蒽環(huán)類(lèi)藥物引發(fā)心臟毒性的研究進(jìn)展

李薇，徐曉紅（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院超聲科，廣東 湛江 524000）

蒽環(huán)類(lèi)藥物（anthracyclines，ANT，見(jiàn)圖1）[1]是一類(lèi)由鏈霉素菌屬產(chǎn)生的具有廣譜殺傷腫瘤能力的細(xì)胞毒性藥物，主要包括阿霉素（DOX）、米托蒽醇、柔紅霉素等，是多種實(shí)體瘤及血液系統(tǒng)惡性腫瘤的化療基礎(chǔ)藥物，但其同時(shí)也會(huì)對(duì)心臟產(chǎn)生明顯的毒性作用，主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞損傷及其相關(guān)的心臟功能障礙。現(xiàn)從ANT致心肌毒性的發(fā)病機(jī)制、監(jiān)測(cè)及防治研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

圖1 蒽環(huán)類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)式Fig 1 Structure of anthracyclines

1 ANT心臟毒性的發(fā)病機(jī)制

1.1 氧化應(yīng)激途徑

氧化應(yīng)激被學(xué)界公認(rèn)為是ANT引發(fā)心臟毒性最主要的機(jī)制，它是由于活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的生成與自身抗氧化作用的失衡造成的。阿霉素是ANT中被研究得最充分的心臟毒性化療藥物。ANT聚集于心肌細(xì)胞的線粒體中，超氧陰離子自由基（O2－）、羥自由基（OH－）、過(guò)氧化氫（H2O2）和過(guò)氧亞硝酸鹽（ONOO－）等通過(guò)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）脫氫酶和其他還原酶氧化反應(yīng)生成，這種非酶路徑構(gòu)建了一個(gè)自我維持的氧化還原循環(huán)，最終使超氧陰離子不斷累積，誘導(dǎo)線粒體、脂質(zhì)微粒體過(guò)氧化，造成細(xì)胞膜損傷，從而使心肌細(xì)胞啟動(dòng)程序性死亡[2-3]。此外，心肌與其他組織相比耗氧量更多，線粒體含量更豐富，同時(shí)其抗氧化酶如過(guò)氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSHPx）等含量相對(duì)不足，ANT進(jìn)入心肌，可減少心肌細(xì)胞中的抗氧化酶，ROS或RNS不能被及時(shí)清除而導(dǎo)致過(guò)量積聚，阻礙心臟內(nèi)能量代謝，加劇了對(duì)心肌細(xì)胞的損傷[4-5]（見(jiàn)圖2）。

圖2 DOX誘導(dǎo)心臟毒性的機(jī)制Fig 2 Mechanism of cardiotoxicity induced by DOX

與此同時(shí)，ANT還可以利用鐵調(diào)節(jié)蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，影響細(xì)胞內(nèi)鐵離子的聚集，增加心肌細(xì)胞內(nèi)的游離鐵，并與之形成復(fù)合體。所形成的復(fù)合物與心臟磷脂的結(jié)合可催化H2O2轉(zhuǎn)化為OH－，生成ROS，引起心肌細(xì)胞生物膜過(guò)氧化，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡和自噬、線粒體損傷、鈣超載等一系列病理改變[6]（見(jiàn)圖3）。

圖3 鐵離子代謝紊亂Fig 3 Iron metabolism disorder

1.2 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TopⅡ）

TopⅡ是ANT抗腫瘤作用的主要分子靶標(biāo)。ANT消滅腫瘤細(xì)胞的主要機(jī)制為通過(guò)將TopⅡ和腫瘤細(xì)胞DNA結(jié)合起來(lái)形成TopⅡ-Dox-DNA復(fù)合物，促使細(xì)胞DNA斷裂及細(xì)胞死亡[7]（見(jiàn)圖2）。TopⅡ分為T(mén)opⅡα和TopⅡβ兩種亞型，前者高表達(dá)于腫瘤組織，后者高表達(dá)于心肌細(xì)胞中。ANT與腫瘤細(xì)胞的TopⅡα結(jié)合，被認(rèn)為是抗腫瘤活性的分子基礎(chǔ)。與TopⅡβ結(jié)合，既能激活細(xì)胞凋亡信號(hào)通路，影響心肌細(xì)胞氧化磷酸化和線粒體生物合成反應(yīng)，也能使DNA雙鏈裂解，引發(fā)心肌細(xì)胞死亡。

1.3 鈣超載

阿霉素可以通過(guò)抑制SERCA2a和短暫地增強(qiáng)RyR2的活性來(lái)促進(jìn)Ca2＋過(guò)載（見(jiàn)圖2）。ANT可以增加Ca2＋內(nèi)流，誘導(dǎo)鈣離子依賴(lài)性蛋白激酶激活，刺激心肌細(xì)胞膜上Ca2＋通道開(kāi)放，同時(shí)抑制Na＋/Ca2＋交換，誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣超載，導(dǎo)致心肌細(xì)胞動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)、心肌收縮力降低、心律失常、心室重塑等一系列病理改變[8]。

1.4 細(xì)胞凋亡

ANT可誘發(fā)包括細(xì)胞程序性死亡、壞死和自噬等各種形式的細(xì)胞死亡[9]。ANT引起心肌細(xì)胞損傷的主要機(jī)制是通過(guò)上調(diào)促凋亡轉(zhuǎn)錄因子p53的表達(dá)和激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB）信號(hào)通路，誘發(fā)并加速心肌細(xì)胞凋亡[10-11]。

1.5 microRNA（miRNA）

研究顯示miRNA是心血管的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子。與高血壓性心臟病、心肌梗死等心臟疾病類(lèi)似，ANT誘導(dǎo)的慢性心臟毒性與 miRNA的調(diào)控有關(guān)。ANT可通過(guò)上調(diào)miR-133a、miR-523-3p和miR-320a的表達(dá)損害心肌細(xì)胞線粒體，引起心肌細(xì)胞程序性死亡，加重心血管病變[12]。miR-499可引起心肌肥厚及心律失常，對(duì)心臟產(chǎn)生不可逆性損傷[13]。另有研究顯示，miR-140和miR-146a能進(jìn)一步增強(qiáng)ANT誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，而miR-30e、miR-208和miR-21則能改善ANT誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[14-17]。以上研究表明，miRNA不僅可作為臨床上用于評(píng)估ANT相關(guān)心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物，同時(shí)有望成為潛在的治療靶點(diǎn)。

1.6 Toll樣受體（TLRs）

Toll樣受體是一種在非特異性免疫中起關(guān)鍵作用的蛋白質(zhì)分子，在細(xì)胞受損時(shí)可激活天然免疫應(yīng)答[18]。研究顯示，Toll樣受體參與了ANT介導(dǎo)的細(xì)胞應(yīng)激與損傷，通過(guò)高遷移率組蛋白B1（HMGBl）及其受體TLR2的藥理學(xué)抑制可預(yù)防ANT誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡、心肌纖維化和心臟炎癥反應(yīng)[19]。

1.7 炎癥和免疫血栓形成

臨床觀察和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)支持癌癥幸存者中炎癥、先天免疫和凝血系統(tǒng)之間的復(fù)雜相互作用。癌癥會(huì)引起血栓前狀態(tài)，化療可促進(jìn)血液凝固，這是血栓栓塞事件的前兆[20]。人們猜測(cè)血管炎和血栓性血管事件之間存在潛在聯(lián)系，炎癥和凝血之間的這種相互作用被稱(chēng)為“免疫血栓形成”[21]。有證據(jù)表明，炎癥過(guò)程有助于阿霉素誘導(dǎo)的心臟毒性的發(fā)展。給藥時(shí)，阿霉素可觸發(fā)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)拮抗劑，如組胺、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和促炎性白細(xì)胞介素，這些細(xì)胞因子在心肌中具有功能性受體，可能導(dǎo)致擴(kuò)張型心肌病的發(fā)展[22-23]。Jadapalli等[24]等研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠中觀察到阿霉素引起脾臟收縮、環(huán)氧合酶和凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1的持續(xù)失調(diào)，這種失調(diào)伴隨著心肌炎癥的增加。以上結(jié)果表明，ANT誘導(dǎo)的心臟毒性涉及炎癥通路的激活和隨后的心肌炎癥。

1.8 其他途徑

研究發(fā)現(xiàn)某些信號(hào)通路，如酪氨酸激酶受體2（erb-B2）/ 酪氨酸激酶受體4（erb-B4）和神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白生長(zhǎng)因子1（NRG-1）信號(hào)通路、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號(hào)通路、心肌營(yíng)養(yǎng)素-1（CT-1）/白血病抑制因子（LIF）/糖蛋白-130（gp130）通路等均與ANT相關(guān)心臟毒性有關(guān)[22，25]，某些受體包括β腎上腺素受體（βAR）和心肌細(xì)胞表面膜死亡受體（DR）等也可能參與其中[26]。

2 ANT心臟毒性的監(jiān)測(cè)方法

ANT心臟毒性常用的監(jiān)測(cè)方法的優(yōu)勢(shì)及在臨床應(yīng)用中的限制性比較見(jiàn)表1。

表1 蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的監(jiān)測(cè)方法Tab 1 Methods for monitoring cardiotoxicity caused by anthracyclines

2.1 生物標(biāo)志物

心肌肌鈣蛋白 T/I（CTnT/I）可監(jiān)測(cè)抗腫瘤藥物的細(xì)胞凋亡情況并識(shí)別心臟損傷，是敏感性和特異性均較高的生物標(biāo)志物[27-28]。氨基末端 B 型鈉尿肽前體（NT-proBNP）半衰期長(zhǎng)且性質(zhì)穩(wěn)定，在體內(nèi)水平隨著心肌受損程度加重而升高，是一種較靈敏的監(jiān)測(cè)心臟功能的指標(biāo)[29]。氧化應(yīng)激是ANT誘導(dǎo)的心臟毒性的重要機(jī)制，而髓過(guò)氧化物酶（MPO）是過(guò)氧化物酶家族的重要成員，或可成為心臟毒性的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。另外，miRNA、精氨酸-NO代謝產(chǎn)物、超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、糖原磷酸化酶 BB（GPBB）、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白生長(zhǎng)因子1（NRG-1）、生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（ST2）、半乳糖凝集素-3（Gal-3）、循環(huán)游離DNA（cfDNA）、心臟阿霉素反應(yīng)蛋白（CARP）等是近年被諸多實(shí)驗(yàn)證實(shí)具有預(yù)測(cè)ANT相關(guān)心臟毒性?xún)r(jià)值的潛在生物標(biāo)志物[22，30-32]。

2.2 物理檢查方法

心電圖（ECG）是臨床常規(guī)使用的ANT心臟毒性篩查與監(jiān)測(cè)方法。ANT所致心臟毒性的常見(jiàn)心電圖改變包括ST-T 改變、QRS 波低電壓、QT間期延長(zhǎng)、竇性心動(dòng)過(guò)速、室性早搏和短暫性房顫。Sandamali等[33]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)6個(gè)療程ANT治療的乳腺癌患者，其QT間期離散度顯著增大，證實(shí)了ANT化療后不可避免地出現(xiàn)心臟毒性變化。超聲心動(dòng)圖被廣泛應(yīng)用于心血管疾病的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估，是腫瘤患者治療過(guò)程中評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)與功能的首選方法（見(jiàn)表2）。心臟磁共振成像技術(shù)在心臟容積等定量測(cè)定及心肌功能評(píng)估方面被視為影像學(xué)檢查中的金標(biāo)準(zhǔn)，被美國(guó)心臟病學(xué)院（ACC）/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）視為評(píng)價(jià)化療相關(guān)心臟毒性的理想手段。心臟磁共振成像可以精確評(píng)估心室容量、功能和血流動(dòng)力學(xué)變化，可以早期發(fā)現(xiàn)心肌組織炎癥、水腫及纖維化。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)心肌T1期圖像尤其是細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)（ECV）與心肌纖維化程度高度相關(guān)[41]，證明了心臟磁共振成像作為監(jiān)測(cè)亞臨床心臟毒性手段的可行性。核素心肌顯像在臨床上主要用于冠心病及大血管病變的診斷（見(jiàn)表3），但目前基于使用核素心肌顯像監(jiān)測(cè)化療藥物導(dǎo)致的早期心臟損害的國(guó)內(nèi)外研究尚較少，且其屬于侵襲性檢查、空間分辨率相對(duì)較低，對(duì)監(jiān)測(cè)早期亞臨床心肌損傷不敏感，限制了其臨床應(yīng)用。

表2 超聲心動(dòng)圖在評(píng)價(jià)蒽環(huán)類(lèi)藥物相關(guān)心臟毒性中的應(yīng)用Tab 2 Echocardiography in the evaluation of cardiotoxicity induced by anthracyclines

表3 核素心肌顯像在心血管病變監(jiān)測(cè)的應(yīng)用Tab 3 Nuclide myocardial imaging in the monitoring of cardiovascular diseases

2.3 心肌活檢

心內(nèi)膜心肌活檢術(shù)是診斷心肌損傷的金標(biāo)準(zhǔn)，其預(yù)測(cè)ANT所致的心臟毒性具有高度的敏感性及特異性，能直接在顯微鏡下觀察到肌纖維破壞和肌漿網(wǎng)空泡化。但因其屬于侵入性檢查，具有高風(fēng)險(xiǎn)、高設(shè)備要求、高操作水平等特點(diǎn)，目前多以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，臨床應(yīng)用受到極大限制。

2.4 遺傳易感性基因組學(xué)

目前臨床上使用ANT治療的患者，因服用ANT引起的心臟毒性反應(yīng)存在顯著的個(gè)體差異，其原因可能與基因變異相關(guān)。近年來(lái)，隨著對(duì)蒽環(huán)類(lèi)化合物的全基因組分析，通過(guò)遺傳易感性預(yù)測(cè)心臟毒性成為可能。理論上，參與ANT在體內(nèi)吸收、分布及消除等過(guò)程的遺傳多態(tài)性均可影響其心臟毒性的發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，CYBA、CYP3A5、RARG、NCF4、UGT1A6、CBR3、ABC、RAC2、SLC28A3等基因的多態(tài)性均與ANT心臟毒性相關(guān)[42-44]。

3 ANT心臟毒性的防治措施

3.1 基線評(píng)估與全程心功能監(jiān)測(cè)

ANT具有明確的心臟毒性，須在治療前對(duì)患者心臟的基本情況進(jìn)行系統(tǒng)的基線評(píng)估，并配合全程的心功能監(jiān)測(cè)。年齡＞60歲或存在結(jié)構(gòu)性心臟病、存在心血管危險(xiǎn)因素、應(yīng)用高劑量ANT、低劑量ANT聯(lián)合低劑量放療、低劑量ANT聯(lián)合曲妥珠單抗序貫治療等患者均為高風(fēng)險(xiǎn)人群[45]，更應(yīng)加強(qiáng)對(duì)化療過(guò)程中心臟損傷的監(jiān)測(cè)。2012年版《歐洲化療放療及靶向藥物所致的心臟毒性臨床實(shí)踐指南》建議每次化療前都要檢測(cè)CTnT/I，陽(yáng)性者須口服血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）治療一年，并在化療結(jié)束后一年內(nèi)每隔三個(gè)月復(fù)查一次、未來(lái)五年內(nèi)每半年復(fù)查一次心臟彩超，陰性患者在化療結(jié)束后每年復(fù)查一次心臟超聲，一旦出現(xiàn)左心室功能障礙，需要使用ACEI和β-受體阻滯劑治療，并定期隨訪[46]。Cardinale等[47]研究指出，在成年腫瘤患者中，心臟損害幾乎只在ANT治療結(jié)束后的第一年發(fā)生，針對(duì)這一高危期進(jìn)行心功能監(jiān)測(cè)，可明顯提升患者的依從性和臨床獲益率。

3.2 限制累積劑量

ANT的心臟毒性是一種慢性劑量累積限制性毒性，為了減少心臟相關(guān)毒副作用的發(fā)生率，在使用過(guò)程中應(yīng)限制ANT的累積劑量。目前阿霉素最大累積劑量推薦為450 mg·m－2，表柔比星則為900 mg·m－2[48]。

3.3 改變給藥方式和使用特殊制劑

ANT所致心臟毒性不僅受藥物的累積劑量影響，而且與其在體內(nèi)的血藥峰濃度密切相關(guān)。研究表明，采用持續(xù)靜脈輸注（≥6 h）代替靜脈推注的給藥方法可有效減少ANT致亞臨床心肌損傷和心力衰竭的發(fā)生率[49]。此外，ANT脂質(zhì)體等特殊制劑，可防止其在血液中的降解、失活，選擇性地穿過(guò)血管，到達(dá)腫瘤部位，降低其在心血管內(nèi)的含量，減輕心臟毒性。Zhang等[50]研究顯示，阿霉素脂質(zhì)體較傳統(tǒng)阿霉素的心功能障礙發(fā)生率明顯下降。多項(xiàng)動(dòng)物模型及臨床前實(shí)驗(yàn)證實(shí)米托蒽醌、吡柔比星、依達(dá)比星及表柔比星脂質(zhì)體的療效與阿霉素相當(dāng)，但心臟毒性更低。

3.4 聯(lián)合心臟保護(hù)藥物，減少具有潛在心臟毒性藥物的同步使用

多項(xiàng)臨床觀察和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)表明心臟保護(hù)藥物對(duì)ANT誘導(dǎo)的心肌損傷效果顯著（見(jiàn)表4）。多項(xiàng)研究表明部分中藥和其有效成分對(duì)ANT引起的心臟損傷也有一定的保護(hù)作用，如川芎、黃芪、人參、白蛇舌草、紅景天等中藥的活性成分川芎嗪、黃芪甲苷、刺五加葉皂苷、西紅花酸、白藜蘆醇、水飛薊賓、粉防己堿、金圣草黃素、刺芒柄花素等均可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激及細(xì)胞凋亡反應(yīng)、改善心臟微循環(huán)、改善心室重塑等途徑拮抗化療藥物誘導(dǎo)的心肌損傷[15，63-66]。

表4 心臟保護(hù)藥物Tab 4 Cardioprotective drugs

研究表明，順鉑、環(huán)磷酰胺、曲妥珠單抗等藥物對(duì)心臟具有潛在毒性[67-68]，與ANT聯(lián)合使用會(huì)加重其心臟損害，應(yīng)減少其與ANT的同步使用。

3.5 對(duì)癥治療

① 疼痛患者可使用鎮(zhèn)痛劑；② 心力衰竭患者可使用β-受體阻滯劑、ACEI（如依那普利、卡托普利）及洋地黃類(lèi)藥物；③ 心律失常患者可使用抗組胺類(lèi)藥物。

3.6 生活方式措施

心血管疾病的誘發(fā)不僅會(huì)促進(jìn)癌癥的惡化，兩者還存在相同的風(fēng)險(xiǎn)因素，如吸煙、肥胖、缺乏鍛煉、飲酒等。有氧運(yùn)動(dòng)能夠增加腫瘤患者的最大攝氧量，抑制心室重塑，改善心臟結(jié)構(gòu)及功能，來(lái)自臨床前研究的證據(jù)支持使用運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練來(lái)預(yù)防或減輕ANT對(duì)心血管系統(tǒng)的破壞作用[69]。Kirkham等[70]的研究證實(shí)，在化療期間適度地限制熱量攝入可以有效降低ANT誘導(dǎo)的心臟損害。

4 小結(jié)與展望

ANT是臨床上最常用的化療藥物之一，具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抗腫瘤和抑制免疫反應(yīng)等作用。然而，ANT相關(guān)心臟毒性可導(dǎo)致心功能異常、心律失常、心力衰竭甚至心源性猝死。因此，如何有效地處理心血管系統(tǒng)與腫瘤的交互作用，以及在治療過(guò)程中將心臟毒性控制在最小范圍內(nèi)，對(duì)腫瘤心臟病學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展至關(guān)重要。氧化應(yīng)激途徑是ANT引起心臟損害的最具代表性的機(jī)制之一，在目前的臨床實(shí)踐中，化療相關(guān)性心肌損傷的診斷仍然主要依賴(lài)于超聲心動(dòng)圖和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，而鐵離子螯合物、ACEI/ARB、β-受體阻滯劑、他汀類(lèi)藥物和一些抗氧化劑的使用可能對(duì)其起到緩解作用。目前對(duì)于ANT所致心臟毒性的認(rèn)識(shí)，已由早期的臨床病理觀察發(fā)展到了分子水平的研究，但確切發(fā)病機(jī)制的研究尚不十分明確，對(duì)其心臟毒性監(jiān)測(cè)和治療方式的研究仍不全面，心血管腫瘤學(xué)的許多領(lǐng)域尚未探索。組學(xué)研究可能會(huì)產(chǎn)生新的治療靶點(diǎn)，為個(gè)性化抗腫瘤治療提供有用的數(shù)據(jù)。由生物標(biāo)志物和影像學(xué)等組成的多模式方法對(duì)于ANT引起的心臟毒性的早期診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層是至關(guān)重要的，可以為未來(lái)預(yù)防策略的開(kāi)發(fā)制訂提供有價(jià)值的信息。現(xiàn)有蒽環(huán)類(lèi)化合物的重組、心臟保護(hù)藥物及其衍生物的合成、干細(xì)胞療法、植物提取物、腸道菌群療法和各種非藥物療法或是未來(lái)改善化療相關(guān)心臟損傷的研究方向。亟待開(kāi)展更多系統(tǒng)的探索與臨床研究，盡可能針對(duì)其發(fā)病機(jī)制制訂有效的防治措施，并驗(yàn)證有關(guān)ANT心臟毒性監(jiān)測(cè)和防治策略的效能和可靠性，改善腫瘤患者的預(yù)后。