超低出生體重兒追趕生長與神經(jīng)結(jié)局的研究

謝 洋，庾靜云，陳靄信，陳玲燕，賴雪芳，周玲芳，吳東明，郭濤波，李玉鳳

（東莞市婦幼保健院兒童保健科，廣東 東莞 523000）

（專業(yè)學(xué)組：廣東省醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會兒童保健學(xué)組）

超低出生體重兒（ELBW）即出生體重＜1000 g 的活產(chǎn)兒，國內(nèi)發(fā)生率0.1%。超低出生體重兒經(jīng)過積極的營養(yǎng)支持及出院后的喂養(yǎng)干預(yù)和指導(dǎo)，多數(shù)的超低出生體重兒會在18 個(gè)月到2 歲內(nèi)完成追趕生長，但是小于胎齡兒（SGA）及出生體重≤750 g 的超低出生體重兒可能更容易發(fā)生宮外發(fā)育遲緩[1]。超低出生體重兒遠(yuǎn)期不良神經(jīng)結(jié)局的發(fā)生率為19.6%，已有的研究認(rèn)為不良結(jié)局的主要危險(xiǎn)因素為孕周＜32 周﹑伴出生窒息﹑新生兒呼吸窘迫綜合征﹑顱內(nèi)出血以及使用有創(chuàng)機(jī)械通氣。既往多關(guān)注早產(chǎn)兒住院期間的營養(yǎng)及并發(fā)癥情況，而忽視了出院后喂養(yǎng)，導(dǎo)致其生長遲緩。超低出生體重兒神經(jīng)心理發(fā)育異常是多因素作用的結(jié)果：過早地離開母體，腦細(xì)胞增殖數(shù)量減少，腦重量相對降低，神經(jīng)系統(tǒng)成熟過程受阻，腦部結(jié)構(gòu)與功能尚不完善[2]。本研究依據(jù)早產(chǎn)兒保健服務(wù)指南對超低出生體重兒給予全面的系統(tǒng)管理，全面監(jiān)測其體格生長﹑神經(jīng)心理發(fā)育情況，盡早發(fā)現(xiàn)生長發(fā)育問題，進(jìn)行早期干預(yù)﹑治療和特殊教育，以促進(jìn)生長發(fā)育實(shí)現(xiàn)追趕生長，改善其發(fā)育水平﹑減少大腦發(fā)育遲緩﹑嗜睡﹑驚厥問題的發(fā)生，改善神經(jīng)發(fā)育結(jié)局，為降低超低出生體重兒的不良神經(jīng)結(jié)局提供參考。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選擇2018 年1 月—2019 年12 月在東莞市婦幼保健院兒童保健高危兒管理?？凭驮\的超低出生體重兒200 例。排除出生窒息﹑全身系統(tǒng)性疾病及遺傳代謝疾病﹑染色體病﹑手術(shù)外傷史﹑康復(fù)干預(yù)治療史患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生體重＜1000 g；（2）有完整的出生信息﹑家庭信息﹑住院信息采集；（3）簽署研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病情未穩(wěn)定﹑自動出院的高危新生兒；（2）出生窒息兒；（3）全身系統(tǒng)性疾病及遺傳代謝疾??；（4）染色體??；（5）手術(shù)外傷史；（6）康復(fù)治療史。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終選取了157例超低出生體重兒納入研究，依據(jù)胎齡與體重之間的關(guān)系分成SGA 組和非SGA 組。隨訪至矯正月齡24 個(gè)月時(shí)成功隨訪 147 例，其中男90 例﹑女57 例。SGA 組68 例﹑非SGA 組79 例。

1.2 研究方法

依據(jù)《早產(chǎn)兒保健服務(wù)指南》[3]對超低出生體重兒建立早產(chǎn)兒專案隨訪及早期干預(yù)。喂養(yǎng)方面：進(jìn)行強(qiáng)化營養(yǎng)﹑強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)的咨詢與指導(dǎo)，及時(shí)正確添加輔食及補(bǔ)充營養(yǎng)素；特殊教育方面：建議家長回應(yīng)性撫養(yǎng)，強(qiáng)調(diào)全身檢查﹑體格檢查﹑神經(jīng)心理檢查及特殊檢查；早期干預(yù)﹑治療方面：根據(jù)神經(jīng)心理行為發(fā)育評估的結(jié)果進(jìn)行適度的視﹑聽﹑觸等感知覺刺激，豐富語言環(huán)境，創(chuàng)造主動運(yùn)動的機(jī)會，安排適合其年齡特點(diǎn)的游戲活動。分別在矯正胎齡40 周﹑矯正月齡1 個(gè)月﹑矯正月齡6 個(gè)月﹑矯正月齡12 個(gè)月﹑矯正月齡18 個(gè)月﹑矯正月齡24 個(gè)月時(shí)檢測其體重﹑身高﹑頭圍。在矯正月齡6 個(gè)月﹑矯正月齡12 個(gè)月﹑矯正月齡18 個(gè)月﹑矯正月齡24 個(gè)月時(shí)用兒童發(fā)育行為評估量表評估其發(fā)育商（DQ）。由兒童保健科﹑兒科﹑眼科﹑耳鼻喉科﹑康復(fù)科等多學(xué)科共同檢視其不良神經(jīng)結(jié)局，主要包括大腦發(fā)育遲緩﹑嗜睡﹑驚厥等異常。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

運(yùn)用軟件SPSS26.0 對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)處理，利用卡方檢驗(yàn)完成追趕生長的神經(jīng)結(jié)局與未完成追趕生長的神經(jīng)結(jié)局的比較；運(yùn)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)超低出生體重兒干預(yù)前后體重﹑身高﹑頭圍及發(fā)育水平的比較。

1.4 評價(jià)指標(biāo)

以2006 世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）兒童體格發(fā)育評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為參考標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算年齡別體重Z 評分（weight for age Z-score，WAZ）﹑年齡別身長Z 評分（length for age Z-score，HAZ）﹑身長別體重Z評分（weight for length Z-score，WHZ）。

2 結(jié)果

2.1 SGA 組與非SGA 組兒童的體重比較

非SGA 組兒童在校正40 周﹑矯正1 個(gè)月﹑矯正6個(gè)月﹑矯正12 月和矯正18 月的體重比SGA 組要重，且有顯著差異。但隨著隨訪時(shí)間的延長，這種差異逐漸地縮小。在矯正月齡24 個(gè)月時(shí)兩組兒童在體重的比較上已經(jīng)無明顯差異（P＞0.05），詳情見表1。

表1 SGA 組與非SGA 組兒童的體重比較

2.2 SGA 組與非SGA 組兒童矯正24 個(gè)月時(shí)體重﹑身高﹑頭圍﹑DQ 值的比較

SGA 組與非SGA 組超低出生體重兒在矯正月齡24個(gè)月時(shí)年齡別體重﹑年齡別身高﹑年齡別頭圍相比都無明顯差異，但非SGA 組兒童的DQ 值比SGA 組兒童的DQ 值要低，且差異具有顯著性（P＜0.01）。與非SGA組相比超低出生體重兒在矯正月齡24 個(gè)月時(shí)年齡別體重﹑年齡別身高﹑年齡別頭圍及兒童發(fā)育行為評估量表DQ 值的結(jié)果，詳情見表2。

表2 SGA 組與非SGA 組兒童矯正月齡24 個(gè)月的體重、身高、頭圍、DQ 值比較

2.3 SGA 組與非SGA 組兒童的DQ 值比較

兩組患兒的發(fā)育商差距隨著年齡增大在不斷增大，直至矯正月齡24 個(gè)月時(shí)表現(xiàn)出顯著差異（P＜0.01），詳情見表3。

表3 SGA 組與非SGA 組兒童DQ 值的比較

2.4 SGA 組與非SGA 組兒童的體格追趕完成度

SGA 組與非SGA 組早期（矯正月齡6 個(gè)月內(nèi)）的追趕完成存在明顯差異，SGA 組體格追趕較非SGA 組明顯落后。矯正至24 個(gè)月時(shí)兩組的體格追趕無明顯差異，追趕完成度在90%以上，詳情見表4。

表4 SGA 組與非SGA 組兒童體格追趕完成度的比較

2.5 追趕完成兒童與追趕未完成兒童的DQ 值比較

追趕完成兒童與追趕未完成兒童在DQ 值的增長與神經(jīng)結(jié)局上都存在明顯差異，追趕完成好的其智能發(fā)育水平要高于追趕完成不良的患兒，且未完成追趕生長的兒童其智能追趕明顯不足，詳情見表5。

表5 追趕完成兒童與追趕未完成組兒童的DQ 值比較

2.6 SGA 組與非SGA 組超低出生體重兒中追趕完成兒童與追趕未完成兒童的發(fā)育水平

SGA 組兒童追趕完成與追趕未完成對發(fā)育水平的影響無明顯差異（P＞0.05），但非SGA 組兒童追趕完成與追趕未完成對發(fā)育水平的影響有明顯差異（P＜0.05）。詳情見表6。

表6 SGA 組與非SGA 組兒童中追趕完成兒童與追趕未完成兒童發(fā)育水平的比較

2.7 追趕完成兒童與追趕未完成兒童神經(jīng)結(jié)局的比較

追趕完成兒童大腦發(fā)育遲緩﹑嗜睡﹑驚厥等神經(jīng)結(jié)局的發(fā)生情況低于追趕未完成兒童，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳情見表7。

表7 追趕完成兒童與追趕未完成兒童神經(jīng)結(jié)局的比較[n（%）]

3 討論

超低出生體重兒由于多器官和功能的不成熟，往往存在較高的傷殘率。降低傷殘的發(fā)生率快速地追趕上正常兒童是臨床關(guān)注的重點(diǎn)?！白汾s型生長”又叫補(bǔ)償性生長，指因病理因素導(dǎo)致生長遲緩的兒童在去除這些因素后出現(xiàn)的生長加速現(xiàn)象。追趕型生長與神經(jīng)結(jié)局的關(guān)系顯著相關(guān)[4]，嬰兒期是出生后的第一個(gè)生長快速期，此時(shí)對發(fā)育遲緩的及時(shí)處理對改善兒童預(yù)后有積極的作用。本研究也提示追趕完成兒童的智能發(fā)育水平和神經(jīng)結(jié)局都要優(yōu)于追趕未完成的患兒。但是多快才是最好的追趕時(shí)限？本研究將糾正月齡24 個(gè)月內(nèi)的追趕期分成了4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行研究，分別比較了各個(gè)時(shí)間點(diǎn)追趕生長與神經(jīng)發(fā)育水平的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在糾正月齡12 個(gè)月及糾正月齡24 個(gè)月時(shí)最能體現(xiàn)追趕生長的必要。Embleton ND 等[5]的一項(xiàng)從嬰兒期至青春期的早產(chǎn)兒研究提示，追趕生長對智能發(fā)育的影響存在關(guān)鍵期，但在嬰兒早期快速的體重追趕對青春期的代謝狀態(tài)沒有影響。本研究也證實(shí)了體重追趕生長是否完成對智力及神經(jīng)結(jié)局有顯著的影響。尤其是矯正月齡18個(gè)月后不能因?yàn)轶w格追趕完成等原因放松了對兒童智能發(fā)育的隨訪﹑干預(yù)。矯正月齡24 個(gè)月作為智力發(fā)育的關(guān)鍵期更應(yīng)該注重早產(chǎn)兒的智能發(fā)育，避免不良神經(jīng)結(jié)局出現(xiàn)。超早產(chǎn)兒最終神經(jīng)結(jié)局與體重的關(guān)系則需要像DOHaD 理論研究[6]一樣需要更長時(shí)間的追蹤隨訪。

Raghuram 等[6]研究發(fā)現(xiàn)超早產(chǎn)兒頭圍增長影響其智力發(fā)育，本研究中發(fā)現(xiàn)超早產(chǎn)兒頭圍與智力也存在相關(guān)性。早期頭圍增長曲線與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育曲線曲率一致。Gusllec 等[7]發(fā)現(xiàn)追趕生長失敗兒童的認(rèn)知障礙會增加。本研究中追趕完成兒童與追趕未完成兒童的發(fā)育商存在明顯差異，但追趕是否完成及追趕完成的程度與其宮內(nèi)發(fā)育是否遲緩無明顯相關(guān)。提示在遠(yuǎn)期神經(jīng)結(jié)局的影響上，關(guān)鍵期的體格發(fā)育是必要條件但可能非充分條件。

Sammallahti 等[8]的研究認(rèn)為，早期的營養(yǎng)強(qiáng)化可以促進(jìn)超低出生體重兒神經(jīng)心理發(fā)育。超低出生體重兒的全國多中心研究如江蘇省NICU 母乳喂養(yǎng)質(zhì)量改進(jìn)臨床研究協(xié)作組[9]﹑新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房母乳質(zhì)量改進(jìn)臨床研究協(xié)作組﹑湖南省極低/超低出生體重兒抗生素使用多中心調(diào)查報(bào)告[10]也都提示，通過母乳喂養(yǎng)，強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)的咨詢與指導(dǎo)，強(qiáng)化必需營養(yǎng)素的補(bǔ)充，及時(shí)正確添加輔食，即使是小于胎齡的超低出生體重兒也能很好地實(shí)現(xiàn)追趕生長，改善神經(jīng)結(jié)局。本研究依據(jù)《早產(chǎn)兒保健服務(wù)指南》對超早產(chǎn)兒出院后進(jìn)行隨訪及早期干預(yù)。喂養(yǎng)方面，進(jìn)行強(qiáng)化營養(yǎng)﹑強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)的咨詢與指導(dǎo)，及時(shí)正確添加輔食及補(bǔ)充營養(yǎng)素；特殊教育方面建議家長回應(yīng)性撫養(yǎng)，強(qiáng)調(diào)全身檢查﹑體格檢查﹑神經(jīng)心理檢查及特殊檢查；早期干預(yù)及治療方面，根據(jù)神經(jīng)心理行為發(fā)育評估的結(jié)果進(jìn)行適度的視﹑聽﹑觸等感知覺刺激，豐富語言環(huán)境﹑創(chuàng)造主動運(yùn)動的機(jī)會﹑安排適合年齡特點(diǎn)的游戲活動。注重了超早產(chǎn)兒出院后的保健指導(dǎo)，為改善超早產(chǎn)兒預(yù)后提供了多維度的干預(yù)方式。

超低出生體重兒管理作為高危兒管理的難點(diǎn)和重點(diǎn)，一直是高危兒管理水平的體現(xiàn)，國家衛(wèi)健委發(fā)布的《早產(chǎn)兒保健服務(wù)指南》是目前早產(chǎn)兒保健的圣經(jīng)，但由于缺乏超早產(chǎn)兒的相關(guān)干預(yù)數(shù)據(jù)。如何做好其營養(yǎng)補(bǔ)充﹑早期干預(yù)﹑生長發(fā)育﹑智力監(jiān)測﹑神經(jīng)心理監(jiān)測等方方面面的工作是廣大醫(yī)生和家長比較困惑的問題。本研究通過隨訪超早產(chǎn)兒體格發(fā)育指標(biāo)中體重﹑身高﹑頭圍與智力指標(biāo)中兒童心智發(fā)展水平DQ 值之間的關(guān)系，為超早產(chǎn)兒恰當(dāng)?shù)脑缙谥委熀透深A(yù)提供了參考。由于超低出生體重兒胎齡間的差異小﹑樣本量不足等問題，本研究未能體現(xiàn)不同胎齡超低出生體重兒之間的神經(jīng)發(fā)育水平差異，后續(xù)應(yīng)當(dāng)考慮多中心研究﹑擴(kuò)大樣本量，考慮胎齡與智力之間的關(guān)系。