路雖遠(yuǎn)，行則將至
——記空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院骨科副主任醫(yī)師、副教授高博

鄭 心 孫雅琴

高博

2018年，作為空軍唯一代表，空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院骨科副主任醫(yī)師、副教授高博受邀參加了“第68屆諾貝爾獎(jiǎng)獲得者大會(huì)”。雖然那時(shí)他剛剛博士畢業(yè)、初出茅廬，卻在眾多科學(xué)巨匠的聲聲交流中，感悟出了屬于自己的獨(dú)到見(jiàn)解，“我認(rèn)為真正改變世界的基礎(chǔ)研究不能執(zhí)著于‘有用’這一標(biāo)準(zhǔn)，很多時(shí)候‘無(wú)用之用，方為大用’”。

而如今，高博已經(jīng)從事脊柱退變與干細(xì)胞相關(guān)再生修復(fù)研究與臨床診治工作十?dāng)?shù)年，對(duì)于其主研方向，即困擾數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的國(guó)民健康水平和生活質(zhì)量的椎間盤(pán)退行性變研究，他仍然秉此態(tài)度——須致廣大而盡精微。“做醫(yī)生，切忌‘頭疼醫(yī)頭、腳疼醫(yī)腳’，要有全局觀(guān)，從大處著眼、從小處著手，才可能根除病灶，為病患切實(shí)解決問(wèn)題，而做科研亦然。應(yīng)用型科研和基礎(chǔ)科研既然定位不同，那么追求的目標(biāo)自然也應(yīng)有所不同，前者積微成著地改變世界，后者則用來(lái)更深入地認(rèn)知世界，但二者殊途同歸，即以‘不斷挖掘’的動(dòng)力奔向‘瓦解疑難’的歸宿?！?/p>

守正道而開(kāi)新局

對(duì)于高博而言，無(wú)論是從醫(yī)還是為研，都沒(méi)有什么華麗隆重的開(kāi)局和冠冕堂皇的理由。他心中對(duì)于醫(yī)學(xué)的最初認(rèn)知，多半來(lái)自同處醫(yī)護(hù)行業(yè)的母親?！懊β怠笔撬麨檫@個(gè)行業(yè)貼上的第一個(gè)關(guān)鍵詞，因?yàn)槟赣H空閑在家的時(shí)間少之又少，常常需要帶著年幼的高博到工作崗位去，不過(guò)也正是這樣的契機(jī)和生活方式為第二個(gè)關(guān)鍵詞的出現(xiàn)埋下了伏筆。每當(dāng)病患出院或是感到病情有所緩解時(shí)，那種發(fā)自肺腑流露出的欣喜與感恩都是增添在臨床醫(yī)生職業(yè)生涯中的“人物弧光”，所帶來(lái)的成就感恐怕非從業(yè)者難以想象，這些點(diǎn)滴落在高博眼中最終都逐漸匯聚為兩個(gè)字，即“連心”。當(dāng)他決心走入這一行業(yè)，所思所追也不過(guò)如此。

“只要幫助了一個(gè)人，或許就能輻射到一個(gè)家庭，進(jìn)而由點(diǎn)及面輻射到社會(huì)的某個(gè)角落，再逐步燎原。因此只要盡量多地幫助別人，濟(jì)世之愿就不是空談?！睉驯绱顺跣?，高博在導(dǎo)師的引領(lǐng)下，最終將目光聚焦于脊柱退變。脊柱上通大腦，下連四肢，中間保護(hù)著臟腑，但早在2021年，世界衛(wèi)生組織（WHO）就曾公布，其病變引發(fā)的頸腰椎疼痛在“全球十大頑癥”中高居第二；而椎間盤(pán)退行性病變（IDD）作為脊柱整體功能單元退行性疾病的重要病理學(xué)基礎(chǔ)，至今仍在高速發(fā)展，嚴(yán)重危害著國(guó)民健康，由IDD導(dǎo)致的頸腰痛與四肢麻木無(wú)力尤其影響人民群眾的正常作業(yè)，為社會(huì)發(fā)展帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

“從傳統(tǒng)的階梯治療方案來(lái)看，雖然按摩理療、針對(duì)性用藥能夠立竿見(jiàn)影地緩解病痛，卻很難解決問(wèn)題的根本；進(jìn)一步講，雖然近十年來(lái)，骨科手術(shù)技術(shù)取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，技術(shù)手段日新月異，但難以忽略的是，它往往要以犧牲椎間盤(pán)結(jié)構(gòu)為代價(jià)，來(lái)達(dá)到減壓的目的?！备卟⑵毡榈脑\療手段娓娓道來(lái)，也一針見(jiàn)血地指出其中桎梏。幸而，科技發(fā)展日新月異，在廣泛閱讀學(xué)習(xí)了相關(guān)文獻(xiàn)之后，進(jìn)行“再生修復(fù)”研究的想法逐漸在高博腦海中成形，這也成為他前往美國(guó)約翰·霍普金斯醫(yī)院骨科接受近兩年聯(lián)合培養(yǎng)時(shí)主要探索的方向。

在美國(guó)的兩年是奮進(jìn)的兩年。一時(shí)的創(chuàng)意或許易得，但真正的創(chuàng)新卻需要經(jīng)歷嚴(yán)謹(jǐn)?shù)霓q證和反反復(fù)復(fù)的實(shí)踐，因此當(dāng)高博偶然發(fā)現(xiàn)了一個(gè)可以很好地滿(mǎn)足設(shè)想的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，便抓緊機(jī)遇將自己的想法照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。在幾百個(gè)追尋真理的日夜里，他們始終堅(jiān)持以嚴(yán)謹(jǐn)務(wù)實(shí)的態(tài)度面對(duì)每一個(gè)數(shù)據(jù)、每一項(xiàng)結(jié)果。從無(wú)到有，一定不是坦途，終于，當(dāng)時(shí)間被拉長(zhǎng)到踏上祖國(guó)熱土的一刻，在歷經(jīng)無(wú)數(shù)次的失敗過(guò)后，高博終于開(kāi)創(chuàng)性地在體證實(shí)了小鼠的椎間盤(pán)內(nèi)其實(shí)存在干祖細(xì)胞。這意味著未來(lái)，依托干祖細(xì)胞移植或是其分泌的一些外泌體便有望延緩椎間盤(pán)退變，甚至產(chǎn)生修復(fù)效果，可以減少很多不必要的手術(shù)，無(wú)論是從經(jīng)濟(jì)還是身體負(fù)擔(dān)上，都切實(shí)為病患謀得了福利，從而開(kāi)辟出一條全新的可行道路。

“點(diǎn)滴小事中有安危冷暖，望聞問(wèn)切間觀(guān)萬(wàn)家喜樂(lè)”，醫(yī)學(xué)本就是這樣一個(gè)有溫度的行業(yè)?！半m然世界上時(shí)時(shí)都有新理論、新想法在不斷涌現(xiàn)，但其實(shí)這些距離真正走進(jìn)百姓日常生活都還很遙遠(yuǎn)，因此我需要努力的時(shí)間還長(zhǎng)、地方還多。只有繼續(xù)以‘守正道而開(kāi)新局’的志向，以及時(shí)不我待、只爭(zhēng)朝夕的精神重新出發(fā)，才可能繼續(xù)切實(shí)拓展我所認(rèn)知的科學(xué)疆域?！备卟┱f(shuō)道。

高博受邀參加第68屆諾貝爾獎(jiǎng)獲得者大會(huì)

致廣大而盡精微

研究表明，椎間盤(pán)髓核細(xì)胞的命運(yùn)轉(zhuǎn)歸與功能穩(wěn)態(tài)是決定IDD是否發(fā)生的主要因素。這也是高博回到空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院骨科后重整旗鼓，進(jìn)而錨定的下一個(gè)科研著力點(diǎn)。

“目前，我們對(duì)于髓核細(xì)胞病理性命運(yùn)轉(zhuǎn)歸與功能異常導(dǎo)致IDD的病因?qū)W及病理學(xué)機(jī)制尚不清楚，而原位/異位干細(xì)胞移植防治椎間盤(pán)退變的關(guān)鍵調(diào)控機(jī)理更有如一團(tuán)迷霧。”高博說(shuō)其中瓶頸在于：既無(wú)體內(nèi)直接證據(jù)表明髓核具有原位干/祖細(xì)胞；又缺乏特異性針對(duì)髓核不同亞群靶向的單細(xì)胞層面數(shù)據(jù)、相關(guān)模式動(dòng)物及靶向生物治療藥物。因此，通過(guò)單細(xì)胞層面解析髓核細(xì)胞各個(gè)亞群，建立關(guān)鍵亞群（如前體/祖細(xì)胞亞群等）特異性靶向的模式動(dòng)物并開(kāi)展在體譜系示蹤，以及深入了解髓核細(xì)胞關(guān)鍵亞群在生長(zhǎng)發(fā)育、衰老退變及組織再生過(guò)程中的功能變化與生理/病理性命運(yùn)轉(zhuǎn)歸就變得十分重要。

為達(dá)成以上目標(biāo)，高博在多位老師的帶領(lǐng)下，數(shù)年時(shí)間里，篩選了多種髓核細(xì)胞特異性熒光標(biāo)記小鼠進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，并系統(tǒng)解析了髓核細(xì)胞各個(gè)亞群的時(shí)空間分布、分化路徑與關(guān)鍵功能。通過(guò)建立多種小鼠椎間盤(pán)退變模型、椎間盤(pán)損傷修復(fù)模型與臨床椎間盤(pán)退變患者不同分級(jí)的髓核樣本，他們進(jìn)一步闡明并驗(yàn)證了髓核前體/祖細(xì)胞特異性模式熒光標(biāo)記小鼠（ProNPs）在椎間盤(pán)退變與再生修復(fù)中的表型與功能變化。結(jié)合逐級(jí)分析比對(duì)的ProNPs多維組學(xué)數(shù)據(jù)與分泌蛋白組分，ProNPs發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的關(guān)鍵因子及其上下游信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)也初見(jiàn)雛形。另外，通過(guò)進(jìn)一步的高通量藥靶篩選、A A V病毒構(gòu)建與熱敏感生物材料，高博團(tuán)隊(duì)正式提出了基于靶向ProNPs分泌修復(fù)因子的有序調(diào)控策略研究。值得一提的是，此發(fā)現(xiàn)將有助于理清IDD發(fā)病的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)，為靶向椎間盤(pán)退變的生物學(xué)治療提供新靶點(diǎn)與新思路。

雖然成果顯著，但過(guò)程卻很艱難。轉(zhuǎn)基因?qū)嶒?yàn)小鼠雖然已很常見(jiàn)，但提取其椎間盤(pán)中的髓核細(xì)胞實(shí)驗(yàn)卻仍然困難?！耙?yàn)轶w積真的太小了，小鼠的椎間盤(pán)僅僅相當(dāng)于我們小拇指指甲的1/5～1/10，且其中間的髓核就像是果凍一樣飄忽不定，外面的纖維環(huán)則像是麻繩一樣把它緊緊包裹住。取材的時(shí)候，若想將麻繩與果凍分離干凈同時(shí)還保持各自完整，幾乎像一個(gè)不可能完成的任務(wù)。因此檢測(cè)的時(shí)候總會(huì)有二者混淆的情況出現(xiàn)，很難提取出純粹的髓核細(xì)胞，也就沒(méi)法順利判斷里面是否存在干細(xì)胞?！钡蒲型褪侨绱耍郝冯m遠(yuǎn)，行則將至；事雖難，做則必成。高博今日的成績(jī)?cè)跒樗A(yíng)得掌聲的同時(shí)，也無(wú)疑為他增強(qiáng)了面向未來(lái)的信心，“其作始也簡(jiǎn)，其將畢也必巨。改變世界的道路通常就取決于點(diǎn)滴的穿鑿。未來(lái)，‘消解疾病’的終章大概不會(huì)由我寫(xiě)就，但‘挖掘探索’的道路之上一定有我的添磚加瓦”，他充滿(mǎn)信心地說(shuō)道。