滯三焦，既是NAFLD的致病因素，又是其病變發(fā)展中的病理產(chǎn)物以及疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素?？道吓R床治療脂肪肝重視審證求因，病證結(jié)合，以“柔肝行氣、祛濁凈脂”為法，創(chuàng)立“苓荷方”，臨床療效頗豐。為進(jìn)一步探究本方治療機(jī)理，筆者對“苓荷方”治療NAFLD 的臨床效果進(jìn)行了分析和總結(jié)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2022年3月至2023年1月廈門市中醫(yī)院肝病中心收治的80 例NAFLD 患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法，將患者隨機(jī)分為苓荷方組與生活方式干預(yù)組，苓荷方組納入40 例，生活方式干預(yù)組納入40例。生活方式干預(yù)組中，男性21 例，女性19 例；平均年齡（38.43±9.73）歲；病程1～21 年，平均病程（6.50±0.84）年。苓荷方組中，男性20例，女性20例；平均年齡（37.98±10.16）歲；病程1～19 年，平均病程（6.45±0.72）年。兩組性別構(gòu)成比、年齡、病程、主要臨床指標(biāo)（CAP值、BMI、生化指標(biāo)、HOMA-IR）等基線資料分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（批件號：2022-K011-01）。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年）》[4]制定。同時滿足以下標(biāo)準(zhǔn)可診斷為NAFLD：①影像學(xué)（B 型超聲、受控衰減參數(shù)、磁共振波譜分析）表現(xiàn)或病理學(xué)符合脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②男性飲酒量折合乙醇量＜30 g/d，女性＜20 g/d；③排除其他可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾?。ㄈ绮《拘愿窝住⑺幬镄愿尾〉龋?。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2017 年《非酒精性脂肪性肝病中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見》[5]關(guān)于“痰濁內(nèi)阻證”的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。主癥：①體態(tài)肥胖；②右脅不適或脹悶；③周身困重；④大便黏滯不爽。次癥：①脘腹脹滿；②倦怠無力；③食欲不振；④頭暈惡心。舌脈：舌質(zhì)淡，舌苔白膩，脈沉滑。證型確定：具備主癥2項(xiàng)和次癥1或2項(xiàng)，參考舌脈象和理化檢查。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡18～60周歲，性別不限；②符合非酒精性脂肪性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)；③中醫(yī)辨證為痰濁內(nèi)阻證者；④BMI≥28 kg/m2；⑤自愿參與試驗(yàn)、簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）＞5×ULN、總膽紅素（TBIL）＞2×ULN 者；②合并糖尿病、惡性腫瘤及其他明確重大疾病者；③孕期或哺乳期女性，對藥物過敏或有精神類疾患者；④近12個月內(nèi)通過手術(shù)或近3個月內(nèi)服用減肥藥物體重下降＞10%者；⑤3 個月內(nèi)服用其他藥物，或者近30 d曾參加其他藥物試驗(yàn)者。

1.6 剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn)①未按時服用藥物者，無法跟蹤療效及安全性者；②服藥期間疾病明顯改變者；③治療期間自行服用其他可降低體重或治療NAFLD的藥物或保健品者；④撤回知情同意書者。

1.7 治療方法生活方式干預(yù)組接受膳食控制及有氧運(yùn)動的生活方式指導(dǎo)干預(yù)[6]，每日減少熱量攝入約500 至1000 千卡；改變飲食組成，給予優(yōu)化脂肪和碳水化合物攝入量，限制含糖飲料等食物，增加谷物、膳食纖維等攝入；定時定量用餐，嚴(yán)格控制晚餐時間、熱量，杜絕宵夜；堅(jiān)持有氧運(yùn)動，每周至少5 次，每次至少30 min。共干預(yù)24 w。

苓荷方組在生活方式干預(yù)組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合“苓荷方”（藥物組成：荷葉、茯苓、生山楂、決明子、陳皮、佛手、丹參、玉米須）治療，水煎服，每日1 劑，每日2次，共治療24 w。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1中醫(yī)證候療效 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]及相關(guān)文獻(xiàn)[8]制定中醫(yī)證候積分評定量表，所有條目依照嚴(yán)重程度（沒有、輕微、有、一般、比較嚴(yán)重、非常嚴(yán)重）或發(fā)作頻率（沒有、偶爾、有時、經(jīng)常、一直持續(xù)）分別按0、1、2、3、4、5 分進(jìn)行量化。療效評定標(biāo)準(zhǔn)：①癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，證候積分減少不低于70%，為顯效；②癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，積分減少在30%至70%之間，為有效；③無效：癥狀、體征無顯著好轉(zhuǎn)或較前加重，證候積分減少低于30%，為無效?？傆行剩?）包含顯效率及有效率。

1.8.2 CAP值療效 根據(jù)CAP值所屬等級的變化來評定脂肪肝改善的效果：①治療后CAP值減輕不低于一個等級，為有效；②CAP 值對比治療前無明顯變化甚至加重，為無效。CAP 值等級判定標(biāo)準(zhǔn)：正常為低于240 dB/m；輕度為240～265 dB/m；中度為266～295 dB/m；重度為大于295 dB/m。

1.8.3 BMI 療效 檢測體重、腰圍，根據(jù)BMI 的變化來評定肥胖改善的效果，其中，BMI 下降≥2 kg/m2為有效［9］。

1.8.4 其他觀察指標(biāo) 肝功能（ALT、AST、GGT、ALP）、血脂（TC、TG、LDL-C）、GLU以及HOMA-IR。

1.8.5 安全性指標(biāo) 生命體征、腎功能、心電圖。1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用 SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）或中位數(shù)四分位分布表示，符合正態(tài)分布的組間差別采用方差分析，偏態(tài)分布則采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比描述，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率比較組間差別。檢驗(yàn)結(jié)果以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

隨訪中生活方式干預(yù)組有4例失訪未納入統(tǒng)計(jì)，最終完成試驗(yàn)者共76例，苓荷方組40例，生活方式干預(yù)組36 例。脫落原因?yàn)榛颊咭缽男圆?、癥狀不明顯要求提前退出等，此4例患者均未納入統(tǒng)計(jì)分析。

2.1 兩組患者中醫(yī)證候療效比較治療后苓荷方組中醫(yī)證候總有效率為72.5%，顯著高于生活方式干預(yù)組（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組患者中醫(yī)證候療效比較［n（%）］

2.2 兩組患者CAP值療效對比 苓荷方組有效率為67.5%，明顯高于生活方式干預(yù)組的33.3%（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者CAP值療效比較［n（%）］

2.3 兩組患者BMI療效對比 苓荷方組有效率為50.0%，明顯高于生活方式干預(yù)組的22.2%（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者BMI療效比較［n（%）］

2.4 兩組患者肝功能、血脂指標(biāo)復(fù)常率對比治療后，苓荷方組ALT、AST、LDL-C 的復(fù)常率均明顯高于生活方式干預(yù)組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療后肝功能、血脂復(fù)常率比較［n（%）］

2.5 兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)治療前后差值比較與生活方式干預(yù)組比較，苓荷方組BMI、ALT、AST、GGT、TG、LDL-C、CAP值、HOMA-IR指標(biāo)治療前后差值更大（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)治療前后差值對比（± s）

表5 兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)治療前后差值對比（± s）

注：治療前后差值=治療前結(jié)果-治療后結(jié)果；與生活方式干預(yù)組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001

指標(biāo)BMI（kg/m2）ALT（U/L）AST（U/L）GGT（U/L）ALP（U/L）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L）GLU（mmol/L）CAP（dB/m）HOMA-IR苓荷方組（n=40）1.56±0.85***34.26±29.63***15.62±11.48***29.76±24.02***5.02±10.94 1.78±8.39 0.47±0.38**0.65±0.52***0.16±0.26 3.80±3.09 45.55±36.84*0.39±0.21***生活方式干預(yù)組（n=36）0.37±0.55 9.69±15.13 5.77±3.88 10.51±18.39 3.68±7.31 0.19±0.32 0.23±0.33 0.20±0.26 0.12±0.20 2.79±3.81 21.49±56.72 0.03±0.13

2.6 安全性指標(biāo)兩組生命體征、腎功能、心電圖等安全性指標(biāo)治療前后比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

3 討論

肝臟脂肪積聚是NAFLD 最基本的共同病理改變。本研究顯示，“苓荷方”能有效降低患者血清TG及LDL-C 水平，減輕肝臟CAP 值等級。與生活方式干預(yù)組相比，該方LDL-C 復(fù)常率、CAP 改善率顯著升高，并且TG下降程度也更加明顯，提示其可有效減少肝臟脂肪沉積。由于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）較單純性脂肪肝具有更高發(fā)展為肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，而肥胖作為NAFLD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肥胖癥患者NAFLD 發(fā)生后又更易引起非酒精性脂肪性肝炎（NASH）[10]，從而顯著增加肝硬化、肝細(xì)胞癌、肝衰竭以及肝外不良事件的發(fā)生率。因此，如何控制患者肝臟炎癥及改善肥胖在NAFLD的治療中成了尤為重要的目標(biāo)。本研究顯示，“苓荷方”能有效改善患者肝功能，降低ALT、AST、GGT 水平，減輕患者身體質(zhì)量指數(shù)。與生活方式干預(yù)組相比，該方ALT 復(fù)常率、AST復(fù)常率、BMI 有效率顯著提高，提示“苓荷方”可改善肝臟炎癥及肥胖，從而可能在一定程度上降低患者未來發(fā)生肝硬化、肝細(xì)胞癌、肝衰竭以及肝外不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

臨床試驗(yàn)證實(shí)，“苓荷方”可改善NAFLD 患者肝臟炎癥，減輕體重，降低血脂，減輕肝臟脂肪沉積，在NAFLD治療上有較為良好的運(yùn)用前景?！败吆煞健庇绍蜍?、凈山楂、荷葉、佛手、決明子、丹參、陳皮、玉米須組成。方中茯苓補(bǔ)益脾胃、利水祛濕，荷葉瀉肝行氣、清濁化濕、降脂解毒，二藥合而為君；陳皮健脾燥濕、理氣化痰，佛手疏肝行氣、消痞除脹，和胃止痛，山楂消食健胃、行氣散瘀、化濁降脂，丹參祛瘀止痛、理氣活血，四藥為臣共為助君之用；玉米須清熱利膽、利尿消腫，決明子清肝明目、潤腸通便，二藥為佐使。諸藥協(xié)同，升降有度，運(yùn)化有序，可使?jié)裥皟?nèi)除，精微傳輸及時，氣機(jī)樞紐得利，機(jī)體復(fù)常。據(jù)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，“苓荷方”中君藥之一“荷葉”，其水提取物能降低大鼠的血清TG、TC 水平，可降低體重及肝臟重量，有較好的降脂作用[11]；“茯苓”中主要成分羧甲基茯苓多糖有保護(hù)肝細(xì)胞、促進(jìn)肝細(xì)胞再生的作用[12]。有學(xué)者對山楂、決明子、澤瀉提取物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)其能降低大鼠血脂水平，改善肝功能，減少肝臟脂肪變性[13]。本研究還發(fā)現(xiàn)，“苓荷方”可以降低肥胖型NAFLD 患者的HOMA-IR，具有改善患者胰島素抵抗的作用。胰島素抵抗可引起肝細(xì)胞內(nèi)TG的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)功能紊亂，對肥胖及非酒精性脂肪性肝病的發(fā)生、發(fā)展起關(guān)鍵性作用。因此，“苓荷方”具有改善NAFLD 患者胰島素抵抗的作用，這也可能是其治療NAFLD 的潛在機(jī)制，其中的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。此外，筆者另一項(xiàng)研究初步發(fā)現(xiàn)了“苓荷方”治療NAFLD可能的信號通路及潛在作用靶點(diǎn)[14]。下一步需要深入開展“苓荷方”的基礎(chǔ)研究，努力揭示其治療NAFLD藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)、作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制，為臨床運(yùn)用提供更加客觀、可靠的理論依據(jù)。本試驗(yàn)雖采用了隨機(jī)對照的研究方法，但樣本例數(shù)較少，且未進(jìn)行治療結(jié)束后的隨訪，為本試驗(yàn)存在的不足之處。因此筆者團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究正在進(jìn)行中，并對患者進(jìn)行了治療后的隨訪。另外，本試驗(yàn)采用CAP值來評價(jià)NAFLD的臨床療效存在一定的局限性：因CAP值受肝臟炎癥影響較大，若NAFLD患者存在顯著肝功能異?；蛎黠@黃疸，則不能準(zhǔn)確體現(xiàn)其肝臟脂肪變的程度。目前，質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（Magnetic resonance imaging-derived proton density fat fraction，MRI-PDFF）逐漸成為NAFLD 療效評估的“金標(biāo)準(zhǔn)”，而筆者團(tuán)隊(duì)以MRI-PDFF 評估“苓荷方”對NAFLD 患者臨床療效的研究也已開展，將為進(jìn)一步驗(yàn)證“苓荷方”的有效性提供更高級別的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。