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    潑尼松合成方法綜述

    2024-03-15 02:27:40于旭超劉風(fēng)強(qiáng)雷偉林建東
    浙江化工 2024年2期
    關(guān)鍵詞:甾體潑尼松醋酸

    于旭超, 劉風(fēng)強(qiáng), 雷偉, 林建東

    (臺(tái)州仙琚藥業(yè)有限公司, 浙江 臺(tái)州 317016)

    潑尼松(Prednisone, 1)又稱強(qiáng)的松、去氫可的松,化學(xué)名稱為:17α,21-二羥基孕甾-1,4-二烯-3,11,20-三酮(圖1),具有抗過敏作用,能抑制結(jié)締組織的增生, 屬于腎上腺皮質(zhì)激素類藥物,具有抗炎及抗細(xì)血管壁和細(xì)胞膜的通透性,減少炎性滲出,并能抑制組胺及其他毒性物質(zhì)的形成與釋放。 潑尼松是潑尼松龍的前藥,口服給藥后經(jīng)體內(nèi)肝臟11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-HSD)代謝轉(zhuǎn)化為活性物潑尼松龍,臨床上可用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、 藥物性皮炎及自身免疫性疾病等治療。 潑尼松水鈉潴留及排鉀作用比可的松小,抗炎及抗過敏作用較強(qiáng),副作用較少,故臨床上應(yīng)用較為廣泛[1-5]。

    由于潑尼松為甾體類化合物, 合成路線長(zhǎng)、工藝繁瑣,實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)難度較大,因此工業(yè)制備潑尼松通常采用以甾體化合物為原料的半合成法。 因潑尼松獨(dú)特的藥理活性,其原料藥的制備方法得到了醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域的廣泛重視,發(fā)展高效、綠色的潑尼松合成方法具有現(xiàn)實(shí)意義。 本文綜述潑尼松合成方法,并對(duì)潑尼松合成工藝改進(jìn)方向進(jìn)行展望。

    1 潑尼松的合成方法

    1.1 合成路線1——以16,17-環(huán)氧黃體酮為原料

    潑尼松的傳統(tǒng)合成方法:以16,17-環(huán)氧黃體酮為原料,經(jīng)微生物發(fā)酵、環(huán)氧開環(huán)、氫化、碘代、脫氫、水解等8 步反應(yīng)制備(Scheme 1)[6-11]。 1950年,Petersen 等[6-8]通過采用霉菌發(fā)酵實(shí)現(xiàn)在孕酮第11 位引入羥基,這一關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)為從黃體酮合成皮質(zhì)類固醇提供了理論依據(jù)。以16,17-環(huán)氧黃體酮(2)為原料,用黑色根霉發(fā)酵引入11 位羥基,現(xiàn)已被廣泛用于工業(yè)化生產(chǎn)。 雖然發(fā)酵單次轉(zhuǎn)化率只有50%左右, 但由于反應(yīng)選擇性較好, 而且16,17-環(huán)氧黃體酮(2)與羥基化物3 易通過結(jié)晶分離, 因此原料2 可從母液中回收重復(fù)利用,使發(fā)酵過程的綜合產(chǎn)率高于88%。11 位醇羥基經(jīng)三氧化鉻氧化可得到氧化物4, 進(jìn)一步采用氫溴酸對(duì)16 位環(huán)氧開環(huán),可得到溴羥化合物5,再經(jīng)雷尼鎳催化氫化還原得到化合物6。

    Scheme 1

    隨后,Stork 等[9]和Joly 等[10]對(duì)21 位甲基進(jìn)行后續(xù)轉(zhuǎn)化,經(jīng)羰基α 位碘代及醋酸鉀親核取代得到醋酸酯中間體7。 目前工業(yè)生產(chǎn)中脫氫反應(yīng)主要采用微生物發(fā)酵法,以棒狀桿菌和諾卡氏菌為菌種, 以較高的選擇性實(shí)現(xiàn)1,2 位脫氫化合物8的合成[11-12]。 在生物發(fā)酵法技術(shù)應(yīng)用之前,化學(xué)法引入1,2 位雙鍵曾被廣泛使用。 其中,2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)[13]和二氧化硒[14]是最常用的脫氫試劑。 然而,DDQ 用量大,反應(yīng)液顏色深,后處理較為繁瑣;二氧化硒的毒性較高,工業(yè)化應(yīng)用受限。 因此,生物發(fā)酵脫氫法與化學(xué)脫氫法相比,成本、選擇性等方面都更具優(yōu)勢(shì)。 最后將脫氫產(chǎn)物8 通過簡(jiǎn)單堿性條件下的水解反應(yīng)得到潑尼松(1)。

    此條工藝路線現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于潑尼松的工業(yè)化生產(chǎn), 但該路線仍具有一定的缺陷:(1)11位醇羥基氧化需要依賴高價(jià)金屬鉻氧化,導(dǎo)致含鉻廢水量大,廢液難處理;(2)生物發(fā)酵脫氫反應(yīng)雖然已實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化,但現(xiàn)有發(fā)酵技術(shù)扔存在母液有效物含量少、發(fā)酵效率低、提取成本較高等問題。

    1.1.1 氧化新方法

    現(xiàn)有的合成工藝中,11 位羥基氧化通常采用三氧化鉻,導(dǎo)致含鉻廢水量大,廢液難以處理。 由于Cr6+具有較強(qiáng)的氧化性, 甾環(huán)其他位置上的雙鍵、羥基耐受性不佳,導(dǎo)致氧化反應(yīng)選擇性差、收率低、雜質(zhì)多。 研究人員已經(jīng)開發(fā)部分11 位羥基氧化的改進(jìn)方法。例如,盧彥昌等[15]提出了一種新的氧化11 位羥基的方法, 采用次氯酸鈉為氧化劑,2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧化物(TEMPO)作為催化劑,溴化鉀為助催化劑,室溫條件下將11 位羥基氧化得到化合物6(Scheme 2),后續(xù)再經(jīng)過碘代、親核取代和水解反應(yīng),可制備得到潑尼松。該方法避免了重金屬鉻試劑的使用,反應(yīng)條件更溫和、綠色,易于工業(yè)化實(shí)施。

    Scheme 2

    此外,陳偉等[16]發(fā)展了一種11 位醇羥基的光催化氧化方法,以半導(dǎo)體材料二氧化鈦為光催化劑,硝酸銀為助催化劑,在深紫外光的照射下,激發(fā)光催化劑產(chǎn)生電子空穴,通過單電子轉(zhuǎn)移過程將11 位的羥基氧化為羰基(Scheme 3)。上述方法采用綠色的氧氣作為氧化劑,光敏劑及助催化劑均只需催化量,從工藝源頭避免了化學(xué)當(dāng)量強(qiáng)氧化劑的使用,工藝成本低,后處理簡(jiǎn)單。

    Scheme 3

    1.1.2 脫氫反應(yīng)

    近年來,通過化學(xué)法實(shí)現(xiàn)A 環(huán)脫氫反應(yīng)的研究也獲得了一定進(jìn)展。例如,Olivetq 等[17]采用溴單質(zhì)對(duì)原料二氫可的松-21-醋酸酯(11)進(jìn)行1,4-位二溴代, 得到二氫可的松2,4-二溴代衍生物12,再經(jīng)過3,5-二甲基吡啶脫溴化氫,最后在碳酸氫鉀中水解得到潑尼松(1)(Scheme 4)。

    Scheme 4

    微生物發(fā)酵法是潑尼松A 環(huán)引入雙鍵的常用方法,常見的發(fā)酵菌為棒狀桿菌和諾卡氏菌[18]。后續(xù)的研究過程中發(fā)現(xiàn),上述菌種在發(fā)酵反應(yīng)過程中,除了能夠?qū)崿F(xiàn)脫氫反應(yīng)外,也能夠催化其他官能團(tuán)轉(zhuǎn)化(如碳碳雙鍵、碳氧雙鍵還原,羥基的氧化等), 也廣泛應(yīng)用于甾體側(cè)鏈的分解或甾體環(huán)的降解過程。 研究表明,紅球菌屬生物除了能夠?qū)崿F(xiàn)各種固醇的羥基化或氧化外[19],也可以應(yīng)用于甾環(huán)的脫氫反應(yīng),且比棒狀桿菌和諾卡氏菌具有更高的選擇性。 Costa 等[20]對(duì)13 株紅球菌進(jìn)行篩選,發(fā)現(xiàn)一種新型紅球菌,以可的松為原料,可實(shí)現(xiàn)高效催化脫氫得到潑尼松(Scheme 5),摩爾收率可達(dá)94%。

    Scheme 5

    1.2 合成路線2——以11α-羥基雄烷-1,4-二烯-3,17-二酮為原料

    采用來源廣泛、成本低廉的甾體化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾是合成甾體藥物的主要途徑之一,例如雄甾酮類化合物已被大量應(yīng)用于合成各種甾體藥物,其D 環(huán)側(cè)鏈經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾可得到潑尼松類似物。 Marcel 等[21]以雄甾酮化合物14為原料,首先通過與金屬鋰試劑的縮合反應(yīng)構(gòu)建烯醚結(jié)構(gòu)15,隨后在對(duì)甲苯磺酸中加熱攪拌,經(jīng)烯醚水解后再經(jīng)硼氫化鈉甲醇溶液還原得到二醇物16。以間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)作為環(huán)氧化試劑進(jìn)行側(cè)鏈烯烴的環(huán)氧化, 環(huán)氧化物中間體性質(zhì)不穩(wěn)定,很容易發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化/開環(huán)串聯(lián)反應(yīng)得到縮酮中間體17。 最后,縮酮17在酸性條件下水解得到化合物18(Scheme 6)。 該方法以廉價(jià)易得的雄甾酮類化合物為原料,為潑尼松側(cè)鏈構(gòu)建提供了新的思路,但使用的金屬鋰試劑用量較大,成本較高,其側(cè)鏈構(gòu)建方法不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    Scheme 6

    劉喜榮等[22]報(bào)道了一條以11α-羥基雄烷-1,4-二烯-3,17-二酮(19)為原料合成潑尼松的路線。 首先,19經(jīng)醋酸/三氧化鉻體系氧化得到氧化物20。 隨后,17 位羰基經(jīng)丙酮氰醇氰基加成后,再對(duì)17 位羥基進(jìn)行硅醚化得到中間體22。 在強(qiáng)堿正丁基鋰中,22經(jīng)分子內(nèi)的親核取代反應(yīng)得到23, 再經(jīng)乙酰氧基取代可得醋酸潑尼松(8)(Scheme 7)。 該路線提供了一種新的D 環(huán)側(cè)鏈修飾方法,可避免傳統(tǒng)路線中的碘代工藝,不使用毒性大、成本高的碘單質(zhì)。 然而該路線需采用含氰試劑,導(dǎo)致含氰廢水量大,工業(yè)化實(shí)施難度較大。

    Scheme 7

    1.3 合成路線3——以RSA 為原料

    吳亞克等[23]以孕甾-4-烯17α, 21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯(RSA,24)為原料,依次經(jīng)過發(fā)酵羥化反應(yīng)、發(fā)酵脫氫反應(yīng)、氧化反應(yīng)和水解反應(yīng)制得潑尼松(Scheme 8)。 該制備方法采用大宗化的RSA 為起始原料,無需經(jīng)過碘代再置換的步驟,合成路線短,總收率較高,但該方法11 位羥基氧化仍然需采用三氧化鉻作為氧化劑。

    Scheme 8

    1.4 合成路線4——以醋酸阿奈可他為原料

    通常甾環(huán)化合物11 位羰基的引入需采用微生物發(fā)酵羥化、化學(xué)法氧化兩步反應(yīng)實(shí)現(xiàn), Hicks等[24]報(bào)道一種通過雙鍵親電加成、氧化、還原脫溴等步驟引入11 位羰基的方法。 首先,在叔丁醇中添加適量硫酸,加入N-溴代乙酰胺,可得到溴羥化產(chǎn)物(28),實(shí)現(xiàn)了11 位羥基的引入(Scheme 9)。該方法提供了一種新的11 位羥基化方法, 再通過醇羥基氧化及C-Br 鍵還原即可制得目標(biāo)化合物。 上述方法為甾體化合物的11 位羰基化提供了新的思路。

    Scheme 9

    王宇等[25]通過HClO4(高氯酸)/N-溴代丁二酰亞胺(NBS)體系實(shí)現(xiàn)了9 位雙鍵的溴羥化。 在二醋酸碘苯(DIB)和碘單質(zhì)存在下,通過光照得到氧化脫溴產(chǎn)物(Scheme 10)。兩步反應(yīng)產(chǎn)率僅有38%,而且反應(yīng)過程中采用了毒性大、成本高的碘單質(zhì)作為光反應(yīng)引發(fā)劑。 因此發(fā)展更綠色溫和的氧化/脫溴方法對(duì)于該工藝路線的工業(yè)化至關(guān)重要。

    Scheme 10

    陳偉等[26]以醋酸阿奈可他為原料,經(jīng)溴羥化、脫溴重排兩步反應(yīng)引入11 位羰基(Scheme 11)。首先,在甲磺酸催化下,以二溴氰基乙酰胺為溴化劑,原料32發(fā)生溴羥化反應(yīng)得到溴羥物33,再經(jīng)過吡啶氫溴酸脫溴重排, 得到氧化產(chǎn)物7。 最后,化合物7經(jīng)過簡(jiǎn)單諾卡氏菌和灰色鏈霉菌兩種微生物發(fā)酵實(shí)現(xiàn)1,2 位脫氫, 并經(jīng)水解得到最終產(chǎn)物潑尼松。 該工藝路線短,避免了三氧化鉻、碘單質(zhì)等有毒有害試劑的使用,更加綠色安全。

    Scheme 11

    2 總結(jié)及展望

    (1)4 種潑尼松的合成路線都存在一定的缺陷, 前3 條路線均需采用三氧化鉻實(shí)現(xiàn)11 位羥基的氧化,雖然研究人員已發(fā)展了幾種氧化的替代方法,但相關(guān)研究由于生產(chǎn)成本高、放大重復(fù)性差等問題,暫無法滿足工業(yè)化,主要停留在實(shí)驗(yàn)室小試階段。 另外,路線1 中還存在路線長(zhǎng),氫氣催化氫化存在安全隱患等問題;路線2 采用劇毒試劑丙酮氰醇作為氰源, 廢水難以處理,且LDA 催化的分子內(nèi)取代反應(yīng)條件苛刻, 重復(fù)性差; 路線4 存在原料醋酸阿奈可他的來源少,成本較高的問題。

    (2)隨著潑尼松的市場(chǎng)需求越來越大,綠色、安全的制藥工藝路線的開發(fā)更加重要。 未來潑尼松合成路線的研究方向主要包括: ①尋找來源廣、更加容易修飾的天然甾體原料化合物,進(jìn)一步縮短潑尼松的合成路線; ②改進(jìn)現(xiàn)有11 位羥基氧化工藝,光催化氧化已在合成方法學(xué)上獲得突破,隨著新型光催化反應(yīng)器的出現(xiàn),光催化氧化反應(yīng)將取得良好的放大效應(yīng),有望盡早實(shí)現(xiàn)對(duì)三氧化鉻氧化工藝的替換;③隨著合成生物學(xué)理論和技術(shù)的不斷發(fā)展, 可以優(yōu)選出更加專一、高效的菌種實(shí)現(xiàn)選擇性脫氫、羥化反應(yīng),提高工藝的整體收率。

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