二苯并氮雜?類化合物的藥理作用研究進展

謝水玉 ，何倩，孫桂波 *，田瑜*

1.廣東藥科大學 中藥學院，廣東 廣州 510006

2.中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 藥用植物研究所，北京 100193

二苯并氮雜?類化合物是一種重要的含氮雜環(huán)類化合物，在天然產(chǎn)物、生物醫(yī)學和藥物化學中得到廣泛的應用。如丙咪嗪、卡馬西平分別是臨床上治療抑郁癥和癲癇的經(jīng)典藥物。丙咪嗪是一種典型的三環(huán)類抗抑郁藥物，于1957年上市，化學結構為N,N-二甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜?-5-丙胺鹽酸鹽[1]?？R西平是臨床上治療癲癇的常用藥物之一，于1968年獲美國食品藥品管理局（FDA）批準使用，其結構為5H-二苯并[b,f]氮雜?-5-甲酰胺[2]。丙咪嗪和卡馬西平化學結構都含有5H-二苯并[b,f]氮雜?骨架，即為2個非極性芳香族苯環(huán)和1個中心環(huán)為含氮雜環(huán)組成。除抗抑郁、抗癲癇活性外，二苯并氮雜?類化合物已被證明具有較好的抗癌、降糖、抗炎、抗氧化、鎮(zhèn)痛等藥理活性[3-7]，在心腦血管保護作用方面的研究也逐漸增加[8-9]。結構修飾不僅可對二苯并氮雜?類化合物中心七元環(huán)環(huán)上氮原子進行改造，也可在兩邊的苯環(huán)上連接不同基團，不同取代基對其活性影響也不同[10-13]。近年來，研究者采用多種方法對二苯并氮雜?骨架進行結構修飾，設計并合成出大量二苯并氮雜?類化合物，并對其活性進行了廣泛的研究，取得了令人矚目的成果。二苯并氮雜?類化合物具有心臟保護作用、血管性認知障礙保護作用、抗抑郁作用、抗焦慮作用、抗癲癇作用、降糖作用、抗癌作用、抗炎作用、抗氧化作用和鎮(zhèn)痛作用。本文總結了二苯并氮雜?類化合物的藥理作用研究進展，以期為設計和合成二苯并氮雜?類藥物及其潛在藥理活性提供參考。

1 心臟保護作用

心室顫動目前影響全球超過33萬人，是最常見的持續(xù)性心律失常，其發(fā)病率和患病率隨著世界人口老齡化而增加[14]。Levy等[15]設計合成了兩類新型二苯并氮雜?類衍生物、11-氧-二苯并二氮雜?類衍生物，并證明了這些化合物是有效的心室除顫候選藥物，這些化合物可通過提高顫閾電位表現(xiàn)出抗顫活性，構效關系研究表明二苯并氮雜?類與11-氧-二苯并二氮雜?類相比表現(xiàn)出更強的除顫活性，并證明了3-氨基-2-羥基烷基側鏈相對于氨基?；?、氨基烷基鏈的優(yōu)越性。其中二苯并氮雜?類化合物1（S型）在給藥后保持心電圖不變的同時表現(xiàn)出顯著的除顫活性，在低至0.5 mg/kg的劑量下表現(xiàn)出高活性?；衔?通過亞氨基芪與環(huán)氧氯丙烷生成環(huán)氧化物后再與異丙胺反應獲得。

心肌梗死是由冠狀動脈閉塞引起的，由于氧氣供應不足導致心臟受損。GPR4是一種pH值敏感G蛋白偶聯(lián)受體，在內(nèi)皮細胞中高表達，可能在心肌梗死時因組織pH值降低而被激活。Fukuda等[16]以GPR4拮抗劑化合物2作為先導化合物設計并合成了高選擇性的GPR4拮抗劑治療心肌梗死誘導的損傷。構效關系研究表明，母體左邊哌嗪部分被其他六元環(huán)胺取代，如哌啶、吡啶，以及五元環(huán)胺吡咯，對其活性的影響是輕微的；而右邊咪唑并吡啶部分被類似的雙環(huán)芳香雜環(huán)取代所得衍生物的活性弱于先導化合物，以及將雙環(huán)改成三環(huán)或單環(huán)所得衍生物無拮抗活性，這表明母體右邊咪唑并吡啶雙環(huán)芳香環(huán)對拮抗活性是必需的；母體中間三環(huán)芳香環(huán)被柔性構象的無環(huán)類似物二甲苯胺和苯環(huán)或萘環(huán)取代，所得衍生物具有較弱的拮抗活性，因此推測中間部分的三環(huán)芳烴環(huán)對活性起重要作用。所合成的衍生物中，化合物3治療后可有效延長小鼠心肌梗死模型的壽命，化合物3是首個GPR4選擇性拮抗劑，對內(nèi)皮細胞中表達的其他G蛋白偶聯(lián)受體（TDAG8、OGR1）沒有影響，因此它可能是研究GPR4生理和藥理作用非常有效的藥物。

亞氨基茋的結構為5H-二苯并[b,f]氮雜?，是一種重要的醫(yī)藥中間體，可用于合成卡馬西平。Hajieva等[6,17]對不同芳香胺和芳香亞胺進行了評價，發(fā)現(xiàn)亞氨基茋在體外具有較強的抗凋亡、抗氧化和神經(jīng)元保護活性。Lu等[8]研究了亞氨基茋對心肌缺血再灌注損傷的作用及其在巨噬細胞炎癥中的潛在機制，并利用蛋白質(zhì)譜分析和點擊化學技術確定其分子靶點，結果表明，亞氨基茋可通過靶向PKM2調(diào)節(jié)巨噬細胞炎癥來減輕心肌缺血再灌注損傷。心臟保護作用的二苯并氮雜?類化合物見圖1。

圖1 具有心臟保護作用的二苯并氮雜?類化合物Fig.1 Dibenzodiazepines of cardioprotective effects

2 血管性認知障礙保護作用

血管性認知障礙以腦血管事件引起的臨床認知能力下降為特征，涵蓋了從血管性輕度認知障礙到重度血管性癡呆的所有形式的認知障礙，血管性癡呆現(xiàn)在被認為是繼阿爾茨海默病之后第2大最常見的癡呆形式[18]。DNA的甲基化組蛋白乙?；缺碛^遺傳機制已被證明對成人大腦的記憶過程很重要，有研究表明組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑在創(chuàng)傷性腦損傷和缺血中表現(xiàn)出神經(jīng)保護作用和刺激神經(jīng)發(fā)生[19]。Kaur等[9]利用氯米帕明的核心結構，即3-氯-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜，HDAC抑制劑的結構功能，設計合成一系列新的3-氯-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮雜羥酸鹽化合物，并研究了它們的作用機制和對血管性癡呆的影響。通過LDH細胞毒性試驗，化合物4被選為潛在活性分子，可增加腦血流量，減輕認知障礙，改善海馬萎縮，還能提高慢性腦低灌流小鼠皮層和海馬組蛋白乙?；?。因此，它可能是治療血管性認知障礙的潛在HDAC抑制劑。結構見圖2。

圖2 血管性認知障礙保護作用的二苯并氮雜?類化合物Fig.2 Dibenzodiazepine skeleton with protective effect on vascular cognitive impairment

3 抗抑郁作用

抑郁癥是一種長期致殘的疾病，影響著全世界超過3.5億人。丙咪嗪、氯米帕明、曲米帕明是含二苯并氮雜?骨架經(jīng)FDA批準的廣泛使用的三環(huán)類抗抑郁藥物，結構見圖3。

圖3 具有抗抑郁作用的二苯并氮雜?類化合物Fig.3 Dibenzodiazepines of antidepressant effects

丙咪嗪被可以阻止突觸5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，從而發(fā)揮抗抑郁作用，用于治療抑郁癥和遺尿癥。Wang等[20]在慢性約束應激、慢性不可預測輕度應激和慢性社會失敗應激模型中研究丙咪嗪對cAMP反應元件結合蛋白（CREB）調(diào)控的轉錄輔激活因子1（CRTC1）的影響，結果表明，丙咪嗪逆轉了慢性約束應激、慢性不可預測輕度應激和慢性社會失敗應激對內(nèi)側前額葉皮層而非海馬區(qū)CRTC1表達的下調(diào)作用，并通過CRTC1-shRNA基因敲低CRTC1可完全消除丙咪嗪在小鼠體內(nèi)的抗抑郁樣作用。研究表明，鋅聯(lián)合丙咪嗪抗抑郁作用機制與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）激酶磷酸化以及CREB和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）mRNA表達增強有關，并且丙咪嗪可增強鋅通過腸道的轉移，影響鋅在血液和大腦之間的重新分布來增強抗抑郁功效[21-23]。Khakpai等[24]通過甩尾試驗、開放場試驗、強迫游泳試驗和懸尾試驗考察丙咪嗪和胞膽堿對小鼠疼痛、抑郁行為可能的相互作用，結果表明丙咪嗪和胞膽堿在誘導鎮(zhèn)痛和抗抑郁作用上有協(xié)同作用，且對運動活動均無顯著影響。

氯米帕明是一種廣泛使用的抗抑郁藥，主要作用于阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，但對5-羥色胺再攝取的阻斷作用更強，從而發(fā)揮抗抑郁作用，其療效存在廣泛的個體差異。Balsevich等[25]將慢性社會失敗應激小鼠模型與氯米帕明治療相結合，以測試應激是否能夠改變氯米帕明代謝、組織分配和療效，結果慢性應激通過促進氯米帕明向去甲氯米帕明的廣泛代謝影響大腦和外周的總體藥物水平。Hashikawa-Hobara等[26]研究發(fā)現(xiàn)羅馬洋甘菊與氯米帕明聯(lián)合治療可改善小鼠難治性抑郁樣行為，其通過增加抑郁癥患者海馬神經(jīng)發(fā)生和調(diào)節(jié)血清皮質(zhì)酮水平來增強氯米帕明的抗抑郁作用。Budzi?ski等[27]基于糖皮質(zhì)受體糖皮質(zhì)激素受體（GR）/FKBP51蛋白通路作為抗抑郁活性靶點，研究數(shù)據(jù)顯示，三環(huán)類抗抑郁藥氯米帕明與FKBP51結合抑制了它與PIAS4的相互作用，因此阻礙了FKBP51的類泛素化，從而降低了其與熱休克蛋白90、GR的結合，促進了FKBP52的募集，增強了GR活性。

曲米帕明在化學結構上是一種與丙咪嗪、氯米帕明類似的三環(huán)類抗抑郁藥，都含有二苯并氮雜?骨架，但具有非典型的藥理學特征。其抗抑郁作用不能僅僅用去甲腎上腺素或血清素再攝取抑制或β-腎上腺素受體下調(diào)來解釋，它的受體親和力更像氯氮平，而不是三環(huán)類抗抑郁藥，不僅對治療抑郁癥有效，而且對原發(fā)性失眠也有效[28]。與大多數(shù)其他抗抑郁藥相比，曲米帕明不會影響快速眼動睡眠。Schredl等[29]研究了曲米帕明對抑郁癥患者夢境回憶和夢境情緒的影響，結果表明，曲米帕明治療4周能夠減少夢境回憶頻率，且能將夢境情緒轉向更積極的情緒。

4 抗焦慮作用

焦慮癥是一種精神障礙，涉及對壓力的過度行為反應，會影響工作和生活。Reamtong等[30]以鄰芳基甲基芐基疊氮化物衍生物為前體，采用疊氮化物重排反應，建立了1種合成二苯并氮雜?類化合物的新方法，并成功合成了14個二苯并氮雜?類化合物。將所合成的化合物對正常人腎細胞株（HEK細胞）的細胞毒性進行了評價，采用高架十字迷宮、曠場實驗方法測定其對應激大鼠的抗焦慮作用，結果表明，化合物5的細胞毒性最低（IC50＝65.68 μmol/L），與抗焦慮藥物地西泮（IC50＝87.90 μmol/L）相當，且表現(xiàn)出比地西泮更好的抗焦慮活性，但沒有鎮(zhèn)靜作用。Ankali等[31]認為二苯并氮雜?骨架和三氮唑在藥物化學中都是有益的雜環(huán)藥效團。因此，利用Cu(I)催化劑作用下，通過點擊化學反應設計合成了1種含有三氮唑的二苯并氮雜?類化合物，采用高架十字迷宮實驗評價化合物在體內(nèi)抗焦慮能力，結果表明化合物6、7、8具有接近地西泮的抗焦慮作用。結構見圖4。

圖4 具有抗焦慮作用的二苯并氮雜?類化合物Fig.4 Dibenzodiazepines of antianxiety effects

5 抗癲癇作用

癲癇是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，全球約有5 000萬人患有癲癇?？R西平、奧卡西平和醋酸艾司利卡西平屬于抗癲癇藥物的二苯并氮雜?甲酰胺家族。結構見圖5。

圖5 具有抗癲癇作用的二苯并氮雜?類化合物Fig.5 Dibenzodiazepines of antiepileptic effects

卡馬西平是第1代抗癲癇藥物，后引入類似物奧卡西平以克服卡馬西平相關的藥動學和耐受性問題，發(fā)現(xiàn)奧卡西平的功效由于其主要代謝物的S-對映異構體，其進一步發(fā)展為醋酸艾司利卡西平。這種二苯并氮雜?類抗癲癇藥物的作用機制主要抑制電壓門控鈉通道，從而達到治療癲癇發(fā)作的目的，被認為主要作為鈉通道阻滯劑[32]。也有研究表明，卡馬西平、奧卡西平和醋酸艾司利卡西平可通過結合并穩(wěn)定電壓門控鈉通道的失活狀態(tài)發(fā)揮藥理作用，這可以防止通道恢復到靜止狀態(tài)，從而容易受到去極化和隨后重復的神經(jīng)元放電的影響[33]。與卡馬西平、奧卡西平相比，醋酸艾司利卡西平對電壓門控鈉通道靜止狀態(tài)的親和力較低，而對電壓門控鈉通道失活狀態(tài)的親和力較高，并通過選擇性地增強慢失活而不是快速失活來降低電壓門控鈉通道的可用性[34]。在對腦內(nèi)鈣通道表達的影響方面也存在差異：卡馬西平的相互作用通過L型介導，而奧卡西平通過N型、P型或R型鈣電流發(fā)揮作用；與卡馬西平、奧卡西平不同，醋酸艾司利卡西平對Cav3.2t型鈣通道的選擇性更強[35]。

卡馬西平自引入癲癇發(fā)作的臨床治療以來，已成為最常用的一線藥物，其化學特征是一個具有5-甲酰胺取代的二苯并氮雜核。卡馬西平在肝臟中被CYP3A4D代謝為卡馬西平-10,11-環(huán)氧化物，這是1種活性代謝物，這種活性代謝物被認為是導致神經(jīng)毒性和不良反應的主要原因[36]。奧卡西平作為一種神經(jīng)性藥物，可用于局灶性或全身性癲癇發(fā)作，通常被用于不耐受卡馬西平的患者，作為卡馬西平的替代品，可抑制CYP2C19，并誘導CYP3A4/5。奧卡西平的結構與卡馬西平類似，在二苯并氮環(huán)上的10位有酮取代，這種結構差異使奧卡西平的嚴重不良反應風險降低，并且缺乏顯著的自誘導特性[37]。醋酸艾司利卡西平同樣具有5-甲酰胺取代的二苯并氮雜核，但在10,11位結構不同，具有獨特的藥動學和藥效學特性，能抑制CYP2C19，誘導CYP3A[38]。與卡馬西平相比，醋酸艾司利卡西平不會代謝為卡馬西平-10,11-環(huán)氧化物，也不會產(chǎn)生誘導或自動誘導，被認為具有更有利的安全性和更少的藥物相互作用。

6 降糖作用

糖尿病是一種以高血糖為特征的代謝性疾病，在控制高血糖的眾多方法中，抑制α-葡萄糖苷酶是一種有效的方法。Umm等[39]基于之前異唑作為雜環(huán)支架具有抗糖尿病特性的報道，設計合成了新的雜環(huán)分子，將二苯并氮雜環(huán)連接到異唑上，合成了一系列新的二苯并氮雜?類衍生物，并篩選其α-葡萄糖苷酶抑制活性。結果表明，所合成的化合物大多表現(xiàn)出顯著的α-葡萄糖苷酶抑制活性，其中異唑化合物9的IC50＝（35.62±1.48）μmol/L，是活性最高的。結構見圖6。

圖6 具有降糖作用的二苯并氮雜?類化合物Fig.6 Dibenzodiazepines of hypoglycemic action

7 抗癌作用

國內(nèi)外大量研究表明，二苯并氮雜?衍生物具有抗癌作用。Al-Qawasmeh等[40]設計合成了一系列含11-芳基取代的二苯并氮雜?類化合物，并對其體外人結腸癌細胞（HT-29）抗增殖活性進行了研究，合成的二苯并氮雜?類化合物10具有較好的抗增殖活性。Kastrinsky等[41]對三環(huán)神經(jīng)抑制劑氯丙嗪、三氟拉嗪和氯米帕明針對抗癌目的進行結構優(yōu)化，引入了一個重要的修改：將胺改為磺胺，這消除了與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關的藥理活性，并使抗癌效果進一步優(yōu)化，并且發(fā)現(xiàn)其新的作用機制：通過假定的腫瘤抑制因子PP2A的激活，對PI3K-Akt、RAS-ERK信號的雙通路抑制。重新設計三環(huán)化合物中，含有二苯并氮雜?支架的化合物11、12表現(xiàn)出較強的抗癌活性。Kumar等[42]設計合成了13個含有二苯并二氮雜?三唑類結構骨架的衍生物，并對其抗5種人類癌細胞系的增殖活性進行了評價，其中化合物13在所有細胞系中均表現(xiàn)出較強的腫瘤生長抑制作用，IC50值在0.71～7.29 μmol/L，在細胞周期的G2/M期均呈劑量相關性，并通過誘導細胞凋亡抑制腫瘤細胞增殖。He等[43]通過以盧卡帕尼為母核設計合成一系列高效、低毒的小分子化合物作為臨床抗癌藥物的候選藥物，成功合成了含有1,3,4-二唑基團的新型二苯并氮雜二酮衍生物，篩選化合物對人卵巢癌細胞（OVCAR-3）的抗增殖作用，初步的生物學研究表明，化合物14、15具有比盧卡帕尼更好的抗增殖活性。Cao等[44]為了進一步探索二苯并氮雜?衍生物抗腫瘤活性，尋找活性更好的前體化合物，合成了一系列在C-11位上含N-甲基哌嗪的二苯并氮雜?類衍生物，并對其抗腫瘤活性進行了測定，其中化合物16在5種不同細胞系上具有較好的活性，特別是對人乳腺癌細胞（BCAP37）IC50值低至0.26 μmol/L?；衔?7是一種結構新穎的二苯并氮雜酮類藥物，通過抑制下游效應蛋白（如Raf、ERK）的磷酸化、消耗Raf-1總蛋白水平來抑制Ras-MAPK信號級聯(lián)反應，這可能是其在多種腫瘤模型中顯示出抗腫瘤功效的機制[45-46]。Liu等[47]設計并合成了2個系列的二苯并氮雜酮類衍生物，它們在二苯并氮雜酮核心上具有不同的取代模式和不同的側鏈，評估了對人前列腺癌細胞（PC-3）、人肺癌細胞（H460）的活性，其中化合物18在低濃度下對人PC-3的半數(shù)有效濃度（GI50）值表現(xiàn)出最佳的抗增殖活性，可能是進一步優(yōu)化治療癌癥的最有希望的候選藥物。El-Behairy等[48]選擇二苯并氮雜?支架作為多芳規(guī)劃骨架，同時引入二唑部分和其他不同片段分別作為陽離子結合中心和槽結合片段，通過環(huán)閉合技術設計合成一系列新型剛性二苯并氮雜?類藥物，其中化合物19作為抗白血病的最有希望的抗癌候選物，并作為選擇性拓撲異構酶II抑制劑和DNA嵌入劑。各抗癌作用的二苯并氮雜?類化合物結構見圖7。

圖7 具有抗癌作用的二苯并氮雜?類化合物Fig.7 Dibenzodiazepines for anticancer effects

8 抗炎作用

炎癥是一種復雜的現(xiàn)象，涉及通過多種炎癥介質(zhì)進行的體液和細胞反應的相互關系。炎癥也可能發(fā)生在組織損傷、細胞死亡、癌癥、缺血和變性等過程的反應中。二苯并氮雜?類化合物20是一種γ-分泌酶抑制劑，它干擾Notch信號，并通過抑制γ-分泌酶復合物有效地阻止所有Notch受體的激活。Ahmed等[49]研究旨在通過干預氧化應激、炎癥、凋亡、自噬和Notch信號通路評估化合物20對大鼠急性肝損傷的潛在保護作用，研究表明，化合物20預處理顯著減輕了對乙酰氨基酚肝毒性誘導的氧化應激、炎癥和凋亡標志物，對炎癥抑制作用更大。組胺是一種廣泛分布在人體中的化學遞質(zhì)，通過不同受體（H1R-H4R）調(diào)節(jié)病理生理過程，H4R主要在造血細胞中表達，特別是那些參與免疫、炎癥反應，因此作為新型抗炎重要靶標[50]。Smits等[51]以氯氮平為先導結構對其進行優(yōu)化，合成了具有高親和力的全H4R激動劑化合物21。Ankali等[31]通過點擊化學反應設計合成了一系列含有三氮唑的二苯并氮雜?類化合物，以提高其抗焦慮、抗炎作用，通過卡拉膠致大鼠足水腫模型評價化合物的抗炎活性，結果表明化合物6、8、22、23、24表現(xiàn)出較強的抗炎活性。抗炎作用的二苯并氮雜?類化合物結構見圖8。

圖8 具有抗炎作用的二苯并氮雜?類化合物Fig.8 Dibenzodiazepines of antiinflammatory effects

9 抗氧化作用

Kumar等[52]先合成了一系列含有不同氨基酚、取代氨基酚的二苯并氮雜?化合物，并采用多種方法評價其抗氧化性能，結果表明，在所有抗氧化實驗中，所合成的含有不同氨基酚和取代氨基酚的二苯并氮雜?類化合物均表現(xiàn)出良好的抗氧化活性，而含有甲氧基取代氨基酚化合物25、含硝基取代氨基酚化合物26在合成的化合物中表現(xiàn)出較強的抗氧化活性。之后又通過堿縮合法合成了一系列含有不同氨基酸的二苯并氮雜?類化合物，藥理實驗的結果表明，不同氨基酸的偶聯(lián)則增強了其抗氧化活性，其中化合物27、28、29、30、31鑒定為強抗氧化劑[53]?？寡趸饔玫亩讲⒌s?類化合物結構見圖9。

圖9 具有抗氧化作用的二苯并氮雜?類化合物Fig.9 Dibenzodiazepines of antioxidant effects

10 鎮(zhèn)痛作用

電壓門控鈉通道的作用是神經(jīng)性疼痛的一個因素，在功能失調(diào)的神經(jīng)元中阻斷這些通道可以抑制動作電位放電，降低疼痛敏感性。鈉通道阻滯劑卡馬西平、奧卡西平、醋酸艾司利卡西平已被證明作為輔助鎮(zhèn)痛藥的有效性和安全性[7]。Lynch等[54]利用骨架躍遷原理合成了2個新的二苯并氮雜?類系列的鈉通道阻滯劑，化合物32、33顯示出良好的對亞型電壓門控鈉通道Nav1.7的活性，并具有良好的溶解性和親脂性。Cardoso等[55]對神經(jīng)元鈣通道阻滯劑MONIRO-1進行結構修飾，研究化合物對Cav2.2、Cav3.2通道的抑制效力的影響，這些通道是神經(jīng)性疼痛治療的靶點；合成的二氫二苯并氮雜?或二苯并氮雜?類衍生物雖然導致通道抑制效力略低，但在血漿中比苯氧苯胺、苯嗪類衍生物更穩(wěn)定。從CNS MPO評分來看，嗎啉取代的二氫二苯并氮?類化合物34在Cav2.2、Cav3.2通道的抑制效力、血漿穩(wěn)定性和通過血腦屏障的可能性之間具有較好的平衡，被認為最有希望的治療神經(jīng)性疼痛的候選藥物。鎮(zhèn)痛作用的二苯并氮雜?類化合物見圖10。

圖10 具有鎮(zhèn)痛作用的二苯并氮雜?類化合物Fig.10 Dibenzodiazepines of analgesic effects

11 結語與展望

二苯并氮雜?類化合物作為一種含氮雜環(huán)，在創(chuàng)新性藥物小分子設計和合成中往往作為藥效核心環(huán)使用，在其結構基礎上進行一定的結構修飾可以較易獲得具有潛在的藥物活性有機小分子。近年來，國內(nèi)外許多學者已對二苯并氮雜?骨架為母環(huán)進行了大量的結構修飾，結構修飾可通過N-芳基靛紅或N-芳基吲哚重排實現(xiàn)對二苯并氮雜?苯環(huán)上的修飾，其次也可對中心環(huán)上的N原子進行取代以及中心七元環(huán)的取代引入不同的活性片段，期望可以通過不同位點的修飾獲得具有更好藥理活性的衍生物。二苯并氮雜環(huán)在藥物研發(fā)中作為一種優(yōu)勢骨架具有廣泛的藥理活性，吸引了大量學者對其不斷的探索，但其在應用方面仍有很多不足，因此，對二苯并氮雜?類衍生物的藥理研究具有深遠的意義。值得關注的是，二苯并氮雜?類衍生物有望用于心腦血管疾病的治療，這在之前鮮有報道，為今后研究提供新的方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突