急性缺血性腦卒中基于CYP2C19基因檢測(cè)行抗血小板治療的臨床效果

郭秀梅 林小娟 吳靜 林昭敏

缺血性腦卒中是腦血管病最常見(jiàn)類(lèi)型，由腦部血液循環(huán)障礙引起，具有高發(fā)病率、高致殘率、高病死率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)[1]。《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]明確指出急性缺血性腦卒中處理包括早期診治、早期預(yù)防再發(fā)及早期康復(fù)。通過(guò)積極控制危險(xiǎn)因素，盡早規(guī)范化應(yīng)用抗血小板藥物，治療并降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是缺血性腦卒中必要的手段。臨床工作中，最常見(jiàn)2 種抗血小板藥物為阿司匹林、氯吡格雷，是預(yù)防及治療缺血性腦卒中的基礎(chǔ)藥物?！吨袊?guó)缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南》[3]明確指出，在預(yù)防血管事件中，氯吡格雷優(yōu)于阿司匹林。因存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，即使用標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷，仍出現(xiàn)臨床缺血事件，考慮與CYP2C19 等位基因缺失相關(guān)，缺失率高達(dá)58.8%[4-5]。本研究通過(guò)回顧性調(diào)查2022年1月—2023年2月就診于福建省老年醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科且確診為急性缺血性腦卒中的病例，使用常規(guī)劑量氯吡格雷抗血小板聚集，其中部分病例行CYP2C19 基因檢測(cè)，并根據(jù)基因結(jié)果調(diào)整抗血小板方案，而后出現(xiàn)進(jìn)展性腦卒中發(fā)生率降低，進(jìn)一步分析CYP2C19 基因檢測(cè)指導(dǎo)個(gè)體化抗血小板治療的必要性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性調(diào)查2022年1月—2023年2月就診于福建省老年醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的156 例急性缺血性腦卒中患者，其中男性82 例，女性74 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)即頭顱磁共振顯示為新發(fā)病灶。（2）發(fā)病時(shí)間＜2 d。（3）非溶栓治療。（4）規(guī)范化使用氯吡格雷抗血小板治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他類(lèi)型腦血管疾病，如腦出血、短暫性腦缺血發(fā)作等。（2）氯吡格雷藥物過(guò)敏。（3）既往有凝血功能異常疾病，如血友病、白血病等。（4）嚴(yán)重心肝腎功能不全。符合納排標(biāo)準(zhǔn)有102 例，男性53 例，女性49 例。根據(jù)是否行CYP2C19 基因檢測(cè)分組，對(duì)照組63 例，觀察組39 例。本研究經(jīng)福建省老年醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫審科研第（20230903）號(hào)]。

1.2 方法

對(duì)照組單純使用氯吡格雷抗血小板治療，氯吡格雷[賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056410，規(guī)格：75 mg）口服，75 mg/次，1 次/d，療程≥6 個(gè)月。

觀察組使用氯吡格雷抗血小板并行CYP2C19 基因檢測(cè)，基因檢測(cè)后統(tǒng)一治療方案?？齑x型，標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷75 mg/ 次，1 次/d ；中代謝型，增加劑量氯吡格雷150 mg/次，1 次/d，或更換抗血小板藥物替格瑞洛（南京正大天晴制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193177，規(guī)格：90 mg），90 mg/次，2 次/d，口服；慢代謝型，更換抗血小板藥物替格瑞洛，45 mg/次，2 次/d，口服，療程≥6 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

收集對(duì)照組與觀察組病例基礎(chǔ)資料，包括姓名、性別、年齡、同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、基礎(chǔ)?。ǜ哐獕骸⑻悄虿?、腦卒中史）、吸煙、飲酒、高脂血癥、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（National Institution of Health stroke scale，NHISS）評(píng)分。觀察組CYP2C19 分布情況（包括基因類(lèi)型、代謝類(lèi)型）。磁共振影像資料由福建省老年醫(yī)院影像科提供，磁共振儀器來(lái)自上海聯(lián)影公司，型號(hào)為uMR560，1.5T，血脂、HCY 數(shù)據(jù)均來(lái)自福建省老年醫(yī)院檢驗(yàn)科，基因檢測(cè)報(bào)告均來(lái)自廣州歐蒙未一醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室。NHISS評(píng)分范圍為0～42分，分值越高即神經(jīng)受損越嚴(yán)重，參考駱嵩等[6]對(duì)腦梗死是否進(jìn)展評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分別在入院時(shí)和入院2 周行NHISS 評(píng)估，若臨床癥狀進(jìn)行性加重（入院2 周NHISS 評(píng)分較入院時(shí)＞2分）歸為進(jìn)展性腦卒中，與之相反（入院2 周NHISS 評(píng)分較入院時(shí)≤ 2 分）為非進(jìn)展性腦卒中。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本均數(shù)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組基線資料比較

2 組平均年齡、性別、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)、既往腦卒中史、高HCY、吸煙、飲酒、入院NHISS 值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 觀察組與對(duì)照組基線資料比較

2.2 觀察組基因分布情況

觀察組入院均行CYP2C19 基因檢測(cè)，有3 種代謝類(lèi)型，6 種基因類(lèi)型。見(jiàn)表2?？齑x型基因分型為*1/*1，構(gòu)成百分比為7.69%，繼續(xù)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷；中代謝型基因分型為*1/*2、*1/*3，構(gòu)成百分比分別為46.15%、15.38%，可更換其他抗血小板藥物（如替格瑞洛等）或增加氯吡格雷劑量；慢代謝型基因分型為*2/*2、*2/*3、*3/*3，構(gòu)成百分比分別為23.08%、5.13%、2.56%，需更換其他抗血小板藥物。

表2 觀察組39 例CYP2C19 基因分布情況

2.3 CYP2C19 基因檢測(cè)對(duì)急性缺血性腦卒中療效的影響

本研究2 組患者根據(jù)臨床癥狀、入院時(shí)和入院2 周NHISS 評(píng)分評(píng)估療效，分為進(jìn)展性腦卒中與非進(jìn)展性腦卒中，其中對(duì)照組與觀察組進(jìn)展性腦卒中分別為17 例與4例，非進(jìn)展性腦卒中分別為46 例與35 例；對(duì)照組進(jìn)展性腦卒中發(fā)生率為26.98%，觀察組進(jìn)展性腦卒中發(fā)生率為10.26%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.123，P＝0.042）。

3 討論

急性缺血性腦卒中是腦動(dòng)脈閉塞最終引起腦組織梗死而出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙綜合征，亦稱急性腦梗死，目前是我國(guó)居民首位死亡原因[7]?！癟ime is brain”是針對(duì)急性缺血性腦卒中全球范圍內(nèi)的口號(hào)，即急性缺血性腦卒中有最佳時(shí)間窗，越早就醫(yī)，獲益越大?！吨袊?guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[2]提出，在最佳時(shí)間窗內(nèi)，血管再通（動(dòng)脈取栓、靜脈溶栓）挽救腦組織；對(duì)不符合上述治療方案的，積極盡早行抗血小板治療。臨床工作中，氯吡格雷是最常使用的抗血小板藥物之一，但部分患者規(guī)范使用氯吡格雷抗血小板后未能獲益，考慮存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，特別是亞洲人群，發(fā)生率高達(dá)65%[8]。

氯吡格雷抗血小板功能是通過(guò)選擇性抑制二磷酸腺苷實(shí)現(xiàn)[9]。氯吡格雷抵抗現(xiàn)象機(jī)制尚不明確，但受多種內(nèi)外因素影響，其中基因多態(tài)性是氯吡格雷抵抗關(guān)鍵性因素，特別是CYP2C19 基因[10-12]；此外，還與年齡、血小板反應(yīng)性、藥物相互作用等相關(guān)[13]。本研究中突變基因?yàn)镃YP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3，其中后兩者是基因突變主體，特別是CYP2C19*2，通過(guò)等位基因中外顯子突變，提前終止蛋白質(zhì)合成，編碼蛋白催化活性降低或喪失，均可引起成CYP2C19 基因活性降低，進(jìn)而導(dǎo)致對(duì)氯吡格雷代謝及活化效能降低，無(wú)法發(fā)揮有效的抗血小板能力，導(dǎo)致氯吡格雷抵抗，符合文獻(xiàn)報(bào)道[14]；未見(jiàn)有CYP2C19*17，未有超快代謝類(lèi)型。本研究中代謝型和慢代謝型根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果調(diào)整抗血小板方案，符合氯吡格雷基因檢測(cè)個(gè)體化治療指南，但多篇文獻(xiàn)提到中代謝型增加劑量獲益并不明顯[15-17]。對(duì)照組未行CYP2C19 基因檢測(cè)，若存在等位基因突變，產(chǎn)生氯吡格雷抵抗現(xiàn)象，引起氯吡格雷代謝率降低，從而導(dǎo)致抗血小板作用減弱，未及時(shí)更換抗血小板藥物，使患者在急性缺血性腦卒中治療過(guò)程中臨床癥狀進(jìn)行性加重概率增高，即出現(xiàn)進(jìn)展性腦卒中。

進(jìn)展性腦卒中是指發(fā)病后多種危險(xiǎn)因素共同作用引起神經(jīng)功能進(jìn)一步惡化或臨床癥狀進(jìn)行性加重，主要影響因素為梗死部位、抗血小板藥物抵抗、血壓、血脂等，主要發(fā)病機(jī)制為缺血進(jìn)展、腦卒中復(fù)發(fā)、腦水腫等；因影響因素錯(cuò)綜復(fù)雜且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多變，導(dǎo)致預(yù)后不佳，致殘率、病死率更高，其發(fā)生率為13.3%～36.8%[18-19]。臨床工作中需積極控制危險(xiǎn)因素，針對(duì)進(jìn)展性腦卒中不同機(jī)制予以針對(duì)性治療，即早識(shí)別早防治，最終改善急性缺血性腦卒中患者預(yù)后。本研究中，進(jìn)展性腦卒中發(fā)生率為20.59%，其中對(duì)照組進(jìn)展性腦卒中發(fā)生率為26.98%，觀察組進(jìn)展性腦卒中發(fā)生率為10.26%。觀察組進(jìn)展性腦卒中發(fā)生率低，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，可能早期行CYP2C19 基因檢測(cè)，根據(jù)基因報(bào)告使用抗血小板藥物有關(guān)[20-21]。本研究CYP2C19 基因檢測(cè)對(duì)急性缺血性腦卒中療效影響中，一定程度上表明CYP2C19 基因檢測(cè)的必要性。

綜上所述，我國(guó)氯吡格雷抵抗現(xiàn)象發(fā)生率較高，行CYP2C19 基因檢測(cè)可預(yù)測(cè)該現(xiàn)象，對(duì)急性缺血性腦卒中的臨床治療、復(fù)發(fā)及二級(jí)預(yù)防具有重要臨床意義；為預(yù)防進(jìn)展性腦卒中發(fā)生，應(yīng)及早識(shí)別，積極診治，改善缺血性腦卒中最終預(yù)后；為使急性缺血性腦卒中患者最大程度獲益，若過(guò)了最佳時(shí)間窗，必須盡早抗血小板治療，行基因檢測(cè)指導(dǎo)臨床進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)治療是可行的。