糖尿病足的舌象相關高危因素分析及臨床預測模型構建

劉 寧 王東軍 孫 璇 楊敏敏 胡曉凱 田之魁

（1.南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，江蘇南京 210029；2.華北理工大學中醫(yī)學院，河北唐山 063200；3.天津中醫(yī)藥大學公共衛(wèi)生與健康科學學院，天津 301600；4.齊魯醫(yī)藥學院康復醫(yī)學院，山東淄博 255300）

糖尿病足是指糖尿病患者由于下肢神經(jīng)和血管的損害，導致足部感染、潰瘍和壞死等嚴重并發(fā)癥[1]，是糖尿病最常見也是最危險的慢性并發(fā)癥之一[2]，表現(xiàn)為糖尿病患者出現(xiàn)的足部潰瘍或缺血，可伴有一定程度的下肢神經(jīng)或血管病變。中醫(yī)古籍中有類似糖尿病足臨床表現(xiàn)的記載，如脫疽、血瘦、手足麻木、癰疽等，其可歸屬于中醫(yī)學“脫疽”范疇。

臨床預測模型是將數(shù)學模型應用于臨床中預測研究對象未來發(fā)生某種結(jié)局可能性的一種研究方法。預測模型通過對多個影響結(jié)局的因素進行統(tǒng)計學擬合分析而推斷出當前未知事件發(fā)生的概率[3]。糖尿病足防勝于治，中醫(yī)舌診可以根據(jù)舌質(zhì)和舌苔的變化來反映糖尿病患者體內(nèi)津液變化和邪氣屬性，判斷疾病的轉(zhuǎn)化和預后。本研究通過對糖尿病患者的橫斷面調(diào)查研究，主要探索糖尿病足舌象相關危險因素，并建立臨床適用的列線圖，為及時發(fā)現(xiàn)和干預本病危險因素提供依據(jù)，為糖尿病足的中西醫(yī)臨床診療提供參考。

1 研究資料

1.1 研究對象 收集2019年4月至2022年10月于天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院中醫(yī)外科及內(nèi)分泌科門診就診或病房收治的確診為2型糖尿病或糖尿病足的患者。

1.2 診斷標準 2 型糖尿病診斷標準采用美國糖尿病協(xié)會制定的診療指南中的診斷標準[4]：空腹血糖≥7.0 mmol/L和/或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。

糖尿病足診斷標準參考2020年發(fā)布的《中國糖尿病足診治指南》[5]中的診斷標準：（1）有明確的糖尿病史。（2）出現(xiàn)神經(jīng)病變現(xiàn)象?；贾つw干燥無汗，肢端出現(xiàn)刺痛、麻木、灼痛、感覺減弱或消失，肢端呈襪套樣變化，行走時有腳踩棉絮感，10 g尼龍絲檢查法或128 Hz音叉陽性結(jié)合踝反射、痛覺、溫度覺異常用來輔助檢查下肢神經(jīng)病變。（3）下肢缺血現(xiàn)象。皮膚干燥彈性差營養(yǎng)不良，皮膚色素沉著溫度低，肢端動脈搏動降低或消失，可伴有下肢間歇性跛行癥狀和靜息痛，足跟部或跖趾部出現(xiàn)潰瘍，腳趾端出現(xiàn)壞疽，部分患者可出現(xiàn)肢體感染。臨證可通過望診來觀察皮膚異常、足部畸形，觸診來判斷足背動脈搏動減弱或消失，聽診來聞及動脈狹窄處血管雜音，以判斷下肢缺血表現(xiàn)。上述診斷標準中（1）為必備條件，同時具備（2）（3）中任意一項，則可診斷為糖尿病足。

1.3 納入標準 符合2型糖尿病或糖尿病足診斷標準；年齡18～85歲；配合完成問卷調(diào)查和舌象采集；簽署知情同意書。

1.4 排除標準 伴有糖尿病急性并發(fā)癥者；患有腫瘤、血液系統(tǒng)疾病等嚴重疾病者；受飲食、藥物或疾病影響無法準確采集舌象者；無法獲得完整資料者。

2 研究方法

2.1 資料收集 采集患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙史、糖尿病病程、舌苔、舌質(zhì)等資料。其中BMI等級分布參考《肥胖癥基層診療指南（2019年）》[6]。患者的基本資料由經(jīng)過專業(yè)培訓的2名調(diào)查員使用國家重點研發(fā)計劃項目組編制的《基本信息表》和《中醫(yī)臨床診斷記錄表》采集。患者的舌象資料由2名經(jīng)驗豐富的中醫(yī)專家參照《中醫(yī)診斷學》[7]進行背靠背判讀，如有不同意見，結(jié)果將由第三位專家決定。

2.2 缺失值處理 依據(jù)數(shù)據(jù)類型確認填補缺失值的方法，并進行區(qū)間估計和粗略估計。眾數(shù)插補法和均值插補法被用來插補缺失值。

2.3 統(tǒng)計學方法

2.3.1 數(shù)據(jù)描述與變量篩選 使用SPSS 26.0 和STATA 15.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計處理。分類數(shù)據(jù)以例數(shù)（百分比）呈現(xiàn)，組間比較使用Pearson卡方檢驗或Fisher精確概率檢驗，所有檢驗均為雙尾檢驗，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。將有意義的變量以7∶3的比例隨機抽樣分為訓練集和測試集，進行LASSO回歸，采用五折交叉驗證法篩選糖尿病足變量。

2.3.2 模型的構建和評價 根據(jù)篩選出的變量構建Logistic回歸模型，計算比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區(qū)間（95%CI），并采用逐步向后回歸在訓練集中構建糖尿病足舌象風險預測模型。利用受試者工作特征曲線下面積（area under the curve，AUC），亦即C統(tǒng)計量，來判斷區(qū)別能力。

3 研究結(jié)果

3.1 2組患者一般情況比較 本研究共納入2016例患者，其中600例診斷為糖尿病足，1416例為單純2型糖尿病。經(jīng)卡方檢驗，單純2型糖尿病組與糖尿病足組患者年齡、BMI、性別、糖尿病病程、吸煙史方面各層級分布比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與單純2型糖尿病患者比較，糖尿病足患者70歲以上、男性、糖尿病病程超過10年、有吸煙史者占比更高。見表1。

表1 單純2 型糖尿病患者與糖尿病足患者一般情況比較

3.2 2組患者舌色情況比較 經(jīng)卡方檢驗，單純2型糖尿病患者與糖尿病足患者淡紅舌、淡白舌、淡紫舌、瘀斑舌分布差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 單純2 型糖尿病患者與糖尿病足患者舌色情況比較

3.3 2組患者舌形情況比較 經(jīng)卡方檢驗，單純2型糖尿病患者與糖尿病足患者老舌、瘦舌、點刺舌、齒痕舌、歪斜舌分布差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 單純2型糖尿病患者與糖尿病足患者舌形情況比較

3.4 2組患者苔色情況比較 經(jīng)卡方檢驗，單純2型糖尿病患者與糖尿病足患者白苔、黃苔分布差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 單純2型糖尿病患者與糖尿病足患者苔色情況比較

3.5 2組患者苔質(zhì)情況比較 經(jīng)卡方檢驗，單純2型糖尿病患者與糖尿病足患者薄苔、剝苔、厚苔分布差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 單純2型糖尿病患者與糖尿病足患者苔質(zhì)情況比較

3.6 糖尿病足預測因子的篩選與模型的構建和評估

3.6.1 基于LASSO回歸的糖尿病足預測因子選擇 納入上述單純2 型糖尿病患者與糖尿病足患者組間分布差異有統(tǒng)計學意義的19 個變量，分別為年齡、BMI、性別、糖尿病病程、吸煙史、瘀斑舌、淡紅舌、淡白舌、淡紫舌、老舌、瘦舌、點刺舌、齒痕舌、歪斜舌、白苔、黃苔、薄苔、剝苔、厚苔。由于不同變量之間存在一定相關性，用LASSO回歸分析來挑選出糖尿病足預測因子中最有代表性者。隨著懲罰系數(shù)Lambda的改變，模型開始包含19 項自變量的系數(shù)逐漸減小，有些自變量系數(shù)最后減小到0。為了找到合適的懲罰系數(shù)Lambda，讓模型性能穩(wěn)定并且影響因素盡可能少，采用五折交叉驗證法選擇誤差最小的Lambda=20.703 作為最佳值，最終篩選出年齡、糖尿病病程、吸煙史、淡紅舌、老舌、瘦舌、歪斜舌、薄苔、白苔、黃苔、剝苔和厚苔12 個預測糖尿病足的預測因子。

3.6.2 糖尿病足風險預測模型的構建 將上述LASSO回歸篩選出的12個有效風險預測因子進一步納入多因素Logistic回歸模型，采用逐步向后法，最終結(jié)果表明年齡、糖尿病病程、吸煙史、老舌、瘦舌、歪斜舌、白苔、黃苔、厚苔、薄苔是糖尿病足的風險預測因子，基于這10個有效預測因子構建糖尿病足患者的風險評估列線圖。見圖1。

圖1 糖尿病足患者的風險評估列線圖

3.6.3 糖尿病足患者風險預測模型效能評價與驗證 根據(jù)訓練集建立的糖尿病足風險預測模型，應用ROC曲線分析在訓練集和測試集中預測糖尿病足風險的能力。當采用年齡、糖尿病病程、吸煙史、老舌、瘦舌、歪斜舌、白苔、黃苔、厚苔、薄苔10 個預測因子構建模型時，訓練集曲線下面積為0.906 9（圖2），測試集曲線下面積為0.899 4（圖3），表明該糖尿病足風險模型的預測效能高。

圖2 訓練集基于10個糖尿病足風險預測因子的ROC曲線

圖3 測試集基于10個糖尿病足風險預測因子的ROC曲線

4 討論

本研究納入天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院中醫(yī)外科及內(nèi)分泌科2016 例2 型糖尿病患者，探索糖尿病足的發(fā)生及危險因素。在25 個變量中確定組間比較有統(tǒng)計學差異的變量，將有意義的19 個變量經(jīng)過LASSO篩選，篩選出12 個變量進一步納入多因素Logistic回歸，最終建立的多因素Logistic回歸模型可通過年齡分級、糖尿病病程、有無吸煙史以及是否存在老舌、瘦舌、歪斜舌、白苔、黃苔、厚苔、薄苔來預測2 型糖尿病患者中糖尿病足風險，同時也為后續(xù)機器學習和深度學習提供特征依據(jù)。

有研究發(fā)現(xiàn)，年齡和糖尿病病程是影響2型糖尿病患者血管病變的因素[8]。糖尿病病程超過10年的高齡患者，因長時間高血糖、胰島素抵抗或肥胖癥、高血壓和高血脂等其他危險因素加快糖尿病患者的動脈粥樣硬化進程，原因是高血糖可能會導致血管內(nèi)皮細胞功能受損[9]。隨著2型糖尿病病程的延長，患者出現(xiàn)動脈粥樣硬化的風險也不斷上升[10]，這與本研究結(jié)果相似，糖尿病病程是糖尿病足的危險因素。

糖尿病足是老年糖尿病患者的重要并發(fā)癥之一，老年患者占所有糖尿病足截肢者的67%，約三成以上的糖尿病患者最終會發(fā)展成糖尿病足[11]。截肢后的死亡風險較高，3年內(nèi)為40%，5年內(nèi)為50%~70%[12]。本研究結(jié)果顯示，糖尿病足高齡患者占比較單純2型糖尿病患者多，特別是年齡超過70歲，糖尿病病程超過10年的男性患者，要警惕患糖尿病足的風險。

香煙燃燒產(chǎn)生的煙霧可通過呼吸等動作進入呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)，并最終進入血液循環(huán)[13]，隨著化學物在體內(nèi)不斷蓄積，最終可引起皮膚的病理損傷[14]。謝朝云等[15]探討了老年糖尿病足的相關因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸煙為糖尿病足潰瘍病人創(chuàng)面治療無效的危險因素之一。另一項回顧性研究探討了糖尿病足潰瘍復發(fā)的影響因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸煙是糖尿病足病人潰瘍復發(fā)的預測因素[16]，同時糖尿病足截肢可能也與吸煙有關[17]。吸煙可引起血管收縮，造成血流受阻，影響了潰瘍創(chuàng)面的愈合[18]。上述研究結(jié)果與本研究結(jié)果一致，有吸煙史為糖尿病足的危險因素。

中醫(yī)學認為，糖尿病足主要由氣陰兩虛、血行不暢所致。如氣虛不能化津，津液停滯而生痰，陰虛津虧，精液化為痰，外邪侵入而致氣血運行障礙，導致脈絡阻塞、痰瘀互結(jié)，久之則足部黑腐潰敗，難以愈合而惡化[19]。辨證論治為中醫(yī)學的理論核心和診療原則，在六經(jīng)辨證、八綱辨證、臟腑辨證、衛(wèi)氣營血辨證、三焦辨證等辨證論治方法中，四診是獲取患者信息的主要手段?！巴\”在此過程中居首位，而“望診”中望舌是必不可少的。本研究結(jié)果表明，舌象中的老舌、瘦舌、歪斜舌、白苔、黃苔、厚苔、薄苔均為2 型糖尿病患者患糖尿病足的危險因素。老舌為舌質(zhì)紋理粗糙、蒼老，多主實證，而糖尿病足為2 型糖尿病后期并發(fā)癥，患者年齡較大，出現(xiàn)老舌的概率變大；瘦舌指舌體比正常瘦小者，多主陰虛火旺，糖尿病足患者多見陰虛津虧；歪斜舌的表現(xiàn)為舌體偏向一側(cè)，主因為內(nèi)風擾動，臨床多伴有肢體偏癱和口眼歪斜，這可能與糖尿病足患者氣血不暢導致的痰瘀互結(jié)有關。白苔為舌面附著的白色苔狀物，主表證、寒證；黃苔為舌苔呈黃色，主熱證、里證；厚苔為舌苔分布稠密，舌體不能夠直接透過舌苔被看到，主邪氣在里；薄苔為舌苔分布稀薄，舌體能夠直接透過舌苔被看到，為邪氣在表。

綜上，基于本研究，考慮臨床可在2 型糖尿病的診療中注意年齡、糖尿病病程、吸煙史、老舌、瘦舌和歪斜舌等指標，有針對性地予以干預，以避免患者并發(fā)糖尿病足，充分體現(xiàn)中醫(yī)治未病之既病防變理念。本研究也存在一些局限性：首先，本研究為一項橫斷面研究，因此無法做出任何因果推論；其次，本研究為單中心研究，結(jié)果是否可以在其他省或國家進行推廣尚不清楚；第三，本研究未包括糖尿病足的一些重要危險因素，如血脂等指標，這可能會對本研究的結(jié)果產(chǎn)生潛在影響。下一步課題組擬繼續(xù)采集2 型糖尿病患者資料，以補充數(shù)據(jù)庫，減少偏移；針對舌象和基線的危險因素，開發(fā)手機APP和小程序以方便臨床醫(yī)生使用，幫助其及早篩查糖尿病足患者；增加對相關實驗室指標的采集，補充和完善模型，以使模型的靈敏度和準確度更高。