經(jīng)尿道鈥激光整塊切除術(shù)治療高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌47例療效及術(shù)后并發(fā)癥與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的觀察

馬光，李紅陽(yáng)，宋殿賓，馬紅亮，李俊鵬，辛立升，王志勇

作者單位：承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，a泌尿外科，b神經(jīng)外科，河北 承德067000

非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（non-m uscle-invasivebladder cancer，NMIBC）是膀胱癌的常見(jiàn)類(lèi)型，約占膀胱癌的70%［1］。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of the bladder tumor，TURBT）是本病治療的主要方式，可有效切除病灶，減緩病情進(jìn)展，但術(shù)中易引起閉孔神經(jīng)反射，造成膀胱穿孔［2］。隨著醫(yī)療設(shè)備和手術(shù)技術(shù)不斷更新發(fā)展，新型激光手術(shù)憑其操作用時(shí)短、圍手術(shù)期并發(fā)癥少等特征，在NMIBC治療中引起廣泛關(guān)注并得到臨床推廣，有望成為膀胱腫瘤切除的理想方法［3］。近年來(lái)，經(jīng)尿道膀胱腫瘤整塊切除術(shù)臨床多有報(bào)道［4-5］，但采用鈥激光實(shí)施整塊切除術(shù)，尤其是對(duì)于高危NMIBC治療的報(bào)道較少。由此，本研究以高危NMIBC病人為主體，進(jìn)一步分析經(jīng)尿道鈥激光整塊切除術(shù)的應(yīng)用效果，以期為高危NMIBC病人的治療提供更安全有效的術(shù)式。

1 資料與方法

1.1 病例來(lái)源 選取2019年1月至2021年5月承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院94例高危NMIBC病人，隨機(jī)數(shù)字表法分組，各47例。本研究經(jīng)承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（批號(hào)LL2020049）。病人積極參與本研究，簽署知情同意書(shū)。

1.2 選例標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷為NMIBC，符合以下任1條件者即為高危NMIBC：①腫瘤長(zhǎng)徑＞4 cm，腫瘤臨近膀胱三角區(qū)；②多次復(fù)發(fā)，腫瘤細(xì)胞分級(jí)上升；③膀胱內(nèi)多發(fā)性腫瘤。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并良性前列腺增生、尿道狹窄等影響手術(shù)進(jìn)程的疾?。虎诤喜⑤斈蚬芑蚰I盂腫瘤；③合并其他急慢性嚴(yán)重疾病者；④凝血功能異常者。

1.3 篩選過(guò)程 ①確認(rèn)研究對(duì)象已簽署知情同意書(shū)，研究者和研究對(duì)象各持一份，保存妥當(dāng)。②協(xié)調(diào)員提前預(yù)約研究對(duì)象、研究護(hù)士及研究者，并提醒研究對(duì)象盡可能攜帶以往所有病歷、病理、影像報(bào)告等。告知研究對(duì)象篩選當(dāng)日有關(guān)注意事項(xiàng)，如是否需空腹抽血等，并安排其在隨訪室靜候篩選。③研究對(duì)象篩選時(shí)涉及相關(guān)系統(tǒng)，協(xié)調(diào)員協(xié)助研究者在IVRS系統(tǒng)登記受試者篩選信息，以獲取篩選編號(hào)，研究護(hù)士再次確認(rèn)研究對(duì)象姓名、篩選編號(hào)等，信息打印放于研究對(duì)象文件夾中保存，不可遺失。④根據(jù)方案要求，核對(duì)篩選期研究對(duì)象各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查，指導(dǎo)其完成方案要求問(wèn)卷。

1.4 臨床資料 兩組性別、年齡、T分期、組織學(xué)分級(jí)等資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）94例一般資料比較

1.5 手術(shù)方法 （1）對(duì)照組：經(jīng)尿道膀胱腫瘤等離子電切術(shù)，截石位，全身麻醉，常規(guī)消毒。等離子電切鏡（WA2T412A，奧林巴斯）輔助下查看病變及其準(zhǔn)確定位，標(biāo)記需切除部位。以標(biāo)記線為參考，結(jié)合腫瘤情況，等離子電極端切開(kāi)膀胱黏膜，插入黏膜下方，鏡鞘和水流輔助下，查看膀胱、腫瘤位置關(guān)系，鈍性分離處理，充分暴露膀胱肌層，以膀胱肌層為參照，切除腫瘤組織。旋轉(zhuǎn)針狀電極90 °，插入黏膜與肌層間，用電極切除條索樣肌肉纖維。隨后將電極向膀胱黏膜內(nèi)推進(jìn)，至基底部肌肉，并將其及腫瘤切除，常規(guī)留置導(dǎo)尿管。

（2）觀察組：經(jīng)尿道鈥激光整塊切除術(shù)，截石位，全身麻醉，常規(guī)消毒。采瑞士EMS鈥激光手術(shù)系統(tǒng)，工作功率80～120 W。經(jīng)尿道將鈥激光顯示鏡置入膀胱，探查腫瘤情況。鈥激光光纖置入，從基底組織汽化至膀胱深肌層。沖洗器（Ellick）吸出碎塊，檢查無(wú)組織殘留和活動(dòng)性出血后，撤出器械，置入導(dǎo)尿管，標(biāo)本送病理。

術(shù)后24 h內(nèi)行膀胱灌注化療，即吡柔比星30 mg溶于注射用水30 mL注入膀胱，留置30 min后排出。若灌注治療期間嚴(yán)重刺激膀胱，應(yīng)延遲或停止膀胱灌注。

1.6 觀察指標(biāo) （1）手術(shù)指標(biāo)：包括術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、膀胱沖洗、尿管留置及術(shù)后住院時(shí)間。其中術(shù)后無(wú)血尿即可拔除尿管，若持續(xù)膀胱沖洗可延遲拔管；術(shù)后若尿液清亮、無(wú)出血即可停止膀胱沖洗。

（2）臨床療效：完全緩解：靶病灶消失，至少4周；部分緩解：靶病灶兩徑之和較基線水平減少＞30%；疾病進(jìn)展：出現(xiàn)新病灶或基線病灶長(zhǎng)徑增加≥20%；病情穩(wěn)定：基線病灶長(zhǎng)徑和未達(dá)到部分緩解或增加未達(dá)到疾病進(jìn)展［6］，總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100.00%。

（3）外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）計(jì)數(shù)：術(shù)前、術(shù)后72 h采集3.2 mL血液樣本，棄去前2 mL，避免靜脈穿刺中混入表皮細(xì)胞造成CTCs計(jì)數(shù)呈假陽(yáng)性，樣本保存于4 ℃冰箱，CyttelR技術(shù)（國(guó)萊爾生物醫(yī)藥）富集CTCs，免疫熒光及原位雜交結(jié)合技術(shù)鑒定CTCs。

（4）腫瘤標(biāo)志物：分別于術(shù)前、術(shù)后3、6、12個(gè)月采集3 mL空腹靜脈血樣，采用高速離心機(jī)（Optima XPN型，美國(guó)貝克曼公司）離心，離心半徑8 cm、5 000 r/min、10 min，取血清樣本，采用放射免疫分析儀（丹麥雷度公司，AQT90 FLEX型），以放射免疫分析法測(cè)定癌胚抗原（CEA）、膀胱腫瘤抗原（BTA）、糖鏈抗原19-9（CA19-9），試劑盒購(gòu)于德國(guó)R-Biopharm公司。注意需排除失訪病例，觀察組因更換聯(lián)系方式失訪1例，對(duì)照組因更換聯(lián)系方式失訪2例、因未按時(shí)來(lái)院復(fù)查失訪1例。

（5）并發(fā)癥：包括尿道狹窄、膀胱穿孔、膀胱痙攣及閉孔神經(jīng)反射等并發(fā)癥發(fā)生情況。

（6）預(yù)后情況：所有病人在術(shù)后3個(gè)月均接受膀胱鏡檢查，之后每3個(gè)月均需復(fù)查，統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)描述，χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以Bartlett方差齊性、Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)，均確認(rèn)有方差齊性且近似服從正態(tài)分布，以描述，組間比較以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較以配對(duì)t檢驗(yàn)，不同時(shí)間點(diǎn)、組間及交互作用下計(jì)量資料比較采取重復(fù)測(cè)量分析；Kaplan-Meier法分析生存率，通過(guò)logrank對(duì)生存曲線進(jìn)行檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)指標(biāo) 兩組手術(shù)時(shí)間相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組術(shù)中出血量、尿管留置、術(shù)后住院及膀胱沖洗時(shí)間均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。且觀察組病人的標(biāo)本均能正確判定浸潤(rùn)深度及分期，而對(duì)照組腫瘤標(biāo)本存在病理分期低估現(xiàn)象。

表2 高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）94例手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較/

表2 高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）94例手術(shù)相關(guān)指標(biāo)比較/

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)47 47手術(shù)時(shí)間/min 26.02±5.78 24.43±4.10 1.54 0.127術(shù)中出血量/mL 43.25±6.78 25.10±4.12 15.68＜0.001膀胱沖洗時(shí)間/min 24.78±8.12 18.65±6.74 3.98＜0.001尿管留置時(shí)間/h 35.24±5.12 19.57±3.48 17.35＜0.001術(shù)后住院時(shí)間/d 15.32±2.89 8.01±1.69 14.97＜0.001

2.2 臨床療效 術(shù)后3個(gè)月，觀察組總有效率87.23%高于對(duì)照組68.09%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）94例臨床療效比較/例（%）

2.3 手術(shù)前后外周血CTCs計(jì)數(shù) 術(shù)前，兩組外周血CTCs計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組術(shù)后72 h外周血CTCs計(jì)數(shù)5.47±2.00與術(shù)前4.90±1.89相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.27，P=0.207），對(duì)照組術(shù)后72 h外周血CTCs計(jì)數(shù)8.96±3.12高于術(shù)前4.85±1.75，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.57，P＜0.001），且觀察組低于對(duì)照組（t=6.46，P＜0.001）。

2.4 血清腫瘤標(biāo)志物 術(shù)前，兩組血清BTA、CEA、CA19-9水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t1=0.91，P1=0.341；t2=1.03，P2=0.306；t3=0.82，P3=0.417）；術(shù)后3、6、12個(gè)月兩組血清BTA、CEA、CA19-9水平均較術(shù)前降低，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），且術(shù)后3～12個(gè)月呈逐漸升高趨勢(shì)，見(jiàn)表4。

表4 高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）90例血清腫瘤標(biāo)志物比較/

表4 高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）90例血清腫瘤標(biāo)志物比較/

注：1.已排除失訪病例。2.BTA為膀胱腫瘤抗原，CEA為癌胚抗原，CA19-9為糖鏈抗原19-9。

組別對(duì)照組術(shù)前術(shù)后3個(gè)月術(shù)后6個(gè)月術(shù)后12個(gè)月觀察組術(shù)前術(shù)后3個(gè)月術(shù)后6個(gè)月術(shù)后12個(gè)月整體分析（HF系數(shù)）組間F，P值時(shí)間F，P值交互F，P值例數(shù)44 BTA/（μg/L）CEA/（U/mL）CA19-9/（U/mL）63.69±7.35 34.96±4.12 41.21±4.10 46.55±5.32 22.98±5.32 12.33±1.86 14.21±2.13 16.48±2.01 64.01±8.78 31.24±4.47 32.35±3.86 36.98±3.10 46 62.57±7.96 25.32±3.96 29.44±4.01 32.64±3.64 21.596 11.20，P＜0.001 32.15，P＜0.001 18.62，P＜0.001 62.38±6.58 28.12±3.47 35.96±2.98 39.47±4.10 18.326 8.99，＜0.001 23.56，＜0.001 13.10，＜0.001 23.69±4.12 8.57±1.20 9.44±1.67 12.36±1.58 15.241 5.67，＜0.001 19.47，＜0.001 9.64，＜0.001

2.5 并發(fā)癥發(fā)生情況 觀察組并發(fā)癥發(fā)生率6.38%低于對(duì)照組23.40%（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）94例并發(fā)癥比較/例（%）

2.6 預(yù)后情況 術(shù)后隨訪1年（排除失訪病例），觀察組術(shù)后10個(gè)月有1例復(fù)發(fā)，對(duì)照組有4例復(fù)發(fā)（分別為術(shù)后3、6、8、11個(gè)月）；觀察組病人1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率97.83%（45/46）與對(duì)照組90.91%（40/44）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.12，P=0.145）。

3 討論

目前，TURBT被認(rèn)為是治療NMIBC的金標(biāo)準(zhǔn)，其中經(jīng)尿道膀胱腫瘤等離子電切術(shù)是基于傳統(tǒng)電切術(shù)發(fā)展而來(lái)，通過(guò)具有雙極電極的等離子在局部形成閉合回路，通電后會(huì)促使氯化鈉溶液成為等離子球體，從而打斷分析中的氫鍵、離子鍵，對(duì)其分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行破壞，造成病灶組織消融，與基底脫離［7-8］。同時(shí)，有研究報(bào)道，相比傳統(tǒng)TURBT，經(jīng)尿道膀胱腫瘤等離子電切術(shù)是膀胱腫瘤治療的重要微創(chuàng)手段，在臨床應(yīng)用中取得良好效果［9］。近年來(lái)，鑒于電切術(shù)病灶切除不充分、易復(fù)發(fā)及術(shù)中并發(fā)癥等問(wèn)題，“整塊切除”術(shù)式應(yīng)運(yùn)而生，該技術(shù)遵循手術(shù)無(wú)瘤原則，整塊切除瘤體，尤其是對(duì)于高危NMIBC病人，其易復(fù)發(fā)的特性可能會(huì)成為該術(shù)式較合適人群［10］。近年，整塊切除術(shù)受到臨床廣泛認(rèn)可，不僅能保留病灶完整性，還可克服電切弊端，以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療［11］。本研究采用EMS鈥激光進(jìn)行整塊切除，一條光纖集中兩類(lèi)激光，鈥激光能量被組織內(nèi)水分快速吸收，在光纖側(cè)面和頭端形成大量等離子泡，產(chǎn)生高壓爆破效應(yīng)快速切開(kāi)組織。此外，鈥激光切除精準(zhǔn)度高，幾乎不會(huì)對(duì)毛細(xì)血管、動(dòng)脈產(chǎn)生損害，且能良好止血，利于傷口愈合［12］。本組病人均一次切除腫瘤，對(duì)膀胱內(nèi)大小、部位不同的腫瘤亦能完整切除，且未明顯出血。本研究顯示，觀察組術(shù)后康復(fù)時(shí)間明顯短于對(duì)照組（P＜0.05）。由此可見(jiàn)，相比等離子電切術(shù)，經(jīng)尿道鈥激光整塊切除術(shù)治療高危NMIBC病人能有效減輕術(shù)中損傷，促進(jìn)術(shù)后早期康復(fù)。

大量研究認(rèn)為，在膀胱腫瘤整塊切除術(shù)中，鈥激光優(yōu)勢(shì)十分突出［13-14］。在激光技術(shù)指引下，術(shù)野更加清晰，能充分顯露腫瘤組織和血管，確保腫瘤切除的精準(zhǔn)性，最大限度地降低腫瘤血管破裂概率，這對(duì)提高療效，減少循環(huán)腫瘤細(xì)胞，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要［15］。本研究顯示，術(shù)后72 h觀察組外周血CTCs計(jì)數(shù)低于對(duì)照組，且術(shù)后3個(gè)月總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），提示經(jīng)尿道鈥激光整塊切除術(shù)治療高危NMIBC可減少循環(huán)腫瘤細(xì)胞，避免其在血液循環(huán)中遷移、擴(kuò)散，從而提高臨床療效。近年來(lái)，研究已證實(shí)，CTCs與腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)密切相關(guān)，在轉(zhuǎn)移性胃癌、乳腺癌、前列腺癌等多種腫瘤診療中發(fā)揮了重大作用［16］。王巧麗等［17］研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后CTCs計(jì)數(shù)≥5個(gè)/3.2 mL的NMIBC病人轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于CTCs計(jì)數(shù)＜5個(gè)/3.2 mL者。等離子電切術(shù)中，對(duì)腫瘤組織進(jìn)行碎片化過(guò)程中存在腫瘤擴(kuò)散及種植轉(zhuǎn)移的可能性，這也成為術(shù)后外周血CTCs計(jì)數(shù)增加的重要原因［18］。而在鈥激光術(shù)中，由于高壓爆破效應(yīng)，可將病灶組織整塊迅速切除，對(duì)腫瘤血管破壞率極低，能顯著降低腫瘤細(xì)胞進(jìn)入外周血的可能性。膀胱癌是術(shù)后復(fù)發(fā)率極高的泌尿系統(tǒng)腫瘤，研究發(fā)現(xiàn)，外周血CTCs與PFS呈負(fù)相關(guān)，且CTCs計(jì)數(shù)的增加成為術(shù)后復(fù)發(fā)的重要影響因素［19］。由此，本研究對(duì)腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3、6、12個(gè)月觀察組血清BTA、CEA、CA19-9水平低于對(duì)照組（P＜0.05），表明經(jīng)尿道鈥激光整塊切除術(shù)切除效果更加徹底，能有效清除病灶，加之不會(huì)對(duì)腫瘤血管造成嚴(yán)重破壞，腫瘤細(xì)胞進(jìn)入外周血風(fēng)險(xiǎn)小，可進(jìn)一步降低腫瘤標(biāo)志物水平，減少?gòu)?fù)發(fā)。同時(shí)，本研究隨訪1年發(fā)現(xiàn)，觀察組1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率低于對(duì)照組，與上述分析相符，但兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮這可能與本研究選例過(guò)少有關(guān)。

鈥激光是一種脈沖式激光，作用距離長(zhǎng)，穿透性較強(qiáng)，可有效避免大電流對(duì)閉孔神經(jīng)的刺激，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。本研究顯示，觀察組并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），與以往研究［20］結(jié)論相符，鈥激光通過(guò)光纖能量切除病灶，可實(shí)現(xiàn)快速精準(zhǔn)切割，減輕對(duì)周?chē)M織的損傷，而等離子電切術(shù)雖在理論上不易發(fā)生閉孔神經(jīng)反射，但仍有研究顯示閉孔神經(jīng)反射多發(fā)生于等離子發(fā)生前和等離子體不穩(wěn)定發(fā)生過(guò)程中，增加相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)［21］，這與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，經(jīng)尿道鈥激光整塊切除術(shù)可提高高危NMIBC病人臨床療效，減少并發(fā)癥，加速術(shù)后康復(fù)進(jìn)程，并可減少外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤標(biāo)志物水平，這對(duì)抑制術(shù)后復(fù)發(fā)、改善預(yù)后具有重要作用。