肺移植合并新型冠狀病毒感染患者病例治療分析1例報道

厲勝光,顧曉燕,徐漢琴,洪 昀

(浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院臨床藥學部,浙江 杭州 310003)

2019年12月出現(xiàn)了新型冠狀病毒感染(新冠感染)可攻擊以人類呼吸道為主的多個系統(tǒng),該病毒可引起新冠感染,嚴重的可出現(xiàn)多器官衰竭,威脅患者生命。根據(jù)我國《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》[1],對存在高危因素、可能轉為重型或危重型者,建議盡早抗病毒治療,尤其是肺移植受者及心肺聯(lián)合移植受者。針對小分子抗病毒藥物的排序選擇方面,根據(jù)國際指南推薦,按照有效性排序,首選奈瑪特韋片/利托那韋片[2-4]。奈瑪特韋片/利托那韋片(Paxlovid)組合包裝是輝瑞公司研發(fā)的口服新冠感染治療新藥[5-7],其由150 mg奈瑪特韋片和100 mg利托那韋片組成,核心抗病毒成分奈瑪特韋是嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒23CL蛋白酶抑制劑,與低劑量利托那韋合用有助于減緩奈瑪特韋的分解代謝,能使其在體內保持高濃度[5-6]。奈瑪特韋片/利托那韋片作為CYP3A的強抑制劑,同時奈瑪韋特和利托那韋又是CYP3A的底物,這種特點使得其與許多藥物都能產生相互作用[8],因此,在臨床使用時需特別關注。本文將針對1例給予奈瑪特韋片/利托那韋片治療肺移植術后新冠感染可能存在的藥物相互作用進行分析,根據(jù)患者自身特點合理制定治療方案,并總結經驗,以期為肺移植合并新冠感染患者的治療提供參考。

1 臨床資料

1.1一般資料 患者,男,55歲,身高178 cm,體重60 kg,因“肺移植術后近3年,胸悶7 d”于2023年1月12日入院?；颊? d前出現(xiàn)胸悶,自訴有新冠感染接觸史,未行新冠感染核酸或抗原檢測,偶有咳嗽,咳少量黃白痰,無發(fā)熱、腹痛腹瀉等不適,未給予特殊處理,疑似新冠感染。為進一步診療來本院,門診以“肺移植術后肺部感染”收住入院?；颊咦园l(fā)病來,神志清,精神軟,飲食睡眠可,大小便未見明顯異常,體重體力未見明顯改變。

既往治療經過:患者3年前因“慢性阻塞性肺疾病”行“雙肺移植術”,術后恢復順利,術后常規(guī)他克莫司+嗎替麥考酚酯+潑尼松三聯(lián)基礎免疫維持治療,不吸氧情況下氧飽和度維持在96%～100%,定期門診隨訪。既往用藥史為麥考酚鈉腸溶片180 ng(每12小時1次)口服給藥,他克莫司膠囊2.5 mg (每12小時1次)口服給藥,恩替卡韋0.5 mg(每晚1次)口服給藥,復方磺胺甲噁唑片1粒(每天1次)口服給藥。入院診斷:(1)肺部感染;(2)耶氏肺孢子蟲病;(3)胸腔積液;(4)新冠感染;(5)肺移植術后(雙側);(6)腎功能不全;(7)前列腺增生;(8)肝囊腫;(9)D-二聚體升高;(10)貧血。入院查體:體溫37 ℃,脈搏84次/分,呼吸18次/分,血壓111/72 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),疼痛評分0分,右肺呼吸音細,左肺呼吸音粗,心臟聽診未及病理性雜音。

1.2輔助檢查

1.2.1影像學檢查 2023年1月13日肺部CT(HR)平掃提示:兩肺感染性病變,兩胸腔積液,兩側胸膜改變。

1.2.2實驗室檢查 2023年1月12日血氣分析+全血乳酸測定:二氧化碳分壓38.7 mm Hg;氧分壓91.8 mm Hg。2023年1月13日納尿肽:B-型腦尿鈉肽82.80 pg/mL。降鈣素原定量檢測:降鈣素原0.08 ng/mL。血常規(guī):白細胞計數(shù)6.05×109L-1,中性粒細胞73.3%,淋巴細胞14.9%,血紅蛋白100 g/L,血小板計數(shù)288×109L-1。血漿D-二聚體測定:D-二聚體2 598 μg/LFEU。肝腎脂糖電解質測定+超敏C反應蛋白測定+心肌酶譜常規(guī)檢查:白蛋白32.4 g/L,谷丙轉氨酶4 U/L,谷草轉氨酶9 U/L,總膽紅素6.1 μmol/L,直接膽紅素3.4 μmol/L,間接膽紅素2.7 μmol/L,肌酐251 μmol/L,鉀5.95 mmol/L,超敏C反應蛋白51.73 mg/L。他克莫司血清藥物濃度測定:他克莫司血藥濃度30.60 ng/mL。新冠感染核酸檢測:陽性。

1.3治療方法 患者入院后給予他克莫司2 mg(每12小時1次)+麥考酚鈉腸溶片180 mg(每12小時1次)+潑尼松片5 mg(每天1次)進行免疫抑制治療。檢查結果見1.2.1項實驗室檢查,患者新冠感染檢測陽性。2023年1月13日檢測結果顯示,他克莫司濃度過高,當天予以停用他克莫司,并加用苯妥英鈉200 mg(每天2次)口服,以降低他克莫司濃度。3 d后復查他克莫司血清藥物濃度,檢測結果示:他克莫司血藥濃度為4.0 ng/mL?；颊咚四狙獕簼舛让黠@降低,2023年1月16日予以奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝450 mg(每12小時1次)進行抗新冠感染治療,并在當天早上6點予以1次他克莫司膠囊0.1 mg(每天1次)口服。4 d后檢測他克莫司血清藥物濃度,為6.20 ng/mL。胸腔積液乳酸脫氫酶測定+腺苷脫氨酶測定:腺苷酸脫氨酶7 U/L,乳酸脫氫酶122 U/L?；颊哂?023年1月21日予以奈瑪特韋片/利托那韋片治療5 d后,停用奈瑪特韋片/利托那韋片,并于2023年1月26日開始重新給予他克莫司抗排異治療。2023年1月26日他克莫司血清藥物濃度測定,濃度為4.40 ng/mL。經過治療后,患者訴胸悶較前明顯好轉,無發(fā)熱、腹痛、腹瀉等不適,病情恢復可,于2023年2月8日出院。出院帶藥:五酯膠囊1片(每天2次)口服;他克莫司(普樂可復)1.5 mg(每天2次)空腹口服;比索洛爾片(蘇萊樂)2.5 mg(每天1次)餐中口服;恩替卡韋分散片(瑞夫恩)0.5 mg(每天1次)空腹口服;潑尼松片5 mg(每天1次)口服;復方磺胺甲噁唑片1片(每天1次)口服;麥考酚鈉腸溶片(米芙)180 mg(每天2次)空腹口服。

2 討 論

2.1奈瑪特韋片/利托那韋片治療實體器官移植受者(SOTR)的新冠感染治療 根據(jù)我國《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》[1]及疫情形式和防控政策,臨床分型為輕型和中型的普通患者,建議居家自我隔離和監(jiān)測。在治療方面,對于存在高危因素,可能轉為重型或危重型者,建議盡早抗病毒治療。轉為重型或危重型的高危因素包括:(1)年齡≥65歲;(2)未接種疫苗;(3)合并慢性病(心腦血管病、慢性肺病、糖尿病、慢性肝病、腎病、腫瘤等);(4)免疫功能缺陷(獲得性免疫缺陷綜合征、長期免疫抑制治療者);(5)肥胖(體重指數(shù)=30 kg/m2);(6)妊娠晚期和圍產期女性;(7)重度吸煙者。大多數(shù)SOTR存在上述2～3條高危因素,屬于發(fā)展為重型或危重型的高危人群。因此,建議對伴有咳嗽、胸悶等明顯呼吸道癥狀者常規(guī)胸部CT掃描,檢查了解肺部有無病變及病變程度。如果胸部CT顯示,有病毒性肺炎或原有肺部病灶明顯進展者,建議盡早啟動抗病毒治療,以預防中型肺炎轉為重型或危重型,尤其是肺移植受者及心肺聯(lián)合移植受者。針對小分子抗病毒藥物的排序選擇方面,根據(jù)國際指南推薦[9],按照有效性排序,首選奈瑪特韋/利托那韋片,其次選擇瑞德西韋。中、重型或危重型患者如果需要針對新冠感染采用相應的藥物治療,則需要根據(jù)藥物相互作用,進行免疫抑制藥調整。如果需要減少或停用免疫抑制藥,在順序方面,首先減停細胞周期抑制劑如霉酚酸酯類藥物,其次減停鈣調磷酸酶抑制劑(CNI)類藥物。若SOTR長期服用激素,則不可驟然停用,否則容易導致下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸紊亂而導致相關不良反應[2]?；颊哂蟹我浦膊∈?并長期使用免疫抑制劑以抗排異治療,因此長期處于免疫抑制狀態(tài),有高危因素,屬于高危人群,故需及時給予奈瑪特韋片/利托那韋片以治療新冠感染。患者在使用奈瑪特韋片/利托那韋片的第2天停用麥考酚鈉腸溶片,但沒有停用潑尼松片。

2.2奈瑪特韋片/利托那韋片與其他藥物的相互作用 奈瑪特韋片/利托那韋片與多種藥物存在相互作用,在臨床使用時,由于任何經細胞色素P450(CYP)3A代謝的藥物、CYP3A抑制劑或誘導劑都可能與該藥物發(fā)生相互作用[10-11]。奈瑪特韋可以抑制新冠感染的復制,利托那韋是一種特別有效的細胞色素P450系統(tǒng)CYP3A酶強效抑制劑,可以抑制奈瑪特韋代謝,從而提高奈瑪特韋血藥濃度,提高藥效。因此不可避免地與免疫抑制劑CNI類藥物(如他克莫司、環(huán)孢素)和mTOR抑制劑(如西羅莫司、依維莫司)有重要的藥物相互作用,使用后可顯著提高他克莫司、環(huán)孢素等藥物的血藥濃度,導致后者的血藥濃度達到中毒濃度[12-13]。

他克莫司經CYP3A酶代謝,而CYP3A酶的抑制劑奈瑪特韋片/利托那韋片能減少他克莫司代謝,使之濃度上升,甚至達到中毒劑量。利托那韋本身就是不可逆的CYP3A強效抑制劑,協(xié)同奈瑪特韋發(fā)揮共同治療作用,因此停用他克莫司對奈瑪特韋片/利托那韋片的藥效不會產生太大影響。因此,在使用奈瑪特韋片/利托那韋片前需測量他克莫司血清藥物濃度,使之保持在低水平。該患者在2023年1月16日他克莫司濃度為4.0 ng/mL,處于低水平且低于治療目標濃度,因此最后一次給予小劑量的他克莫司0.1 mg口服以維持治療低谷水平后,12 h內開始使用奈瑪特韋片/利托那韋片抗新冠感染治療,使用5 d,并檢測他克莫司濃度,使其保持濃度范圍內。而麥考酚鈉與奈瑪特韋片/利托那韋片的相互作用關系不大,是否停用麥考酚鈉根據(jù)患者具體考慮。該患者在第2天停用麥考酚鈉。

苯妥英被用作CYP3A4誘導劑,可迅速降低他克莫司水平到治療范圍內。有研究表明,他克莫司濃度過高時,選擇口服苯妥英150 mg每天2次,他克莫司濃度即會下降[14]?；颊咴谑褂媚维斕仨f片/利托那韋片前的他克莫司血藥濃度很高,便選擇使用苯妥英(CYP3A4誘導劑)以達到快速降低他克莫司血藥濃度的目的。據(jù)文獻[15]建議,在第1次給予奈瑪特韋片/利托那韋片后能減少或保持鈣調神經磷酸酶抑制劑的劑量;后續(xù)給藥以最低劑量為基礎;如果最低劑量低于目標,則給予單劑鈣調神經磷酸酶抑制劑;一旦奈瑪特韋片/利托那韋片治療療程結束,就會恢復正常的鈣調神經磷酸酶抑制劑劑量。在一項研究中,CNI劑量降低至99%(他克莫司劑量低至0.5 mg,7 d 1次)足以維持治療低谷水平。奈瑪特韋片/利托那韋片不得與強效CYP3A誘導劑聯(lián)用,否則會顯著降低奈瑪特韋片/利托那韋血藥濃度,可能導致病毒學應答喪失和潛在耐藥性,因此在他克莫司濃度降低到低水平后,停用苯妥英片。

2.3免疫抑制劑重新使用與奈瑪特韋片/利托那韋片的時間關系 一般來說,該相互作用的影響會持續(xù)在利托那韋停藥2～3 d后消失,一般在奈瑪特韋片/利托那韋片停藥3 d后恢復原有治療藥物[2]。有研究顯示,基于現(xiàn)實生活數(shù)據(jù),大多數(shù)在奈瑪特韋片/利托那韋片治療期間暫停治療可以在最后一次給藥3 d后重新開始[10]。對于治療指數(shù)較窄的藥物,建議在完成奈瑪特韋片/利托那韋片治療后至少等待3 d,如果可能,最長等待5 d,因為CYP3A4抑制消失的個體間差異較大[16]。此患者在奈瑪特韋片/利托那韋片停用4 d后檢測他克莫司濃度為4.4 ng/mL,低于治療目標濃度,因此重新啟用他克莫司抗排異治療,并在此期間增加對他克莫司血藥濃度測定的頻率,根據(jù)文獻和濃度情況對其濃度進行劑量調整。

奈瑪特韋片/利托那韋片作為口服新冠感染治療新藥,在臨床研究中表現(xiàn)優(yōu)秀,使新冠感染患者住院或死亡風險降低89%,同時具有不易耐藥、對變異株有效等優(yōu)勢,被認為是改變目前疫情防控策略的治療方法[2]。尤其是對有器官移植病史的患者,奈瑪特韋片/利托那韋片的使用更為重要,但值得關注的是,由于包含CYP3A4酶抑制劑利托那韋,造成其與很多藥物存在相互作用,并影響肝腎功能,所以在很大程度上限制了其用藥人群,增加了有基礎疾病和老年人群的用藥風險。臨床藥師應在其中發(fā)揮重要作用,在監(jiān)護患者指標的同時,根據(jù)文獻指南、臨床經驗和患者具體情況對患者用藥進行個體化的調整,最大發(fā)揮臨床藥師的價值。