原發(fā)性膽囊癌根治術(shù)預(yù)后生存影響因素分析

艾爾哈提·胡賽因，趙亮，阿依甫汗·阿汗，亞力坤·賽來

作者單位：新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，a全科醫(yī)學(xué)普通外科，b肝膽包蟲外科，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊830054

膽囊癌在消化道的惡性腫瘤中發(fā)病率位列第六位［1］。膽囊癌因惡性程度極高、發(fā)病隱匿、進(jìn)展快、預(yù)后極差而得名，且5年生存率只有10%～30%［2］，有些報道甚至低于5%。目前根治性切除癌變病灶為改善病人預(yù)后最有效的方法，隨著對該疾病認(rèn)識的加深，肝切除及周圍淋巴結(jié)清掃范圍亦逐步擴(kuò)大。但是膽囊癌發(fā)病時因臨床癥狀不明顯，發(fā)現(xiàn)時已發(fā)展至中晚期，易侵犯周圍肝臟、十二指腸等重要臟器，導(dǎo)致外科手術(shù)遠(yuǎn)期生存率不樂觀。因此，本研究回顧性分析105例原發(fā)性膽囊癌根治術(shù)病人臨床及病理資料，借此探討膽囊癌根治性切除病人遠(yuǎn)期療效及預(yù)后影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集在2013年1月至2021年1月期間就診于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院105例實(shí)施膽囊癌根治術(shù)病人的臨床及病理資料（包括性別、年齡、術(shù)前膽紅素水平、兩種轉(zhuǎn)氨酶水平、腫瘤標(biāo)記物水平、病理學(xué)類型、腫瘤分化程度、術(shù)后住院天數(shù)、T分期、N分期）。男性50例，女性55例；平均年齡62歲，年齡范圍31～80歲。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后常規(guī)病理明確為原發(fā)性膽囊癌者；（2）無嚴(yán)重心肺疾病及合并其他惡性腫瘤病人；（3）行根治性切手術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）行姑息性治療；（2）診斷不明確；（3）因膽囊癌以外其他原因死亡；（4）病例資料不完整；

1.3 術(shù)前影像學(xué)檢查及治療方法 術(shù)前檢查包括腹部彩色多普勒超聲、腹部增強(qiáng)CT、MRI等；檢驗(yàn)結(jié)果包括CAl99、癌胚抗原、血常規(guī)、肝功、凝血功能等。

治療方式：根據(jù)術(shù)前相關(guān)影像及檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分期及手術(shù)評估。術(shù)中行快速病理學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)一步評估病人分期。根據(jù)不同分期施行相應(yīng)手術(shù)。Tis～Tla期病人行單純膽囊切除術(shù)，Tlb～3N0～2M0期病人行膽囊切除術(shù)+肝楔形切除術(shù)（或肝Ⅳb+Ⅴ段切除）并予以D1或D2淋巴結(jié)切除，部分T3N0～2M0期病人行聯(lián)合半肝或肝右三葉膽囊癌根治術(shù)。D1淋巴結(jié)清掃為區(qū)域淋巴結(jié)清掃，清掃范圍包括肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)（第12組）；D2淋巴結(jié)清掃為擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃，清掃范圍包括第12組、肝動脈淋巴結(jié)（第8組）及胰頭周圍淋巴結(jié)（第13組）。

1.4 隨訪 采用門診或電話方式進(jìn)行隨訪，了解病人術(shù)后治療情況及生存時間，隨訪至2021年2月?？偵鏁r間是根據(jù)手術(shù)后第1天開始計算至最后一次隨訪時間或死亡時間為準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0進(jìn)行統(tǒng)計分析并繪制統(tǒng)計圖，采用壽命表法計算總體中位生存時間和總體生存率；采用Kaplan-Meier法計算各組中位生存時間和生存率，組間比較采用log-rank檢驗(yàn)，將單因素分析有意義的指標(biāo)納入到多因素模型進(jìn)行分析，多因素分析采用Cox回歸（輸入法），P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床表現(xiàn)、病理及輔助檢查情況 105膽囊癌手術(shù)病人，其中男性50例、女性55例，年齡范圍31～80歲，意外膽囊癌7例（6%）。臨床癥狀：無癥狀35例，右上腹痛70例，皮膚或鞏膜黃染9例。病理：腺癌92例（其中乳頭狀腺癌2例、絨毛狀腺癌2例），腺鱗癌8例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌4例，肉瘤樣癌1例；分化程度：高分化27例、中分化44例、低分化34例。輔助檢查：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高30例，糖類抗原125（CA125）升高22例，糖類抗原199（CA199）升高57例，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高42例，癌胚抗原升高33例。合并膽囊結(jié)石48例。

2.2 隨訪情況及生存率 病人中位生存時間為26.49個月，1年、2年、3年累計生存率分別為69.29%、53.50%、39.64%。

2.3 病人預(yù)后相關(guān)因素的Kaplan-Meier分析 單因素分析結(jié)果顯示：年齡、腹痛、分化程度、T期、N期、出血量、總膽紅素、CA199、癌胚抗原等指標(biāo)是膽囊癌根治術(shù)預(yù)后危險因素，組間3年生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），性別、皮膚鞏膜黃染、AST、ALT、CA125及合并膽囊結(jié)石不是膽囊癌根治術(shù)預(yù)后的重要危險因素（P＞0.05），見表1。

表1 實(shí)施膽囊癌根治術(shù)105例預(yù)后相關(guān)因素

2.4 病人預(yù)后相關(guān)因素的多因素Cox回歸分析將年齡、腹痛、分化程度、T分期、N分期、出血量、總膽紅素、CA199、癌胚抗原等單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入到多因素模型，進(jìn)行Cox回歸分析（輸入法），結(jié)果顯示腹痛、分化程度、T分期、N分期等指標(biāo)與病人預(yù)后有關(guān)（P＜0.05）。見表2。

表2 病人預(yù)后相關(guān)因素的多因素Cox回歸分析

3 討論

膽囊癌早期容易出現(xiàn)局部侵襲以及發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［3］?？墒中g(shù)治療的首選根治性手術(shù)，然而手術(shù)切除的預(yù)后仍較低，5年生存率為10%～90%，有些報道低于5%，具體取決于腫瘤分級、疾病分期以及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素［4-5］。本研究105例膽囊癌病人均行膽囊癌根治術(shù)，中位生存時間為26.49個月，1～3年累計生存率分別為69.29%、53.50%、39.64%。

就一般情況和臨床表現(xiàn)而言，單因素分析提示年齡與膽囊癌根治術(shù)預(yù)后相關(guān)，主要與老年病人自身生理儲備降低、對手術(shù)創(chuàng)傷恢復(fù)能力較低等有關(guān)。本研究顯示腹痛是影響膽囊癌根治術(shù)預(yù)后的獨(dú)立危險因素之一，合并腹痛的膽囊癌病人3年生存率僅為23.6%。右上腹疼痛或上腹部疼痛是膽囊癌最常見的癥狀（54%～83%），其次是黃疸（10%～46%）、惡心、嘔吐（15%～43%）、食欲減退（4%～41%）和體質(zhì)量減輕（10%～39%）［6］。引起疼痛原因可能是膽囊肥大或者腫瘤侵犯漿膜層或周圍組織［7］，故出現(xiàn)腹痛時膽囊癌已進(jìn)展至中晚期而導(dǎo)致預(yù)后較差；膽囊癌相關(guān)研究中絕大多數(shù)人都認(rèn)為黃疸是影響膽囊癌預(yù)后的重要指標(biāo)［8-9］，提示預(yù)后不良，故術(shù)前黃疸被認(rèn)為是根治性切除術(shù)的相對禁忌證［10］。也有人認(rèn)為對于N0期病人，積極手術(shù)可能會改善晚期膽囊癌阻塞性黃疸病人的長期生存率［11］。本研究單因素分析結(jié)果提示總膽紅素升高與預(yù)后不良有關(guān)，但多因素分析中并不是獨(dú)立危險因素。但臨床黃疸癥狀本研究兩組比較沒有差異，可能收集病例數(shù)量少有關(guān)；對于分化程度而言，腫瘤分化程度與腫瘤的惡性程度呈負(fù)相關(guān)。有研究［12-13］報道，高分化腫瘤病人膽囊癌術(shù)后5年生存時間明顯優(yōu)于中低分化者，隨著分化程度降低，生存率呈線性下降。本研究顯示分化程度是影響膽囊癌病人術(shù)后影響生存時間的重要因素，低分化病人死亡風(fēng)險為高分化病人的4.58倍和4.92倍。

多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示原發(fā)腫瘤分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是對影響膽囊癌根治術(shù)預(yù)后的獨(dú)立危險因素。T3期和T4期的病人死亡風(fēng)險為T1～2期病人的2.94倍和3.37倍。T3期和T4期病人術(shù)后中位生存時間只有12個月和8個月。目前對于T4期病人不同研究中生存時間及手術(shù)是否獲益之間差異較大。李斌斌等［14］研究結(jié)果T4期病人予以擴(kuò)大根治術(shù)，其中位生存時間為9.6個月。Chen等［13］研究表明T4期膽囊癌病人中位生存時間只有2.3個月，通過根治性手術(shù)可延長生存時間。Groot、Fong［15］認(rèn)為T3期病人值得根治性切除，但T4期病人不能從手術(shù)切除中受益，應(yīng)予以姑息治療。對于T4期病人而言為達(dá)到R0切除，手術(shù)通常需要大范圍肝臟切除、聯(lián)合器官切除或胰十二指腸切除（HPD）。但擴(kuò)大切除和HPD術(shù)亦是一把雙刃劍，晚期膽囊癌擴(kuò)大切除術(shù)圍術(shù)期病死率和并發(fā)癥發(fā)生率為12%和58%［16］，而HPD手術(shù)圍術(shù)期約78.9%的病人均發(fā)生不同程度并發(fā)癥［17］。故T4期病人外科手術(shù)治療前應(yīng)全面評估、充分準(zhǔn)備，以提高生活質(zhì)量和延長生存時間為主要目的。

單因素以及Cox分析結(jié)果顯示：N1期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人死亡風(fēng)險為無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病人的4.55倍，有淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的病人中位生存時間僅僅為8個月。淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移以及轉(zhuǎn)移數(shù)量是膽囊癌病人生存率最強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)之一［18-19］。淋巴結(jié)清掃范圍及數(shù)目是手術(shù)的關(guān)鍵也是爭議點(diǎn)。N1期病人淋巴結(jié)清掃可改善生存率［20］。對于N1期病人國內(nèi)膽囊癌指南推薦應(yīng)常規(guī)切除第13a組淋巴結(jié)，根據(jù)結(jié)果決定進(jìn)一步清掃范圍。國外部分醫(yī)療中心認(rèn)為對N1和N0期病人均行D2（第12、8、13組或更遠(yuǎn)處）淋巴結(jié)清掃，即N0期病人行D2淋巴結(jié)清掃可改善預(yù)后［21］，國內(nèi)有一項(xiàng)研究也支持此淋巴結(jié)清掃范圍［22］。最新AJCC指南中提示，淋巴結(jié)評估由原來的位置變更為陽性數(shù)目，它指出切除淋巴結(jié)數(shù)目應(yīng)≥6.0枚。因此充分評估的前提下，酌情行D2淋巴結(jié)清掃，不僅提高N分期的準(zhǔn)確性，亦可改善病人預(yù)后。

綜上所述，腹痛、中低分化、高T和高N分期是膽囊癌根治術(shù)預(yù)后的獨(dú)立危險因素，本研究對膽囊癌病人評估預(yù)后提供一定的臨床依據(jù)。外科手術(shù)治療前應(yīng)全面評估，以減少并發(fā)癥、提高生存率和優(yōu)化生活質(zhì)量為手術(shù)目標(biāo)。但由于本研究樣本量少且為單中心研究，需多中心臨床研究加以驗(yàn)證。