基于腎主生殖理論治療早發(fā)性卵巢功能不全研究進展

楊亞楠,崔 楠,趙嘉靜,朱友華,張瑜娟,黃欲曉

(1. 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院,北京 100091;2. 北京中醫(yī)藥大學,北京 100105)

早發(fā)性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency,POI)是指女性在40歲之前卵巢功能活動衰退的臨床綜合征,主要以月經異常(如稀發(fā)月經甚或閉經),同時伴有高促性腺激素和低雌激素為特征,是臨床高度異質、病因混合復雜的一類生殖障礙性疾病[1]。近年來POI發(fā)病率逐漸增高,從1986年的1%增長到2021年的4%[2],且其發(fā)病年齡呈不斷年輕化趨勢[3]。不僅嚴重影響女性生殖和心理健康、降低生活質量,而且增加了骨質疏松和心血管疾病患病風險[4]。POI的西醫(yī)發(fā)病機制及改善卵巢儲備功能等方面尚處于不斷探索階段,目前并沒有針對改善卵巢儲備功能的有效手段。西醫(yī)主要運用激素替代療法(hormone replacement therapy,HRT)改善患者低雌激素癥狀等,但存在禁忌證[5]。對于有生育要求者采取輔助生殖技術,由于卵巢儲備功能差而成功率低[6]。此外一些前沿治療方法,如間充質干細胞移植、自體富集血小板血漿卵巢內灌注、外泌體注射、卵母細胞體外培養(yǎng)等方法尚處于探索階段,臨床尚難以普及。中醫(yī)藥在防治POI中展現出廣闊前景,能夠減輕患者臨床癥狀,提高卵巢儲備功能和生活質量,控制、延緩及防止遠期伴隨癥狀。POI的基礎研究成果亦不斷顯現,研究領域也逐漸細化[7]。本文對近年來基于腎主生殖理論治療POI的臨床研究、基礎研究方面進行闡發(fā),從“腎精不足”本質病機出發(fā),強調補腎填精法的重要性,以期推動腎主生殖理論和補腎填精中藥在POI辨治中的有效與深入運用。

1 中醫(yī)學對POI的認識

1.1病因病機

1.1.1POI病屬腎虛范疇,腎精不足是其本源 《黃帝內經》中表明女子二七,腎精足,天癸至,沖任盈,月經行,可孕育。七七之年,腎精虧,天癸竭,沖任枯,月經絕,孕育止[8]。強調了“生長壯老已”和腎精盛衰密切相關,腎精是機體生命活動之本;七七之年出現腎精衰退是自然規(guī)律[9]。但若因稟賦不足,或后天損傷,欲竭其精,耗散其真,提早耗散腎中精氣,未至七七之年而出現一系列早衰的癥狀乃是病態(tài)。陳素庵論“經水不當絕而絕”言:女子月經“四十左右先期斷絕”正是此類[10]。

“腎主生殖”理論是指導女性正常生理與病理的重要理論,而“腎藏精”則是“腎主生殖”功能發(fā)揮的前提與基礎?！澳I主生殖”功能可理解為腎主宰著女性生殖軸的啟動、發(fā)育和衰退,是維持胞宮行經、孕育的根本[11]。過早地腎氣衰,腎精不足,腎主生殖功能失司,影響卵巢生理功能,是導致POI發(fā)生的本源。

1.1.2五臟相關,心肝脾失調是重要病理機制 腎精化腎氣,氣又分陰陽。即分化為腎陰、腎陽。腎中陰陽平衡是女子行經、孕育的關鍵。腎為五臟六腑之根本,即腎中陰陽充足則全身臟腑之陰陽氣足。腎陰陽偏衰則五臟陰陽亦失衡;同時五臟陰陽虧虛失衡亦可久病及腎,導致腎中精氣虧虛[12]。中醫(yī)學認為肝屬“乙木”,主藏血,腎屬“癸水”,主藏精,精與血均是人體重要的物質基礎,且水能生木,故“肝腎同源”亦稱“乙癸同源”[13];若腎陰不足,常致肝陰虧虛,從而肝腎陰虛。心屬火、腎主水,腎水上濟以資心陰,使其能夠濡養(yǎng)心陽以保證心火不亢;若腎水不足,致心火亢盛,則出現心腎不交證[14]。腎為元氣之本,脾為谷氣之本,脾腎二者交通互贊[15]。脾虛及腎,氣血乏源,均可不同程度地引起沖任失調。

綜上,無論是先天不足導致腎虛抑或是他臟發(fā)病累及于腎,均會導致腎功能失司,從而造成女子經、孕異常。因此,腎精不足無以化氣,導致腎中陰陽不足是POI的本質病機。

1.2治法方藥 《類經·疾病類》 云“枯者其來也漸,沖任內竭,其證無形,必不可通”[16]。臨證遵循治病求本,虛則補之的原則。縱觀當前POI從腎論治經驗,補腎填精為主要治法。針對腎精不足者,臨床常用熟地黃、黃精、菟絲子,“精不足者,補之以味”,炙龜板、紫河車等血肉有情之品能益精填髓,其作用非一般草木能達,對于病程日久、腎精虧甚者,尤其須用此類藥物填補真陰,使腎陰精得復。偏氣虛者,常用黃芪、太子參、白術、當歸、黃精等補益腎中精氣。偏陰虛者,常用枸杞子、女貞子、墨旱蓮、北沙參、何首烏等,益陰養(yǎng)先天,以助天癸化生。偏陽虛者,常用續(xù)斷、杜仲、桑寄生、鹿角膠等。兼有肝郁者,加柴胡、香附、白芍等;脾虛者,加黨參、白術、黃芪等。蔡連香教授就非常重視運用填精補腎之炙龜板、熟地黃、菟絲子、女貞子、紫河車治療卵巢早衰[17]。一項系統(tǒng)評價證明補腎填精法能夠明顯通過填補腎中精氣、恢復卵巢功能,是治療POI的根本治法[18]。因此,應當重視補腎填精中藥在POI治療全程中的使用。

筆者閱讀了目前經國家中醫(yī)藥管理局批準的婦科各家流派及名家等的文獻后,現將各婦科流派主要傳承人治療“POI”的臨證治療與用藥做了總結,見表1。

2 POI從腎論治(補腎填精)的作用機制

2.1減少卵巢顆粒細胞凋亡及自噬 細胞凋亡是指在一定的生理或病理條件下,細胞接受機體刺激信號后出現的一種主動的、受凋亡相關基因控制的細胞程序性死亡[30]。當細胞凋亡機制出現異常時會引起細胞過度增殖或過度凋亡,從而導致相關疾病的發(fā)生[31]。眾多研究顯示各種原因導致的POI都伴有顆粒細胞凋亡。張芳等[32]研究發(fā)現補腎養(yǎng)精顆粒(熟地黃、當歸、白芍、菟絲子、覆盆子、枸杞子等組方)能夠通過下調POI模型大鼠卵巢顆粒細胞中的腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、核因子-κB(NF-κB)的表達,進而抑制卵巢顆粒細胞的凋亡,從而促進卵巢卵泡的發(fā)育,改善其卵巢功能。王玲[33]通過研究發(fā)現左歸丸能夠通過抑制AZAb的產生和抑制Fas介導的卵泡細胞凋亡使卵巢早衰(POF)小鼠模型的Bcl-2增加,FaL降低,細胞凋亡率明顯下降,從而改善小鼠卵巢功能。

自噬是將內、外源細胞質物質運送到溶酶體進行降解的過程[34],是一種重要的維持細胞穩(wěn)態(tài)和能量平衡的機制,其調控失衡與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有關。近年研究發(fā)現自噬參與卵泡的發(fā)育和閉鎖,在POI的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用[35]。補腎養(yǎng)血法能夠激活PI3K/AKT/mTOR信號通路,進而促進其抑蛋白的表達,同時抑制凋亡和自噬蛋白的表達,從而起到促進卵泡發(fā)育、修復卵巢損傷的重要作用[36]。

2.2改善氧化應激 氧化應激(OS)是啟動細胞凋亡程序的重要因素,而細胞凋亡的實質就是細胞內氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)動態(tài)平衡被打破的結果。核因子相關因子2(Nrf2)是氧化應激反應中的關鍵因子,通過調節(jié)下游轉運蛋白的表達發(fā)揮維持細胞氧化與還原的平衡作用。相關研究證實OS導致了卵巢內卵泡的損傷與凋亡,使始基卵泡的活化與丟失加速,從而造成卵巢儲備功能提早衰竭[37]。補腎填精中藥通過調控Nrf2信號通路,激活下游抗氧化酶活性,降低一氧化氮合酶(NOS)和丙二醇(MDA)、升高超氧化物歧化酶(SOD)活性,加強機體抗氧化能力,防止卵泡顆粒細胞過度凋亡,減少卵泡異常閉鎖,從而改善卵巢儲備功能[38]。

2.3改善炎癥反應 研究表明,POI存在促炎因子高表達,卵巢儲備功能衰退、顆粒細胞凋亡等與多種炎性因子的異常表達密切相關。轉化生長因子β(TGF-β)是一種多功能的細胞生長因子,在調控細胞增殖分化、纖維化、炎癥產生等過程中具有關鍵作用[39]。謝江燕團隊研究結果顯示POF、DOR 患者血清干擾素-γ(IFN-γ)水平較健康女性明顯增高、TGF-β水平明顯降低,并且IFN-γ的增高與卵巢儲備功能下降呈正相關[40]。機體促炎狀態(tài)會改變卵巢內穩(wěn)態(tài),影響卵泡形成和排卵[41],甚至引起細胞凋亡和卵泡閉鎖[42]?；A和臨床研究表明使用滋腎溫陽湯聯(lián)合西藥治療卵巢儲備功能減退療效顯著,患者臨床癥狀和血清激素水平改善的同時,抑制了相關炎癥因子的分泌表達[43]。

2.4調節(jié)相關信號通路 Wnt/β-catenin是進化保守的細胞間信號通路,對于胚胎發(fā)生期間和成年組織體內穩(wěn)態(tài)下的干細胞更新、細胞增殖和細胞分化非常重要[44]。Cao等[45]報道稱抑制Wnt信號通路可以損傷生殖干細胞,延遲卵巢組織再生。Wang等[46]在大鼠卵泡的各個發(fā)育階段的顆粒細胞中都觀察到了Wnt2 mRNA,特別是在排卵前階段的卵泡形成過程中起重要作用,并且與卵泡閉鎖呈負相關,由此證明Wnt2可以促進卵泡發(fā)育和抑制卵泡閉鎖。Prunskaite-Hyyryl?inen等[47]研究發(fā)現在敲除Wnt4基因的小鼠模型中,卵巢卵泡形成受到損害,生育能力嚴重降低,Wnt4缺乏癥最終導致卵巢功能衰退。補腎法治療能夠有效緩解腎陰虛型不孕癥患者的臨床癥狀;可能是通過上調 Wnt 通路中關鍵因子 Wnt2、β-catenin 蛋白的表達,促進顆粒細胞增殖,提高患者的受精率、優(yōu)胚率,最終改善其臨床受孕率,從而達到治療目的[48]。

Hippo信號通路最早在果蠅中發(fā)現,之后進一步研究證明哺乳動物中也存在該通路,遺傳篩選結果證實了Hippo信號通路在調節(jié)細胞增殖、凋亡中所起的重要作用,且其參與控制器官大小和組織穩(wěn)態(tài)等生理過程[49-50]。Hippo信號通路也能影響卵巢卵泡發(fā)育。Li等[51]報道稱4-乙烯基環(huán)己烯二環(huán)氧(VCD)可以上調小鼠卵巢組織中JAK、Lats2和YAP表達,而護陽養(yǎng)坤方(HYF)可以通過下調這些基因的異常表達而起到修復POI大鼠受損卵巢功能的作用。

2.5改善卵巢儲備功能

2.5.1改善臨床指標及癥狀 楊文文[52]研究提示補腎填精中藥在治療肝腎陰虛型DOR改善FSH、AMH、月經評分、癥候評分方面優(yōu)于西藥治療,即補腎填精中藥加減治療DOR肝腎陰虛證有較好的優(yōu)勢,能夠使患者恢復正常月經,緩解其臨床癥狀,調節(jié)卵巢性激素水平,使其卵巢功能恢復正常[52]。王玲玲等[53]研究發(fā)現補腎疏肝方聯(lián)合西醫(yī)激素替代的中西醫(yī)療法不僅能夠有效緩解卵巢早衰患者臨床癥狀,而且對于患者卵巢功能和焦慮、抑郁負面情緒以及性激素水平可以起到有效的調節(jié)作用。

2.5.2延緩并發(fā)癥 骨質疏松:POI患者遠期常伴發(fā)骨質疏松癥。現代醫(yī)學認為POI合成分泌雌激素能力下降,長期的低雌激素狀態(tài)會增加骨質疏松癥發(fā)生的風險。研究表明補腎填精中藥具有類雌激素樣作用,可以升高體內血清雌二醇水平,改善卵巢功能,增強骨組織中骨細胞活性,使骨形成大于骨吸收,調節(jié)骨代謝平衡,改善由POI引發(fā)的骨質疏松[54]。血脂異常:POI以腎虛為主,常兼有脾虛肝郁、內生濁痰、氣機不暢、膏脂轉輸不利,也易發(fā)為脂濁。研究表明補腎類藥可以達到化濁降脂的功效。對于POI雌激素水平減少引起脂質代謝紊亂及相關疾病,可以考慮采用中藥補腎藥治療,如淫羊藿、杜仲、補骨脂、菟絲子、肉蓯蓉等[55]。

3 展 望

目前POI分型證治繁多,究其核心病機為腎精不足,治療以補腎填精為大法。明確補腎填精中藥的具體作用機制是促進精準用藥的前提,未來仍有待更多臨床和基礎實驗證實?，F代藥理學和臨床研究表明,補腎填精藥治療POI是多成分、多途徑、多靶點的綜合作用,但目前研究與實驗室檢查及臨床指標的關聯(lián)性不足,更有針對性的關聯(lián)研究有助于POI靶點藥物的發(fā)現。精準用藥和微觀辨證必將推動更快更好的腎主生殖理論臨床運用,也可以有效拓展POI的治療思路及組方用藥的選擇范圍和配伍法度。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。