肝硬化合并肌少癥的影響因素分析

敬進(jìn)華，孫潔，余虹，蔣奕，竇婧，古再努爾·依力亞爾，孫微，王曉波，徐強(qiáng)，寧忠慧，王曉忠，郭峰

作者單位：1新疆醫(yī)科大學(xué)，a第四臨床醫(yī)學(xué)院，b護(hù)理學(xué)院，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊830000；2新疆烏魯木齊市中醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊830000；3南方科技大學(xué)醫(yī)院影像科，廣東 深圳518000；4新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院肝病科，新疆維吾爾自治區(qū) 烏魯木齊830000

肌肉減少癥簡稱肌少癥，是一種進(jìn)行性的全身骨骼肌疾病，與跌倒、骨折、殘疾和死亡等不良后果的可能性增加相關(guān)［1］。肝病相關(guān)的肌少癥是一種繼發(fā)性肌少癥，在終末期肝?。‥SLD）病人中常見。由于ESLD病人食欲下降、蛋白質(zhì)攝入不足、門脈高壓引起的消化不良、蛋白質(zhì)消耗異常和高代謝狀態(tài)，引起骨骼肌消耗加快從而形成肌少癥。多項(xiàng)研究證實(shí)，肌少癥是肝病相關(guān)中肝癌［2-3］、肝衰竭［4］和肝移植術(shù)［5-6］的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)中國多中心的研究結(jié)果顯示［7］，肌少癥是肝硬化的常見并發(fā)癥，可用于預(yù)測肝硬化相關(guān)并發(fā)癥和預(yù)后。隨著研究的不斷進(jìn)展，肝硬化導(dǎo)致的肌少癥也逐漸受到各國學(xué)者關(guān)注。

肝硬化病人極易出現(xiàn)肌肉減少癥。肌少癥在肝硬化病人中發(fā)病率為30%～70%［8］，明顯高于無肝硬化病人的5.5%～25.7%［9］。研究表明［10］，肌少癥作為肝硬化的常見并發(fā)癥，可增加2倍以上的死亡風(fēng)險(xiǎn)，顯著影響病人的長期預(yù)后。一項(xiàng)回顧性研究［11］發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并肌少癥病人1、3、5年的病死率分別為14.3%、37.1%、57.6%。既往研究［7，12-13］顯示，性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血紅蛋白、白蛋白及肝性腦病等均是肝硬化合并肌少癥病人的影響因素。有趣的是，不同研究所得出的結(jié)論不盡相同。目前肌少癥有關(guān)的臨床研究多為回顧性研究，同時(shí)該領(lǐng)域研究受到樣本量有限、抽樣偏倚，營養(yǎng)篩查評估等指標(biāo)存在異質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)和測量誤差等多種因素的影響。因此，本課題采用前瞻性研究，以第三腰椎（L3）水平骨骼肌指數(shù)為診斷標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評估指標(biāo)，分析肝硬化合并肌少癥的影響因素，為肌少癥的早篩查、早診斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究收集2021年6月至2022年5月就診于新疆醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院住院的肝硬化病人215例；同時(shí)通過新疆醫(yī)科大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)同意（批號2022XE-GS010），所有檢測和評估均得到病人或其近親屬的知情同意。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡范圍18～80歲；②符合肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)的住院病人；③病人知情同意該項(xiàng)臨床研究同意并簽字。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往有肌少癥病史的病人；②存在因疾病致行動(dòng)障礙或身體殘疾不能配合完成骨骼肌功能檢測的病人；③既往存在肌肉相關(guān)性疾病：如多發(fā)性肌炎、重癥肌無力、橫紋肌溶解等病人；④合并腦血管意外、吉蘭巴雷綜合征、骨折、骨關(guān)節(jié)疾病、肌萎縮側(cè)索硬化癥等影響肌肉功能檢測的病人；⑤肝性脊髓??；⑥合并結(jié)核、甲亢、惡性腫瘤、嚴(yán)重性腸病等慢性消耗性疾病病人；⑦合并嚴(yán)重心、腦、肺、腎、血液系統(tǒng)、結(jié)締組織病等病人；⑧因顯性肝性腦病未完成營養(yǎng)評估；⑨有精神疾病或語言表達(dá)及交流障礙的病人。

1.1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①臨床資料不全；②量表填寫不完整；③入組后出現(xiàn)原發(fā)性肝癌或其他惡性腫瘤等消耗性疾?。虎蹸T影像學(xué)因圖像質(zhì)量不佳無法標(biāo)識。

1.2 方法

1.2.1 肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《2018歐洲共識：肌少癥的定義和診斷（更新版）》［1］，根據(jù)CT掃描第三腰椎（L3）水平骨骼肌指數(shù)（skeletal muscle index，SMI），以L3-SMI＜50 cm2/m2（男性）或＜39 cm2/m2（女性）為診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。測量工具：采用依萊達(dá)臨床影像分析系統(tǒng)（RADinfo SYSTEMS）對病人進(jìn)行CT平掃并將CT序列圖導(dǎo)出。采用RadiAnt DICOM Viewer處理系統(tǒng)識別CT圖片上每個(gè)像素點(diǎn)的密度值，而骨骼肌的密度值用亨氏單位Hu值，定義在-29～+150 Hu區(qū)間。兩名專業(yè)影像學(xué)醫(yī)師用手工測繪骨骼肌邊緣從而框定骨骼肌面積，每例均測量3次求平均值后計(jì)算L3-SMI。計(jì)算方法：骨骼肌的CT密度閾值定位在-29～+150 Hu，采用第三腰椎橫截面進(jìn)行測量。L3-SMI=［腹直肌（A1+A2）+腹外斜肌+腹內(nèi)斜肌+腹橫?。˙1+B2）+腰大?。–1+C2）+腰方?。―1+D2）+豎脊?。‥1+E2）］/身高2（cm2/m2）。

L3-SMI橫截面上肌肉（腰大肌、豎脊肌、腰方肌、腹直肌、腹橫肌、腹外斜肌、腹內(nèi)斜肌）面積之和。測量L3所在橫截面的全部骨骼肌面積（見圖1，2）。

圖1 L3所在橫截面的全部骨骼肌面積：A為男性；B為女性

圖2 肝硬化肌少癥病人的L3-SMI：A為男性；B為女性

1.2.2 一般資料 包括病人年齡、性別、病因及肝硬化相關(guān)并發(fā)癥（腹腔積液、胸腔積液、食管靜脈曲張、食管靜脈曲張出血、肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、其他感染、電解質(zhì)紊亂）。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室血清學(xué)指標(biāo) 入院第二日清晨空腹抽取病人靜脈血檢測；包括血常規(guī)、凝血功能及生化學(xué)指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白（HGB）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、中性粒細(xì)胞絕對值；凝血酶原時(shí)間（PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化值（INR）、纖維蛋白原（FIB）；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、間接膽紅素（IBIL）、直接膽紅素（DBIL）、總膽汁酸（TBA）、膽堿酯酶（CHE）、三酰甘油（TG）、血清總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、尿素（BUN）、血清肌酐（Scr）、胱抑素-C（Cys-c）、β2-微球蛋白（β2-MG）、血清葡萄糖（Glu）。

1.2.4 肝功能評分（CTP） A級為5～6分，B級為7～9分，C級為10～15分，具體評分及分級標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 肝功能評分（CTP）及分級標(biāo)準(zhǔn)

1.2.5 終末期肝病模型（model for end stage disease，MELD）評分［14］MELD評分=9.6×In［肌酐（mg/dL）］+3.8×In［膽紅素（mg/dL）］+11.2×In（INR）+6.4×病因（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）。

1.2.6 營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查表（NRS2002） 該評分包括營養(yǎng)狀態(tài)評分、疾病嚴(yán)重程度評分及年齡評分3部分，總分≥3分認(rèn)為有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.7 營養(yǎng)評估 包括優(yōu)勢手握力、4 m步速、小腿圍、三頭肌皮褶厚度（TSF）、上臂圍、上臂肌圍（AMC）、BMI。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)（第25、75百分位數(shù)）、即M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)、率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將所有的協(xié)變量分別進(jìn)行單因素分析，將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，采用Forward：Wald分析其是否為肝硬化病人合并肌少癥的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝硬化合并肌少癥組與非肌少癥組病人基線資料的比較 肌少癥在肝硬化病人中的發(fā)生率為68.3%。在肝硬化合并肌少癥組病人中：肝硬化合并腹腔積液68例（46.3%），合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎35例（23.8%），合并食管靜脈曲張出血的病人18例（12.2%）。兩組病人在年齡、原發(fā)性膽汁性膽管炎、腹腔積液、食管靜脈曲張出血、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、MELD低危（≤14分）及MELD高危（＞18分）中均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在血清學(xué)指標(biāo)中：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2，3。

表2 肝硬化合并肌少癥組與非肌少癥組病人基線資料的比較

表3 肝硬化肌少癥組和非肌少癥病人血清學(xué)指標(biāo)的比較

2.2 肝硬化合并肌少癥組與非肌少癥組病人營養(yǎng)評估和營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的比較 兩組病人在優(yōu)勢手握力、小腿圍、TSF、上臂圍、AMC、BMI比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；使用NRS2002營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查評估兩組病人的營養(yǎng)狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)評分及營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），見表4。

表4 肝硬化合并肌少癥組與非肌少癥組病人營養(yǎng)評估和營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的比較

2.3 肝硬化合并肌少癥病人的單因素logistic回歸分析 以是否發(fā)生肌少癥為因變量，將年齡、RBC、HGB、優(yōu)勢手握力、小腿圍、TSF、上臂圍、AMC、原發(fā)性膽汁性膽管炎、腹腔積液、食管靜脈曲張出血、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、營養(yǎng)評分、營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、MELD低危（≤14分）及BMI等分別納入到自變量中，進(jìn)行單因素logistic回歸分析，見表5。

表5 肝硬化合并肌少癥病人的單因素logistic回歸分析

2.4 肝硬化合并肌少癥病人的多因素logistic回歸分析 以是否發(fā)生肌少癥為因變量，將年齡、RBC、HGB、優(yōu)勢手握力、小腿圍、TSF、上臂圍、AMC、原發(fā)性膽汁性膽管炎、腹腔積液、食管靜脈曲張出血、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、營養(yǎng)評分、營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、MELD低危及BMI納入到自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸，結(jié)果顯示：營養(yǎng)評分［OR=1.78，95%CI：（1.28，2.48），P=0.001］和BMI［OR=0.69，95%CI：（0.61，0.77），P＜0.001］是肝硬化病人發(fā)生肌少癥的影響因素，見表6。

表6 肝硬化合并肌少癥病人的多因素logistic回歸分析

3 討論

本研究顯示住院肝硬化合并肌少癥的發(fā)病率為68.3%。既往研究［8］也表明，30%～70%的肝硬化病人罹患肌少癥。本研究發(fā)病率接近既往文獻(xiàn)報(bào)道的偏高值，考慮與以下三方面原因有關(guān)：①與納入肝硬化病人的嚴(yán)重程度相關(guān)，CTP分級中B/C級共121例（56.3%），而A級僅94例（43.7%）。②合并肝硬化相關(guān)并發(fā)癥的病人肌少癥發(fā)生率明顯較高，其中出現(xiàn)食管靜脈曲張伴出血87例（59.1%），其次是合并腹腔積液68例（46.3%），合并感染43例（29.3%），合并肝性腦病34例（23.1%）。與既往研究［15］相一致的是，肝硬化伴有并發(fā)癥的病人肌少癥患病率明顯高于無并發(fā)癥病人，肌少癥的發(fā)生與肝性腦病、腹水和感染易感性有關(guān)。③研究者在進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)病人對肝病營養(yǎng)支持治療的知識欠缺，并且在膳食搭配中對于熱量和蛋白質(zhì)等營養(yǎng)素?cái)z入不足。

肌少癥是營養(yǎng)不良的重要表現(xiàn)形式，有時(shí)可作為營養(yǎng)不良的同義詞［16］。肝硬化病人營養(yǎng)不良的病死率和并發(fā)癥較高［17］。在本研究中具有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的肝硬化病人肌少癥發(fā)生率占47.6%，而多因素logistic回歸分析也顯示營養(yǎng)評分可作為肝硬化肌少癥的影響因素。一項(xiàng)應(yīng)用NRS2002評估營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)研究結(jié)果顯示［18］，具有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的肝硬化病人肌少癥發(fā)生率占45.2%，與本研究結(jié)果數(shù)值相近。肝硬化病人營養(yǎng)不良時(shí)會(huì)增加肌少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。肖慧娟等［12］認(rèn)為，有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的肌少癥發(fā)生率明顯高于無營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的病人。究其原因，肝臟是營養(yǎng)代謝的中心器官，肝硬化病人營養(yǎng)狀況常常受損，當(dāng)病人存在營養(yǎng)不良和糖代謝障礙時(shí)，作為能量補(bǔ)償機(jī)制，機(jī)體加速分解脂質(zhì)和蛋白質(zhì)為糖異生提供底物。由于蛋白質(zhì)合成和降解的功能下降，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡從而導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量減少。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)降解途徑的活性超過合成途徑時(shí)，會(huì)造成肌肉萎縮，從而形成肌少癥［16］。長期補(bǔ)充支鏈氨基酸能夠增加肌肉蛋白的合成，可改善肝硬化病人的肌肉質(zhì)量［19］。目前國內(nèi)外常用的營養(yǎng)篩查方法包括NRS2002、BMI、握力、步速、TSF、上臂圍、AMC、小腿圍、白蛋白、前白蛋白等，然而這些測量方法常受到外周水腫及胸/腹腔積液的影響。一項(xiàng)研究［18］在應(yīng)用BMI、TSF、AMC、白蛋白、主觀全面評估工具及L3-SMI評估營養(yǎng)狀況時(shí)，營養(yǎng)不良檢出率分別為9.4%，50.9%，51.9%，75.5%，36.8%，68.9%。由于營養(yǎng)狀況的評估方式迥異，結(jié)果可能存在較大差異。郭會(huì)敏等［20］對331例肝病病人進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評估，發(fā)現(xiàn)經(jīng)NRS2002評估為有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的肝病病人，臨床預(yù)后較差，需要積極進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)。Kyle等［21］對995例病人進(jìn)行營養(yǎng)篩查，發(fā)現(xiàn)NRS2002相比其他營養(yǎng)評估工具具有更高的敏感度及特異性。在臨床應(yīng)用中，NRS2002營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查具有普適性，且客觀性好及易掌握等優(yōu)勢，能更準(zhǔn)確地評估肝硬化病人的營養(yǎng)狀況。

BMI可間接反映人體脂肪、肌肉組織及蛋白質(zhì)存儲(chǔ)水平，在營養(yǎng)不良和肌肉質(zhì)量下降時(shí)可出現(xiàn)下降，是評價(jià)營養(yǎng)狀況的常用指標(biāo)。研究［22］表明，BMI聯(lián)合測量大腿肌肉厚度是評估肝硬化病人肌肉減少及營養(yǎng)不良的重要方法。本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)BMI＜22.91 kg/m2時(shí)更容易發(fā)生肌少癥，提示BMI越低則肌少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高；因而，較高的BMI可能是肌少癥的保護(hù)因素。有研究［12］也認(rèn)為，低BMI是肝硬化病人發(fā)生肌少癥的影響因素。另一項(xiàng)研究持相反觀點(diǎn)，他們認(rèn)為［23］肌少癥合并肥胖（BMI≥30 kg/m2）的病人比二者單獨(dú)存在的病死率更高。究其原因，脂肪堆積導(dǎo)致大量脂肪因子的生成異常，促炎巨噬細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的浸潤，導(dǎo)致慢性低水平的炎癥環(huán)境。另外，脂肪組織可能在骨骼肌外堆積，促進(jìn)一些炎癥因子的分泌釋放，最終導(dǎo)致肌肉功能障礙形成肌少癥。目前國內(nèi)外共識仍使用BMI或體質(zhì)量下降作為營養(yǎng)評估的診斷指標(biāo)之一，而肝硬化病人常常合并全身水腫、胸/腹腔積液等水鈉潴留，僅憑BMI可能會(huì)高估病人的營養(yǎng)狀況。對此，我們可將病人水腫前的基礎(chǔ)體質(zhì)量和水腫消退后的體質(zhì)量作為標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量，同時(shí)聯(lián)合其他血清學(xué)指標(biāo)或影像學(xué)檢查提高其評估價(jià)值。

綜上所述，我們在對住院肝硬化病人進(jìn)行肌少癥篩查時(shí)需重視其營養(yǎng)評估，通過對早期對高危人群的營養(yǎng)評估，以期提高肌少癥的篩查和評估，規(guī)避影像學(xué)CT輻射頻率；同時(shí)，給予臨床營養(yǎng)指導(dǎo)，降低肌少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，避免肝病相關(guān)不良事件的發(fā)生。本研究與其他研究結(jié)果相比可能存在不同程度的偏差，考慮與以下幾方面有關(guān)：①肌少癥診斷標(biāo)準(zhǔn)在國內(nèi)外共識中尚未統(tǒng)一，在歐美與亞太的診斷標(biāo)準(zhǔn)中L3-SMI的界值仍存在差異，本研究采用國際認(rèn)可度相對高的《2018 歐洲共識：肌少癥的定義和診斷（更新版）》及我國《終末期肝病臨床營養(yǎng)指南》推薦意見中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②目前肌少癥的臨床研究多為回顧性研究，營養(yǎng)評估相關(guān)指標(biāo)的客觀化仍有待考證；③本研究為單中心研究，樣本量較少，亦非單一病種，存在抽樣偏倚的可能。基于上述因素，我們需建立多病種、多中心、大樣本的前瞻性隊(duì)列，積極篩查我國慢性肝病肌少癥危險(xiǎn)因素，并建立診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)隨訪并開展肝病相關(guān)不良事件和臨床終點(diǎn)結(jié)局的研究，以期填補(bǔ)我國在該領(lǐng)域的臨床數(shù)據(jù)空缺，為肝硬化合并肌少癥的臨床防治提供依據(jù)。