胡 怡,武思仙,劉 棟,張 宇?
(1.天津中醫(yī)藥大學(xué),天津 301617; 2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院,天津 300120)
銀屑病是一種由多基因遺傳決定、多環(huán)境因素影響的皮膚病,具有慢性、長期性、免疫性的特點[1],其全球發(fā)病率約為2% ~3%,我國發(fā)病率逐年上升[2]。當前銀屑病確切病因及發(fā)病機制尚未完全闡明,主要認為與血管新生、角質(zhì)形成細胞(KC) 增殖、角化不全、免疫失調(diào)等因素有關(guān)[3]。銀屑病在任何年齡段均可發(fā)作,常合并其他系統(tǒng)異常,對患者的生活質(zhì)量與身心健康造成嚴重影響。銀屑病暫無完全治愈方法,近年來多種生物制劑已經(jīng)廣泛運用于臨床,并取得了不錯的療效,但因其不良反應(yīng)以及價格高昂等缺陷,應(yīng)用尚存在一定的局限性。因此,探索不同信號通路有利于銀屑病的治療。
作為治療銀屑病的補充療法,當代中醫(yī)藥的開拓創(chuàng)新證明了其在治療銀屑病的有效性[4]。中藥單體及其有效成分、中藥復(fù)方均與銀屑病具有分子靶點對應(yīng)關(guān)系[5]。針灸作為中醫(yī)特色療法,具有調(diào)節(jié)機體免疫細胞、免疫分子、免疫應(yīng)答的作用,對銀屑病的治療起到一定的幫助[6]。中醫(yī)在治療銀屑病方面積累了充足的經(jīng)驗,從中醫(yī)藥中發(fā)掘備選療法對銀屑病治療具有重要意義。
JAK-STAT 是一條受多種生長因子和細胞因子影響的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,由酪氨酸激酶相關(guān)受體、Janus 激酶和轉(zhuǎn)錄因子(STAT) 組成,參與機體細胞的凋亡、增殖、分化以及免疫調(diào)節(jié)等眾多重要的生物學(xué)過程[7]。其中酪氨酸激酶受體在胞漿近膜區(qū)有特定功能區(qū)段,可與JAK 結(jié)合,當受體與配體結(jié)合后,JAK 被激活。Janus 激酶家族是一類非受體型蛋白酪氨酸激酶,包括Janus 激酶1 (JAK1)、JAK2、JAK3、酪氨酸激酶2 (TYK2)。在結(jié)構(gòu)上它們有7 個同源結(jié)構(gòu)域,分別為JH1 ~JH7,其中JH1 具有激酶催化功能;JH2 與激酶功能相關(guān),但不具有直接的催化活性; JH3 ~JH7 與細胞因子受體有關(guān)。STAT 是一類胞漿蛋白,位于JAK 下游,包括 STAT1 ~ STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6。各種STAT 蛋白具有相同的特征性結(jié)構(gòu),其中最重要是均具有一個同源區(qū)2 (SH2)。STAT 蛋白可以通過一分子的SH2 結(jié)構(gòu)域與另一分子連接形成二聚體。同時SH2 結(jié)構(gòu)域也是多種STAT 抑制劑的重要靶點[8]。SOCS、PIAS 是JAK-STAT 通路中重要的調(diào)節(jié)因子,SOCS 可阻止STAT 蛋白活化,PIAS 可結(jié)合磷酸化STAT 蛋白,阻止其二聚化[9-10]。JAK 通過磷酸化來分解目標蛋白質(zhì)上的酪氨酸殘基,從而抑制目標蛋白的活性。當細胞膜上的細胞因子受體接受細胞外配體傳遞的信號后,細胞內(nèi)JAK 蛋白自磷酸化形成二聚體并磷酸化STAT 蛋白導(dǎo)致STAT 蛋白二聚體化,移位到細胞核中,直接調(diào)節(jié)基因表達,從而影響細胞的增殖、分化和凋亡[11]。許多與皮膚病相關(guān)的細胞因子依賴于JAK-STAT 通路,包括IFN-α/β、IFN-γ、IL-6、IL-12、IL-22、IL-23 等[12]。故JAK/STAT 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是許多皮膚病治療的潛在靶點。
人體內(nèi)細胞因子根據(jù)其受體結(jié)構(gòu)及自身特點可分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型細胞因子主要包括IL-2 家族、IL-6 家族、IL-3 家族、IL-12 家族、造血生長因子家族等; Ⅱ型細胞因子包括IFN 家族、IL-10 家族、IL-20 家族[13-14]。JAK 根據(jù)結(jié)合受體的不同而發(fā)揮不同功能,JAK1、JAK2、TYK2 在體內(nèi)廣泛分布,而JAK3 僅在造血組織中特異性表達,并被IL-2 家族的細胞因子激活; JAK1 可被眾多細胞因子,特別是IL-2、IL-6、Ⅱ型細胞因子激活; JAK2 對造血因子(EPO) 和激素產(chǎn)生特異性應(yīng)答; 而TYK2 主要參與Ⅱ型細胞因子反應(yīng)[15]。不同STAT 蛋白能夠特定的細胞外信號激活,STAT1 對IFN 的激活具有特異性,STAT3 優(yōu)先被IL-6家族細胞因子激活,STAT4 被IL-12 激活,STAT6 由IL-4激活,STAT5 由IL-2 和IL-3 家族白細胞介素、激素、造血生長因子激活等[16]。
近年來文獻表明,銀屑病的發(fā)生與IL-2、IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ 等細胞因子有關(guān)[17-19]。IL-2 與T 細胞、B 細胞的分化有關(guān),可以促進KC 增殖,進而使表皮細胞過度增殖與異常分化[20]。IL-6 調(diào)控表皮和真皮細胞的生長和分化,其異常升高將導(dǎo)致Th17/Treg 平衡失調(diào)[21]; IL-23 可以誘導(dǎo)KC 增殖,促進新生血管生成,募集中性粒細胞與巨噬細胞[22]; IFN-γ 能夠通過誘導(dǎo)KC 表達角質(zhì)蛋白17,促使KC 過度增生[23]。JAK-STAT 通路雖然沒有TNF-α和IL-17 的相關(guān)受體,但可以通過抑制其上游的JAK-STAT依賴細胞因子(即IL-23) 來間接抑制這些細胞因子的產(chǎn)生[24]。
綜上所述,JAK-STAT 通路與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。因此,JAK-STAT 通路或成為銀屑病治療的重要靶點。
3.1 中藥單體、有效成分 多種中藥單體或有效成分可通過調(diào)節(jié)JAK-STAT 通路參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展,主要為苷類、生物堿類,它們通過調(diào)節(jié)JAK-STAT 通路而糾正銀屑病免疫失調(diào),減輕炎癥反應(yīng),進而控制病情。
厚樸酚為木脂素類化合物,提取自厚樸,具有抗炎、抗菌、抗過敏等作用[25]。蔡肇栩等[26]研究發(fā)現(xiàn),厚樸酚能抑制咪喹莫特誘導(dǎo)銀屑病小鼠血清IL-17、IL-23 水平,從而降低TNF-α、JAK/STAT (JAK2/STAT3)、NF-κB 等蛋白表達,進而對小鼠銀屑病皮損具有良好的改善作用。
麻黃具有抗炎、抗菌、抗過敏等作用,可應(yīng)用于多種臨床疾病的治療[27]。麻黃的主要成分為鹽酸麻黃堿、鹽酸偽麻黃堿、鹽酸甲基麻黃堿等生物堿[28]。李艷等[29]研究發(fā)現(xiàn),麻黃可降低咪喹莫特誘導(dǎo)銀屑病小鼠血清VEGF、NO、TNF-α、IL-6 水平,抑制JAK3、p-JAK3、STAT3、p-STAT3表達,升高SOCS3 蛋白表達,改善小鼠的銀屑病樣癥狀。
雷公藤多苷提取自雷公藤,具有抗炎、免疫抑制、調(diào)節(jié)免疫等作用[30]。胡幸[31]研究發(fā)現(xiàn),雷公藤多苷可降低銀屑病小鼠血清TNF-α、IL-17、IL-23 水平及銀屑病皮損組織JAK1、STAT3 蛋白表達,抑制JAKs-STAT 信號通路的活化,進而改善皮損炎癥。
人參皂苷是人參中提取的天然化合物,具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫作用[32]。王霧等[22]發(fā)現(xiàn),人參皂苷可降低咪喹莫特誘導(dǎo)銀屑病小鼠血清p-JAK1、p-JAK2、p-STAT3 表達,降低炎癥因子IL-23、IL-17 水平,抑制JAK1/2STAT3活化。
氧化苦參堿是提取自苦參、山豆根等的活性生物堿,具有抗病毒、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等作用[33]。王丹妮等[34]研究表明,氧化苦參堿可通過降低炎癥因子TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-8 水平,升高SOCS1 表達來抑制JAK1、STAT3 表達,阻礙JAK/STAT 信號通路激活,進而抑制KC 增殖,調(diào)節(jié)T 淋巴細胞活化、平衡,從而達到治療銀屑病的目的。
丹皮酚是牡丹皮、徐長卿的主要有效成分,具有抗炎、抗腫瘤、代謝調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)痛等作用[35]。張麗雯[36]發(fā)現(xiàn)丹皮酚可降低咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠皮損microRNA-155、STAT3、IL-17、IL-23、IFN-γ 水平,升高SOCS1 表達,從而干預(yù)JAK/STAT 及其下游IL-2、IL-4、IL-6、IFN-γ 等細胞因子來發(fā)揮免疫效應(yīng)。
紫草素為萘醌類化合物,提取自紫草,具有抗菌、抗炎、抗癌等作用[37]。紫草素能夠通過STAT3 信號通路抑制IFN-γ 誘導(dǎo)的IL-17 過度分泌,并阻斷JAK2/STAT3 信號通路,抑制銀屑病小鼠模型皮損部位VEGF 表達,也可抑制樹突狀細胞分泌細胞因子IL-23,抑制Th17 特異性免疫應(yīng)答,從而發(fā)揮治療銀屑病的作用[38-40]。
此外,呂瑞華等[41]發(fā)現(xiàn)商陸皂苷甲能有效降低銀屑病模型小鼠外周血IL-17、IL-22、IL-6、TNF-α 水平。陳星宇等[42]實驗發(fā)現(xiàn)白芍總苷可降低銀屑病患者外周血IL-17、IL-22、IL-23 水平。熱比姑麗·伊斯拉木等[43]研究表明土大黃提取物調(diào)節(jié)咪喹莫特誘導(dǎo)銀屑病小鼠模型IL-23/IL-17軸。徐嘉智[44]、蘇陽[45]等研究發(fā)現(xiàn),洋金花提取物可抑制銀屑病小鼠IL-17、TNF-α、NF-κB 等細胞因子水平,從而降低IL-23、IL-8、IL-6 水平,還可升高IL-10 水平。Di等[46]研究表明,落新婦苷能抑制咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠的Th17 細胞分化,減少IL-17 釋放,削弱Th17 細胞的JAK/STAT3 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。中藥單體或有效成分對銀屑病JAKSTAT 通路的調(diào)節(jié)作用見表1。
表1 中藥單體或有效成分對銀屑病JAK-STAT 通路的調(diào)節(jié)
3.2 中藥復(fù)方 楮芍涼血湯、清熱利濕飲、蜈蚣敗毒飲等可通過JAK-STAT 通路參與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展,其功效主要包括清熱、利濕、涼血、解毒、祛風、止癢等。
楮芍涼血湯由楮桃葉、白芍、黃芩、黃連、連翹、金銀花、生地黃、細辛、白花蛇舌草、威靈仙組成,具有清熱涼血、祛風解毒的功效[47]。王洋洋等[48]實驗發(fā)現(xiàn),楮芍涼血湯可降低銀屑病患者JAK3、STAT3 基因及蛋白表達,從而阻斷JAK/STAT 信號通路的活性,達到緩解銀屑病皮損癥狀的目的。
復(fù)方青黛膠囊由烏梅、建曲、貫眾、青黛、白鮮皮、馬齒莧、酒五味子、焦山楂、土茯苓、紫草、白芷、丹參、蒲公英、粉萆薢組成,具有消斑化瘀、清熱解毒、祛風止癢的功效。研究表明,復(fù)方青黛膠囊可抑制JAK3 基因表達,降低IL-2、IL-6、IL-8、IL-18、IL-17、IL-22、IL-23、IL-1β、IFN-γ 等水平,從而發(fā)揮治療銀屑病的作用[49-51]。
清熱利濕飲由龍膽、當歸、黃芩、土茯苓、柴胡、金銀花、山梔、生地黃、牡丹皮、澤瀉、車前子、甘草組成,具有清熱涼血、解毒利濕、活血祛風之效[52]。研究表明,清熱利濕飲可以減少炎癥因子IL-6、IL-8、IL-10 等分泌,抑制JAK1、JAK2、p-STAT3 表達,從而治療銀屑病[53-54]。
蜈蚣敗毒飲由土茯苓、紫草、蜈蚣、烏蛇、甘草、鬼箭羽組成,具有解毒化瘀之效。安月鵬等[55-56]研究發(fā)現(xiàn),蜈蚣敗毒飲可以降低銀屑病小鼠模型血清及皮損中miR-155水平,升高SOCS1、Foxp3、IL-10、TGF-β 水平,抑制JAK2/STAT3 的表達,從而發(fā)揮治療銀屑病的作用。
加味涼血消風散由連翹、生地、女貞子、丹皮、白花蛇舌草、水牛角、僵蠶、地骨皮、紫荊皮、桑葉、玄參、炙甘草、旱蓮草組成,具有清熱涼血解毒、熄風止癢的作用,其能抑制銀屑病患者外周血JAK3、STAT3 基因及蛋白表達,從而阻斷JAK3/STAT3 信號通路活性; 同時可以降低抑凋亡基因及蛋白Bcl-2 表達,升高促凋亡基因及蛋白p53 表達,誘導(dǎo)細胞凋亡,達到治療目的[57]。
健脾解毒湯為劉紅霞教授經(jīng)驗方,由萆薢、連翹、茯苓、土茯苓、黃柏、苦參、炒白術(shù)、白花蛇舌草、當歸、丹參、薏苡仁、甘草組成,具有健脾解毒、疏風止癢的功效[58]。劉朝霞等[59]研究發(fā)現(xiàn),健脾解毒湯可降低銀屑病小鼠皮損組織STAT3、STAT5 表達,抑制STAT3、STAT5 磷酸化,干擾細胞因子傳導(dǎo),阻止KC 的過度增殖分化和炎性反應(yīng)浸潤,從而發(fā)揮治療銀屑病的作用。
涼血消銀顆粒劑由紫草、赤芍、白花蛇舌草、丹參、槐花、生地、白茅根、水牛角、雞血藤、丹皮、熟地黃組成,具有清熱涼血、活血化瘀的功效。研究表明,涼血消銀顆粒劑可以降低銀屑病模型小鼠血清TNF-α、IL-1、IL-6、IL-23 水平,升高SOCS1 表達,從而緩解銀屑病癥狀[60]。
此外,張誠昊等[61]研究發(fā)現(xiàn),山海棠合劑可降低銀屑病患者外周血清IL-12、IL-23 水平。韓盈盈等[62]發(fā)現(xiàn),當歸飲子可降低喹莫特誘導(dǎo)銀屑病樣模型小鼠血清IL-17A、IL-23A、IL-6、IL-1β 水平。胡輝瑩等[63]表明,潤燥止癢膠囊可降低銀屑病樣皮損大鼠血清IL-6、TNF-α、IL-17 水平,升高IL-10 水平。郭斐斐等[64]研究發(fā)現(xiàn),龍膽瀉肝湯可降低銀屑病模型大鼠血清IL-17、VEGF 水平。中藥復(fù)方對銀屑病JAK-STAT 通路的調(diào)節(jié)作用見表2。
表2 中藥復(fù)方對銀屑病JAK-STAT 通路的調(diào)節(jié)
3.3 中醫(yī)外治法 體內(nèi)外實驗結(jié)果表明,針灸、艾灸、火針、熱敏灸可通過JAK-STAT 通路參與銀屑病的發(fā)生、發(fā)展,其主要具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用。
艾灸能夠刺激人體的免疫系統(tǒng),其溫熱功效能影響免疫細胞、免疫因子,改善免疫功能[65]。蒙玉嬌等[66]研究發(fā)現(xiàn),艾灸可以降低咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病模型小鼠血清IL-17A 水平,抑制皮損組織TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA 表達,提示艾灸可降低炎性因子水平,抑制炎性反應(yīng),調(diào)節(jié)免疫功能,進而促進銀屑病皮損的改善。
火針具有激發(fā)經(jīng)氣、扶正祛瘀、通經(jīng)活絡(luò)的作用[67]。馮放等[68]研究發(fā)現(xiàn),火針可降低咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病模型小鼠皮損組織IL-17、IL-22、TNF-αmRNA 表達,抑制p-STAT3 表達,進而抑制STAT3 通路活化,減輕炎性細胞浸潤,改善銀屑病皮損。
此外,陳楚等[69]研究發(fā)現(xiàn),熱敏灸可降低咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病模型大鼠外關(guān)穴筋膜JAK3、p-JAK3、STAT3、p-STAT3 蛋白表達。黃梅等[70]研究發(fā)現(xiàn),針灸可改善尋常型銀屑病患者皮損PASI 評分,降低血清IL-6、TNF-α 水平。中醫(yī)外治法對銀屑病JAK-STAT 通路的調(diào)節(jié)作用見表3。
表3 中醫(yī)外治法對銀屑病JAK-STAT 通路的調(diào)節(jié)
銀屑病病因與發(fā)病機制尚未完全闡明,暫無完全治愈方法,探索不同信號通路有利于銀屑病的治療。JAK-STAT通路受多種因子影響,是治療銀屑病的新興途徑,通過調(diào)節(jié)JAK-STAT 通路各環(huán)節(jié)成分可改善相關(guān)基因表達,進而減輕銀屑病癥狀,當前已有多種治療銀屑病的JAK 抑制劑正在進行臨床試驗,如托法替尼、索西替尼、itacitinib adipate等。中醫(yī)藥治療銀屑病具有作用廣、靶點多、不良反應(yīng)小等獨特優(yōu)勢。當前,多種中藥單體及有效成分、中藥復(fù)方及外治療法被證實對多種細胞因子具有直接或間接影響,可調(diào)節(jié)JAK-STAT 通路多個環(huán)節(jié)。
盡管中醫(yī)藥對JAK-STAT 通路治療銀屑病已開展廣泛研究,但部分機制仍不明確,仍需要深入探索,為中醫(yī)治療銀屑病提供更多理論支持。同時,中醫(yī)藥防治銀屑病仍存在不足之處,如臨床研究樣本量少; 缺少統(tǒng)一的中醫(yī)診療標準; 專家驗方缺乏大數(shù)據(jù)分析等[71]。為此,應(yīng)提高分析臨床樣本的能力,對治療的長期療效進行進一步研究,將實驗研究逐步擴展至臨床研究,建立統(tǒng)一的診療標準,促使研究成果向臨床轉(zhuǎn)化。