張 俊 楊曉慶 李道寬
非糜爛性胃食管反流病(Non-erosive gastroesophageal reflux disease,NERD)癥狀與胃食管反流?。℅astroesophageal reflux disease,GERD)類似而無內(nèi)鏡下食管黏膜損傷表現(xiàn),治療以質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitor,PPI)及胃腸動力藥為主,但其療效顯著低于GERD[1]。NERD 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,可能與食管神經(jīng)-電生理異常導(dǎo)致的高敏感性有關(guān),并可刺激食管感覺神經(jīng)纖維末梢釋放神經(jīng)肽P物質(zhì)(Neuropeptide substance P,SP)、降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin gene related peptide,CGRP)及脂質(zhì)過氧化物(Lipid peroxide,LPO)等,因此這些指標(biāo)可用于評估NERD病情及療效[2,3]。柴胡梔子豉湯在NERD 的治療中具有一定療效[4],但目前尚無柴胡梔子豉湯聯(lián)合PPI治療肝胃郁熱型NERD 的相關(guān)研究。本研究采用柴胡梔子豉湯聯(lián)合奧美拉唑治療肝胃郁熱型NERD,探討其療效及安全性。
1.1 一般資料選擇2021 年1 月—2022 年12 月就診的80例肝胃郁熱型NERD患者為研究對象,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為柴胡梔子豉湯聯(lián)合奧美拉唑治療組(以下簡稱“試驗組”)及奧美拉唑治療組(以下簡稱“對照組”),每組各40 例。試驗組男性24 例,女性16例;平均年齡(52.32±6.86)歲;平均身體質(zhì)量指數(shù)(22.19±3.32) kg/m2;平均病程(1.49±0.53)年。對照組男性22例,女性18例;平均年齡(52.19±6.78)歲;平均身體質(zhì)量指數(shù)(22.17±3.29) kg/m2;平均病程(1.51±0.52)年。兩組患者在性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)及病程方面比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)(倫理批號:YLL-031)。
1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)
1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《2020 年中國胃食管反流病專家共識》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)具有燒心、反流、腹脹、噯氣等癥狀;(2)排除心臟病等其他疾病導(dǎo)致的燒心癥狀,經(jīng)胃鏡檢查排除胃良惡性腫瘤、反流性狹窄、巴雷特食管等其他疾病。
1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[6]中肝胃郁熱證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥:①燒心;②反酸。次癥:①胸骨后灼痛;②胃脘灼痛;③脘腹脹滿;④噯氣或反食;⑤易怒;⑥易饑。舌脈象:①舌紅,苔黃;②脈弦。以上主癥2 項,加次癥2項,參考舌脈,即可診斷。
1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)臨床病歷資料完整;(3)患者可配合完成本研究;(4)無柴胡梔子豉湯或奧美拉唑禁忌證,近3個月內(nèi)未使用柴胡梔子豉湯或PPI等藥物治療;(5)患者及家屬知情同意本研究,并簽署知情同意書。
1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)(1)合并嚴(yán)重心、腦、肺、血管疾病及自身免疫性疾病者;(2)合并食管、胃其他疾病者;(3)患有精神神經(jīng)疾病者。
1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)(1)受試者依從性差,不能堅持治療者;(2)未按規(guī)定用藥,無法判定療效或資料不全等影響療效判定。
1.6 治療方法兩組患者均治療1個月。
1.6.1 對照組 予奧美拉唑治療。奧美拉唑腸溶片(商品名:洛賽克,國藥批準(zhǔn)號:H20030413,阿斯利康生產(chǎn),20 mg/片),20 mg/次,1次/d,晨起服用。
1.6.2 試驗組 在對照組的基礎(chǔ)上予柴胡梔子豉湯治療。藥物組成:柴胡12 g,半夏9 g,黃芩9 g,人參3 g,甘草3 g,梔子6 g,淡豆豉12 g。上述藥物煎為400 mL,早晚餐后1 h溫服,200 mL/次。
1.7 觀察指標(biāo)
1.7.1中醫(yī)癥候積分 參考2002 年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]制定中醫(yī)癥候積分評定標(biāo)準(zhǔn)。于治療前后由專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行評價,各項癥狀分為無、輕、中、重度,主癥(燒心、反酸)評分依次為0、3、6、9 分,次癥(胸骨后灼痛、胃脘灼痛、脘腹脹滿)評分依次為0、1、2、3分。
1.7.2 胃食管反流病自測量表(Gastroesophageal reflux disease self-measurement Scale,Gerd Q)評分 于治療前后由患者自評,包括燒心、反流、上腹痛、惡心、睡眠障礙及需額外口服藥物等6 個項目,總分40 分,分?jǐn)?shù)越高表示病情越嚴(yán)重[8]。
1.7.3 SP、CGRP及LPO水平檢測 于治療前后檢測。患者空腹8 h 后取靜脈血,3000 r/min 離心15 min 后取血清檢測SP、CGRP及LPO,檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法。
1.7.4 并發(fā)癥 觀察兩組患者在治療期間出現(xiàn)的并發(fā)癥,并及時做相應(yīng)處理。
1.8 臨床療效評價參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]評價療效。顯效為燒心、反酸等癥狀消失;有效為燒心、反酸等癥狀緩解;無效為燒心、反酸等癥狀基本無變化??傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。
1.9 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。兩組間比較,計量資料采用t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
2.1 脫落情況試驗組與對照組均未出現(xiàn)脫落病例。
2.2 兩組臨床療效及并發(fā)癥發(fā)生率比較試驗組總有效率顯著高于對照組(P<0.05),見表1。
表1 試驗組和對照組臨床療效比較[n(%)]
試驗組和對照組患者在消化道反應(yīng)、肝腎功能損傷、骨髓抑制及神經(jīng)精神癥狀等并發(fā)癥方面的發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。
表2 試驗組和對照組并發(fā)癥發(fā)生率比較[n(%)]
2.3 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較試驗組和對照組治療前各項癥狀評分比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者各項癥狀評分均較治療前顯著降低(P<0.05),并且試驗組顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。
表3 試驗組和對照組治療前后中醫(yī)癥候積分比較(分,± s)
表3 試驗組和對照組治療前后中醫(yī)癥候積分比較(分,± s)
注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,#P<0.05
癥狀燒心反酸胸骨后灼痛胃脘灼痛脘腹脹滿試驗組治療前5.80±0.72 5.83±0.69 2.15±0.25 2.03±0.27 2.18±0.16治療后2.18±0.14*1.95±0.24*1.58±0.13*1.70±0.15*1.60±0.21*治療后1.95±0.13*#1.68±0.22*#1.25±0.12*#1.53±0.13*#1.28±0.14*#對照組治療前5.78±0.78 5.80±0.71 2.15±0.15 2.05±0.48 2.15±0.14
2.4 兩組治療前后Gerd Q 評分、SP、CGRP 及LPO比較試驗組和對照組治療前Gerd Q評分、SP、CGRP及LPO比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者Gerd Q 評分、SP、CGRP 及LPO 均較治療前顯著降低(P<0.05),并且試驗組顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。
表4 試驗組和對照組治療前后Gerd Q評分、SP、CGRP及LPO比較(± s)
表4 試驗組和對照組治療前后Gerd Q評分、SP、CGRP及LPO比較(± s)
注:與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,#P<0.05
組別試驗組對照組例數(shù)40 40 Gerd Q評分(分)治療前25.23±4.51 25.25±4.57治療后1.83±0.42*2.57±0.52*#治療后12.28±2.64*15.78±2.93*#SP(mg/L)治療前45.43±5.17 45.42±5.26治療后23.14±4.15*28.29±4.48*#CGRP(mg/L)治療前35.36±5.22 35.34±5.18治療后15.32±2.57*20.04±3.28*#LPO(mol/L)治療前6.47±0.59 6.46±0.61
NERD 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,可能是與內(nèi)臟神經(jīng)-電生理功能紊亂有關(guān)。腦腸軸為中樞神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)的神經(jīng)控制軸,SP和CGRP介導(dǎo)的外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)致敏、酸敏感受體的激活及心理異常以及腦腸軸可能都參與NERD的發(fā)病機(jī)制[9]。SP在食管黏膜下神經(jīng)叢廣泛表達(dá),增加食管黏膜下神經(jīng)叢的敏感性而提高其高反應(yīng)性。CGRP在消化系統(tǒng)黏膜下神經(jīng)叢中表達(dá)顯著增加,通過抑制內(nèi)肽酶而抑制SP 的降解,增加消化系統(tǒng)等內(nèi)臟神經(jīng)敏感性[10]。LPO 為氧自由基作用代謝后的產(chǎn)物,可反映氧自由基對食管黏膜細(xì)胞的氧化損傷[11]。研究[4]發(fā)現(xiàn),SP、CGRP 及LPO在NERD 中表達(dá)顯著升高,與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān),可作為病情及預(yù)后評估的標(biāo)志物。本研究中NERD 患者SP、CGRP 及LPO 均較高,說明SP、CGRP及LPO在NERD發(fā)病機(jī)制中具有一定的作用。
肝胃郁熱型NERD 的基本病機(jī)為肝胃郁熱及胃氣上逆,主要治療方法為清熱解郁[12]。柴胡梔子豉湯為梔子豉湯的類方,具有清熱解郁之效,主要用于治療熱擾胸膈之證,與肝胃郁熱型NERD的燒心等癥狀具有諸多相近之處。梔子豉湯方中二藥皆入脾胃經(jīng),梔子清熱瀉火,淡豆豉藥味輕薄,宣郁解表,二藥微苦微辛,辛以宣散,苦以降泄,宣降皆俱,升降得宜,為清宣郁熱的要藥[13],臨床用于治療GRED 可取得滿意療效[14]。柴胡梔子豉湯中柴胡可疏肝解郁,理氣和胃;半夏歸胃經(jīng),可燥濕化痰,降逆止嘔、消痞散結(jié);黃芩可清肝瀉火,清熱燥濕;人參可治脾氣不足;甘草可清熱補(bǔ)脾益氣,和中緩急及調(diào)和諸藥;梔子可瀉火除煩,清熱利濕;淡豆豉可解表除煩、宣發(fā)郁熱,兼以下氣調(diào)中。
本研究采用柴胡梔子豉湯聯(lián)合奧美拉唑治療肝胃郁熱型NERD患者,結(jié)果顯示可顯著改善患者的臨床癥狀,降低其癥狀評分、Gerd Q 評分及SP、CGRP、LPO水平,并且并發(fā)癥發(fā)生率較對照組未見增加。由此可見,柴胡梔子豉湯聯(lián)合奧美拉唑治療肝胃郁熱型NERD 患者臨床療效高于單純使用奧美拉唑治療,具有療效高及并發(fā)癥低等優(yōu)點。但是,本研究為單中心研究且臨床病例較少,結(jié)果可能產(chǎn)生偏倚。柴胡梔子豉湯聯(lián)合奧美拉唑治療肝胃郁熱型NERD 的療效及安全性有待大規(guī)模臨床試驗進(jìn)一步證實。