中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值聯(lián)合紅細(xì)胞分布寬度在急診老年膿毒癥病人中的應(yīng)用價值

楊海龍，王冬利，劉燕平，王晶，王長遠(yuǎn)

作者單位：首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院急診科，北京100053

膿毒癥是威脅機(jī)體生命的臨床綜合征，迄今為止，膿毒癥仍然是全球各個國家導(dǎo)致病人死亡的重要原因之一。在過去的數(shù)十年中膿毒癥的診斷和治療有了非常大的進(jìn)展，但膿毒癥病人的病死率仍處于非常高的水平，病死率可以達(dá)到30%［1］。對于那些合并心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病和免疫系統(tǒng)疾病等多種慢病的老年膿毒癥病人，病死率明顯升高。這種高病死率可能由于臨床醫(yī)生對膿毒癥的認(rèn)識不足、評估病情不準(zhǔn)確和治療不當(dāng)有關(guān)，因此早期快速、準(zhǔn)確地識別具有高死亡風(fēng)險的膿毒癥病人，根據(jù)疾病嚴(yán)重程度采取相應(yīng)的治療措施對改善預(yù)后、降低病死率非常重要［2］。近幾年來評估膿毒癥病人疾病嚴(yán)重程度和臨床轉(zhuǎn)歸的常用的指標(biāo)有T淋巴細(xì)胞亞群、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白、肝素結(jié)合蛋白和急性生理與慢性健康狀況評估（APACHEⅡ）評分等［3-4］，但是這些炎癥指標(biāo)和臨床評分由于價格昂貴、準(zhǔn)確性差、不能快速獲得等各種原因在臨床應(yīng)用受到一定的限制，因此需要更多的能夠快速獲得的臨床標(biāo)志物來準(zhǔn)確評估膿毒癥病人的疾病嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險情況。本研究探討中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（NLR）聯(lián)合紅細(xì)胞分布寬度（RDW）對急診老年膿毒癥病人疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的評估意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院急診科2019年1月至2022年2月住院病人，納入標(biāo)準(zhǔn)：①病人符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；②年齡≥60歲；③病人配合治療并遵循指南進(jìn)行治療；④向病人及近親屬說明研究計劃和方案，獲得近親屬或病人本人認(rèn)可，紙版知情同意書簽字；⑤急診住院時長≥24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并急性缺血性腦卒中或出血性腦卒中；②急性心肌梗死病人；③血液病及結(jié)締組織病病人；④不可治愈的惡性腫瘤晚期廣泛轉(zhuǎn)移病人；⑤近親屬及病人終止規(guī)范治療或自動離院病人。本研究方案向首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會提出申請并批準(zhǔn)備案（批號2019087）。共收集符合研究要求病人169例，年齡范圍60～95歲，年齡（78.97±8.81）歲，女82例，男87例。本研究膿毒癥病人包含社區(qū)獲得性肺炎75例，慢性阻塞性肺疾病41例，泌尿道感染15例，菌血癥11例，膽道感染10例，其他17例。根據(jù)入急診時合并膿毒性休克情況分為膿毒癥組114例，其中男57例，女57例，年齡（79.69±8.49）歲，膿毒性休克組55例，男30例，女25例，年齡（77.47±9.35）歲，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.54，P=0.125），兩組病人的疾病構(gòu)成比和性別等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.40，0.31；P=0.820，0.580）。膿毒性休克組55例，隨訪28 d，根據(jù)膿毒癥病人臨床轉(zhuǎn)歸分為生存組125例，其中男63例，女62例，年齡（78.86±8.93）歲，死亡組44例，男24例，女20例，年齡（79.30±8.54）歲，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.28，P=0.773），兩組病人的疾病構(gòu)成比和性別等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.56，0.22；P=0.756，0.636）。

1.2 方法 老年膿毒癥病人入急診后，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，記錄膿毒癥病人的年齡、性別等一般情況，同時記錄體溫、呼吸、心率、血壓等生命體征、所患疾病和合并癥等情況，并進(jìn)行生化全項(xiàng)、血常規(guī)、尿常規(guī)、細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)、血?dú)夥治?、PCT、核酸檢測和胸部計算機(jī)體層攝影（CT）等檢查。告知病人本研究計劃和研究方法，使病人本人或近親屬了解研究方案，了解病人的權(quán)利和義務(wù)，在知情同意書上簽字。根據(jù)病人的年齡、呼吸和心率等生命體征、生化檢查、白細(xì)胞計數(shù)（white blood cell，WBC）、血?dú)夥治?、格拉斯哥昏迷評分（GCS）及合并慢性病情況給予APACHEⅡ評分。根據(jù)血常規(guī)化驗(yàn)檢查中的中性粒細(xì)胞計數(shù)及淋巴細(xì)胞計數(shù)的具體結(jié)果，進(jìn)行NLR值計算。隨訪28 d，應(yīng)用電話隨訪或者病歷隨訪，根據(jù)28 d死亡情況把膿毒癥病人分成生存組和死亡組。分別比較兩組膿毒癥病人的RDW、APACHE Ⅱ評分、NLR、PCT和WBC的區(qū)別，分析RDW、NLR及二者聯(lián)合預(yù)測死亡的操作者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）和PCT的AUC。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 24.0軟件包對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，文中計量資料首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的資料應(yīng)用表示，兩組間差異比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。組間計數(shù)資料差別的比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用MedCalc 20.1統(tǒng)計軟件對NLR、RDW、PCT等評價死亡風(fēng)險的AUC進(jìn)行計算和比較差別，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 膿毒癥組與膿毒性休克組RDW、NLR、WBC、PCT和APACHEⅡ評分的比較 WBC在膿毒癥組與膿毒性休克組病人比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.101）。膿毒癥組病人APACHEⅡ評分、NLR、PCT和RDW都顯著小于膿毒性休克組（P＜0.01），見表1。

表1 膿毒性休克組與膿毒癥組病人RDW、NLR、WBC、PCT和APACHEⅡ評分比較/

表1 膿毒性休克組與膿毒癥組病人RDW、NLR、WBC、PCT和APACHEⅡ評分比較/

注：WBC為白細(xì)胞計數(shù)，RDW為紅細(xì)胞分布寬度，NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值，PCT為降鈣素原，APACHEⅡ?yàn)榧毙陨砼c慢性健康狀況評估。

APACHEⅡ評分/分14.61±2.87 16.75±3.53 4.21 0.001組別膿毒癥組膿毒性休克組t值P值例數(shù)114 55 WBC/（×109/L）9.57±4.07 10.86±5.01 1.66 0.101 RDW/%12.74±3.83 14.95±3.49 3.62 0.001 NLR 7.87±3.94 9.63±3.92 2.73 0.007 PCT/（μg/L）1.38±1.06 1.86±1.04 2.77 0.007

2.2 生存組與死亡組RDW、NLR、WBC、PCT和APACHE Ⅱ評分的比較 WBC在生存組和死亡組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.361），但APACHEⅡ評分、RDW、NLR和PCT顯著低于死亡組（P＜0.01）。相關(guān)分析顯示RDW和NLR都與APACHEⅡ評分具有顯著相關(guān)性（r=0.48，0.37，均P＜0.01），RDW和NLR與PCT也具有一定的相關(guān)性（r=0.27，0.21，均P＜0.01），見表2。

表2 老年膿毒癥169例中生存組與和死亡組RDW、NLR、PCT、APACHE Ⅱ評分和WBC比較/

表2 老年膿毒癥169例中生存組與和死亡組RDW、NLR、PCT、APACHE Ⅱ評分和WBC比較/

注：WBC為白細(xì)胞計數(shù)，RDW為紅細(xì)胞分布寬度，NLR為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值，PCT為降鈣素原，APACHEⅡ?yàn)榧毙陨砼c慢性健康狀況評估。

APACHEⅡ評分/分14.17±2.71 18.52±2.41 9.44 0.001組別生存組死亡組t值P值例數(shù)125 44 WBC/（×109/L）9.81±4.75 10.51±3.29 0.92 0.361 RDW/%12.57±3.43 15.98±3.69 5.47 0.001 NLR 7.67±3.82 10.64±3.74 4.46 0.001 PCT/（μg/L）1.19±0.81 2.55±1.14 7.32 0.001

2.3 RDW、 NLR及兩者聯(lián)合、PCT和APACHE Ⅱ評分預(yù)測死亡風(fēng)險AUC比較 APACHEⅡ評分的AUC 95%CI大于RDW和NLR（Z=2.85，3.58；P=0.004，0.001）。PCT的AUC均大于RDW和NLR（Z=2.12，2.43；P=0.033，0.015），RDW聯(lián)合NLR與PCT的AUC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.08，P=0.278），見表3。

表3 RDW、NLR及兩者聯(lián)合、PCT和APACHEⅡ評分預(yù)測老年膿毒癥169例死亡風(fēng)險AUC比較

3 討論

膿毒癥是急診的常見疾病之一，也是導(dǎo)致病人死亡的重要原因。我國目前已經(jīng)進(jìn)入人口老齡化社會。老年病人多合并糖尿病、心腦血管疾病等多種慢病，同時機(jī)體免疫力低下，當(dāng)發(fā)生膿毒癥時，器官功能迅速惡化，容易發(fā)生休克及多臟器功能不全最后導(dǎo)致死亡。同時老年病人發(fā)熱等感染癥狀不典型，容易被誤診，這些都給臨床醫(yī)生正確評估病情帶來一定困難［6］。因此臨床醫(yī)生需要更多的方便、準(zhǔn)確的標(biāo)志物來評估老年膿毒癥病人疾病嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險預(yù)測，根據(jù)病情給予不同的治療，以改善預(yù)后，降低醫(yī)療成本，提高存活率。

WBC是人體的血細(xì)胞成分之一，通常用來診斷細(xì)菌和真菌感染的化驗(yàn)指標(biāo)之一，如果WBC顯著上升反映病人存在細(xì)菌感染或真菌感染可能性大。但是白細(xì)胞受多種因素影響，單純的依據(jù)WBC升高來診斷感染性疾病的特異性較差，骨髓纖維化，惡性腫瘤，貧血，外傷，手術(shù)等都會有WBC升高。有研究顯示老年膿毒癥病人WBC不會明顯升高，WBC對膿毒癥的診斷價值和死亡風(fēng)險評估意義較小，弱于PCT等炎癥指標(biāo)［7］。在本研究中，膿毒性休克病人與膿毒癥病人、死亡組與生存組病人的WBC比較沒有顯著性差別，表明WBC對疾病嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險評估意義較小，與相關(guān)研究結(jié)果相近［8-9］。

中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）反映機(jī)體內(nèi)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的平衡狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體在各種細(xì)菌、真菌等作用下導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子不斷釋放，感染進(jìn)一步發(fā)展為膿毒癥。這些炎癥因子可誘導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞發(fā)生免疫抑制，隨后進(jìn)一步導(dǎo)致淋巴細(xì)胞不斷凋亡［10］。同時為了快速殺死病原體，在各種炎癥因子的刺激下中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯升高。淋巴細(xì)胞熟率下降，中性粒細(xì)胞數(shù)量上升，二者平衡狀態(tài)被破壞，NLR值會顯著上升。本研究顯示老年膿毒癥組NLR小于膿毒性休克組，死亡組NLR明顯大于生存組，NLR對死亡的預(yù)測AUC為0.73，提示NLR對老年膿毒癥病人疾病嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險評估具有一定的意義，與國內(nèi)外一些研究結(jié)果相近［11-12］。APACHEⅡ評分是目前被認(rèn)為評估病情的金標(biāo)準(zhǔn)，在急診和監(jiān)護(hù)室得到廣泛應(yīng)用。本研究相關(guān)分析顯示RDW、NLR都同APACHⅡ評分具有正相關(guān)性，考慮RDW、NLR和APACHEⅡ評分一樣，對疾病嚴(yán)重程度判定有一定作用。NLR與膿毒癥病人的嚴(yán)重程度具有一定的相關(guān)性，但有研究顯示入院時單次的NLR對死亡風(fēng)險評估意義較小，應(yīng)密切觀察NLR的變化，NLR快速下降說明病人預(yù)后較好，NLR下降不明顯或者處于持續(xù)高水平狀態(tài)說明病人預(yù)后不佳［13］。PCT是診斷細(xì)菌感染和炎癥是否得到有效控制的重要指標(biāo)，能夠有效區(qū)分細(xì)菌感染和病毒感染，經(jīng)常被用于膿毒癥診斷、鑒別診斷和評估病情的重要炎癥標(biāo)志物［14］。本研究結(jié)果表明NLR評估死亡風(fēng)險的AUC小于PCT和APACHEⅡ評分的AUC，但是NLR容易獲得，價格便宜，能夠快速得到結(jié)果。文獻(xiàn)顯示評估膿毒癥病人臨床轉(zhuǎn)歸的NLR最佳截斷值為4.36～23.8，如果使用不同的檢測方法，截斷值可能會完全不同［12］。理想的NLR臨界值一直有不同的觀點(diǎn)，具體值需要進(jìn)一步大規(guī)模的臨床研究。

紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是反映所有紅細(xì)胞體積變化的重要參數(shù)。當(dāng)循環(huán)中有過多的網(wǎng)織紅細(xì)胞時，RDW就會增加。除了在貧血診斷中的作用外，RDW還是心血管疾病、腫瘤和危重疾病的重要預(yù)后標(biāo)志物［15］。膿毒癥中的氧化應(yīng)激促進(jìn)紅細(xì)胞病死率，抑制紅細(xì)胞成熟，進(jìn)而導(dǎo)致RDW明顯上升。因此，RDW在鑒別膿毒癥和評估膿毒癥病人預(yù)后方面具有臨床實(shí)用價值［16］。Kim等［17］研究發(fā)現(xiàn)入院后最初72 h內(nèi)RDW值的變化對全因病死率有顯著影響，最初72 h RDW上升是膿毒癥病人病死率升高的一個強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測因子。本研究死亡組的RDW高于生存組，對死亡的預(yù)測AUC為0.75，與國內(nèi)外一些研究文獻(xiàn)一致［18-19］。但是RDW的AUC明顯低于PCT和APACHEⅡ評分的AUC，考慮評估價值不如PCT和APACHEⅡ評分。但是NLR與RDW兩者聯(lián)合評估老年膿毒癥病人疾病嚴(yán)重程度的AUC與PCT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，都有較好的評估價值。

綜上所述，NLR和RDW在評估急診老年膿毒癥病人病情和預(yù)后中有較好的應(yīng)用價值，NLR聯(lián)合RDW評估老年膿毒癥病人疾病嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險與PCT相似，但是價格更便宜，在一些基層醫(yī)院應(yīng)用價值更大，是一個快速評估老年膿毒癥病人病情和預(yù)后的有效炎癥標(biāo)志物。